貧血患者大腦靜息葡萄糖代謝改變的研究

孫強(qiáng) 付 暢 孫萌萌 李會(huì)強(qiáng) 尤陽(yáng) 王珍珍 軒昂 徐俊玲

鄭州大學(xué)人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 450003

貧血為外周血單位容積內(nèi)血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞總數(shù)低于相同年齡、性別及地域人群的參考范圍下限時(shí)出現(xiàn)的一種癥狀[1]。貧血在臨床中比較常見(jiàn)，除了血液系統(tǒng)疾病本身會(huì)引起貧血外，大部分是由其他系統(tǒng)疾病引起[2]。貧血患者早期癥狀不明顯，但隨著時(shí)間推移及貧血程度加重會(huì)逐漸出現(xiàn)全身各系統(tǒng)的臨床癥狀，其中對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的影響主要導(dǎo)致患者頭痛、眩暈、失眠、多夢(mèng)、記憶力減退和注意力不集中等。PET腦代謝顯像能靈敏地發(fā)現(xiàn)情感與認(rèn)知功能腦區(qū)的代謝異常，以往的研究結(jié)果顯示，糖尿病[3]及腫瘤[4]患者PET腦代謝顯像均出現(xiàn)情感等功能腦區(qū)葡萄糖代謝異常，但對(duì)于貧血患者腦葡萄糖代謝改變的研究目前罕有報(bào)道。本研究回顧性分析了51例貧血患者的腦部PET/CT影像資料，以期探討貧血患者腦葡萄糖代謝改變的特點(diǎn)及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年12月至2019年4月經(jīng)鄭州大學(xué)人民醫(yī)院確診為貧血的51例患者的全身PET/CT檢查資料，其中男性16例、女性35例，年齡21～60（41.13±9.78）歲。貧血診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考WHO[5]和我國(guó)陳灝珠等[6]制訂的標(biāo)準(zhǔn)：成年男性血紅蛋白（hemoglobin，Hb）<120 g/L、成年女性Hb<110 g/L診斷為貧血，按貧血程度分為輕度（90 g/L～正常下限）、中度（60～90 g/L）和重度（30～60 g/L）3組。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為貧血的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腦梗死、腦出血、腦外傷及精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史及家族史；②患有心臟、肝臟、胰臟、脾臟和腎臟等嚴(yán)重臟器疾??；③患有甲亢、甲減和糖尿病等代謝疾病史，有長(zhǎng)期乙醇及藥物濫用史；④經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)有腦內(nèi)原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移性病變、有腦缺血性病灶以及腦內(nèi)其他器質(zhì)性病變，有全身其他臟器或系統(tǒng)腫瘤性病變。剔除標(biāo)準(zhǔn)：為了減少年齡差異造成的生理性結(jié)果偏倚，剔除了<18歲和>60歲的患者。另選取56名同期在我院行全身PET/CT檢查無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)且無(wú)上述疾病史的健康體檢者作為對(duì)照組，其中男性29名、女性27名，年齡19～58（41.96±9.27）歲。所有患者均為右利手，且均于檢查前簽署了知情同意書(shū)。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 18F-FDG PET/CT顯像

顯像設(shè)備為美國(guó)GE公司Discovery? VCT PET/CT儀，18F-FDG由美國(guó)GE公司 Minitrace醫(yī)用回旋加速器和北京派特公司FDG自動(dòng)合成裝置合成，放射化學(xué)純度>95%。檢查前受試者禁食6 h以上，指尖采血驗(yàn)血糖，控制空腹血糖<6.1 mmol/L?；颊哽o脈注射18F-FDG，劑量為5.55 MBq/kg。在室溫舒適的環(huán)境中休息40～50 min后行PET/CT顯像。顯像時(shí)將患者頭部固定，采用先CT掃描，后PET掃描的方式進(jìn)行采集；先進(jìn)行體部三維采集，后進(jìn)行頭部三維采集。采集時(shí)間共30 min，其中頭顱采集10 min。腦部PET/CT掃描參數(shù)：CT電壓120 kV、電流240 mA、層厚5 mm；PET軸向顯示野為25.0 cm，矩陣128×128。PET采集計(jì)數(shù)采用有序子集最大期望值算法（2次迭代，18個(gè)子集數(shù)）進(jìn)行圖像重建，所用函數(shù)為濾波函數(shù)，半高寬為2.5 mm，獲得橫斷面、矢狀面和冠狀面的圖像。

1.3 圖像處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

在Matalab 12.0平臺(tái)上應(yīng)用統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖（SPM）8軟件先將PET圖像轉(zhuǎn)換為Analyze7圖像數(shù)據(jù)格式，然后對(duì)圖像進(jìn)行位置校正及歸一化處理，使之與Talairach腦圖譜的空間坐標(biāo)對(duì)應(yīng)，使用2倍于圖像空間分辨率的卷積核（8 mm×8 mm×8 mm）對(duì)圖像進(jìn)行高斯平滑處理，得到矩陣128×128、體素大小為2 mm×2 mm×2 mm的目標(biāo)圖像[4]。之后進(jìn)行圖像的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，分別將貧血患者與健康對(duì)照者及輕度、中度、重度貧血患者間的腦18F-FDG PET圖像進(jìn)行體素對(duì)體素的兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（方差齊），檢驗(yàn)水平為P<0.05，并進(jìn)行族錯(cuò)誤率（FWE）校正，體素閾值K>50，得到各自組間的腦代謝差異分布圖。同時(shí)借助統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖軟件（SPM）8中的插件xjView軟件對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)進(jìn)行立體定位分析和體素值定量分析，同時(shí)得出各異常區(qū)域的t值。應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 貧血患者一般資料的特征

貧血患者與健康對(duì)照者的年齡分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=?0.448，P=0.655）。51例貧血患者中，女性占比明顯高于男性（68.6%對(duì)31.4%），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.564，P=0.026）。貧血患者的一般資料和血紅蛋白濃度見(jiàn)表1，其中輕度、中度、重度貧血患者分別為27、18、6例。

表1 貧血患者的一般資料和血紅蛋白濃度Table 1 General data and hemoglobin concentration in anemia patients

2.2 貧血患者與健康對(duì)照者腦葡萄糖代謝改變的對(duì)比分析

與健康對(duì)照者比較，貧血患者在靜息狀態(tài)下腦18F-FDG PET圖像均以葡萄糖代謝減低為主，涉及的腦區(qū)包括雙側(cè)額上、中、下回，右側(cè)顳葉下回和右側(cè)頂下小葉，未見(jiàn)明顯代謝增高腦區(qū)，總體素?cái)?shù)為3705個(gè)，其代謝減低區(qū)的具體分布見(jiàn)圖1和表2。

表2 51例貧血患者與56名健康對(duì)照者比較腦葡萄糖代謝 的減低區(qū)Table 2 Positions of the reduced glucose metabolism cerebral regions in 51 patients with anemia compared with 56 normal controls

圖1 51例貧血患者與56名健康對(duì)照者比較腦葡萄糖代謝減低區(qū)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖 藍(lán)色所示代謝減低區(qū)為雙側(cè)額上、中、下回，右側(cè)顳葉下回和右側(cè)頂下小葉Figure 1 The statistical parameter map of cerebral glucose metabolism decreased in 51 patients with anemia compared with 56 normal controls

2.3 輕度、中度、重度貧血患者之間腦葡萄糖代謝的差異性分析

與輕度貧血患者比較，中度貧血患者腦葡萄糖代謝減低區(qū)見(jiàn)于雙側(cè)額下回、右側(cè)額中回、右側(cè)顳葉下回和右側(cè)頂下小葉，總體素?cái)?shù)為832個(gè)，其代謝減低區(qū)的具體分布見(jiàn)圖2和表3。與輕度貧血患者比較，重度貧血患者腦葡糖糖代謝減低區(qū)見(jiàn)于雙側(cè)額上回、雙側(cè)額中下回、右側(cè)顳葉下回和右側(cè)頂下小葉，總體素?cái)?shù)為1834個(gè)，其代謝減低區(qū)的具體分布見(jiàn)圖3和表4。與中度貧血患者比較，重度貧血患者腦葡萄糖代謝減低區(qū)見(jiàn)于左側(cè)額上回、左側(cè)額中下回、右側(cè)額中回、右側(cè)顳葉下回和右側(cè)頂下小葉，總體素?cái)?shù)為1598個(gè)，其代謝減低區(qū)的具體分布見(jiàn)圖4和表5。

表5 6例重度貧血患者與18例中度貧血患者比較腦葡萄糖 代謝的減低區(qū)Table 5 Positions of the reduced glucose metabolism cerebral regions in 6 patients with severe anemia compared with 18 moderate anemia

圖4 6例重度貧血患者與18例中度貧血患者比較腦葡萄糖代謝減低區(qū)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖 藍(lán)色所示代謝減低區(qū)為左側(cè)額上回、左側(cè)額中下回、右側(cè)額中回、右側(cè)顳葉下回、右側(cè)頂下小葉Figure 4 The statistical parameter map of cerebral glucose metabolism decreased in 6 patients with severe anemia compared with 18 moderate anemia

表4 6例重度貧血患者與27例輕度貧血患者比較腦葡萄糖 代謝的減低區(qū)Table 4 Positions of the reduced glucose metabolism cerebral regions in 6 patients with severe anemia compared with 27 mild anemia

圖2 18例中度貧血患者與27例輕度貧血患者比較腦葡萄糖代謝減低區(qū)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖 藍(lán)色所示代謝減低區(qū)為雙側(cè)額下回、右側(cè)額中回、右側(cè)顳葉下回和右側(cè)頂下小葉Figure 2 The statistical parameter map of cerebral glucose metabolism decreased in 18 patients with moderate anemia compared with 27 mild anemia

圖3 6例重度貧血患者與27例輕度貧血患者比較腦葡萄糖代謝減低區(qū)的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖 藍(lán)色所示代謝減低區(qū)為雙側(cè)額上回、雙側(cè)額中下回、右側(cè)顳葉下回和右側(cè)頂下小葉Figure 3 The statistical parameter map of cerebral glucose metabolism decreased in 6 patients with severe anemia compared with 27 mild anemia

表3 18例中度貧血患者與27例輕度貧血患者比較腦葡萄 糖代謝的減低區(qū)Table 3 Positions of the reduced glucose metabolism cerebral regions in 18 patients with moderate anemia compared with 27 mild anemia

3 討論

貧血為一種慢性多系統(tǒng)累及性疾病，常有血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚黏膜、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等的臨床表現(xiàn)。貧血早期常無(wú)相關(guān)臨床癥狀或癥狀較輕，隨著貧血程度加重，可逐漸出現(xiàn)各種癥狀，其中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在貧血患者中比較常見(jiàn)且出現(xiàn)較早。腦組織對(duì)氧的需求量大且耐受能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他器官，大腦重量只占人體重的2%左右，但其需氧量卻占人體總需氧量的20%～25%[7]，導(dǎo)致腦組織對(duì)缺氧十分敏感。而貧血患者由于腦組織供氧不足，容易造成神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，出現(xiàn)精神及神經(jīng)癥狀。國(guó)內(nèi)外大規(guī)模人群流行病學(xué)的研究結(jié)果顯示，貧血與部分患者出現(xiàn)的抑郁[8-9]及認(rèn)知能力下降[10-11]之間具有一定的相關(guān)性，基于此，相關(guān)學(xué)者利用神經(jīng)影像學(xué)方法對(duì)貧血患者的大腦結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行研究。Choi等[12]利用MRI發(fā)現(xiàn)貧血患者較正常對(duì)照者的腦白質(zhì)體積萎縮，并與貧血嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而且貧血時(shí)腦白質(zhì)體積萎縮與認(rèn)知功能下降有關(guān)；Wolters等[13]使用彌散張量成像對(duì)貧血患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)連通性的研究結(jié)果顯示，腦白質(zhì)纖維平均彌散率升高，這表明貧血時(shí)大腦結(jié)構(gòu)連通性降低，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)貧血時(shí)腦灌注與血紅蛋白濃度呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)貧血患者腦白質(zhì)完整性及血流灌注的改變可能會(huì)導(dǎo)致患精神類疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加。但查閱文獻(xiàn)，尚未發(fā)現(xiàn)有貧血引起的腦代謝改變的研究，而本研究通過(guò)對(duì)51例貧血患者腦18F-FDG代謝改變的分析，研究貧血患者腦代謝改變的特點(diǎn)，進(jìn)一步詮釋貧血患者的腦損害特點(diǎn)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生機(jī)制，對(duì)臨床診治研究提供幫助。

本研究中貧血患者與健康對(duì)照者的性別構(gòu)成差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，51例貧血患者中女性占比明顯高于男性，這主要與女性妊娠、哺乳、月經(jīng)生理周期及雄激素水平低于男性等因素相關(guān)[14]。

本研究結(jié)果顯示，與健康對(duì)照者相比，貧血患者靜息狀態(tài)下腦葡萄糖代謝改變表現(xiàn)為多區(qū)域腦皮質(zhì)葡萄糖代謝減低，未見(jiàn)明顯代謝性增高區(qū)。代謝性減低區(qū)主要包括雙側(cè)額葉上、中、下回，右側(cè)顳葉下回，右側(cè)頂下小葉。分析貧血患者出現(xiàn)腦代謝減低的原因如下：（1）18F-FDG PET腦代謝顯像是利用葡萄糖的同分異構(gòu)體18F-FDG模擬天然葡萄糖在腦內(nèi)代謝的全過(guò)程，獲得較精確的腦內(nèi)代謝分布影像[15]。貧血時(shí)由于外周血單位體積血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞總數(shù)下降，血液攜氧能力降低，使腦組織能夠獲得的氧減少，而腦組織的能量消耗全部來(lái)源于葡萄糖的有氧氧化。因此，貧血引起的腦組織缺氧會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)代謝水平減低。（2）可能由于貧血時(shí)代償性血流速度增快使腦組織與血液中物質(zhì)交換能力減弱，導(dǎo)致其從血液中攝取氧及葡萄糖等物質(zhì)的能力下降。貧血時(shí)引起的缺氧會(huì)使人體代償反應(yīng)機(jī)制發(fā)生作用，增加對(duì)于心、腦等重要器官的血液供應(yīng)，使腦血流速度較正常人增加[16]，以此來(lái)向大腦輸送更多的氧氣。但也有數(shù)項(xiàng)研究結(jié)果顯示，雖然貧血時(shí)腦代償性的血流增加，但與健康對(duì)照者相比，貧血時(shí)患者腦氧輸送仍低于正常[17-18]。（3）貧血引起的炎癥反應(yīng)等使腦組織受損，導(dǎo)致其神經(jīng)元代謝活動(dòng)減低，神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損；且貧血時(shí)兒茶酚胺和乙酰膽堿等多種神經(jīng)遞質(zhì)的代謝降低，使腦組織中多巴胺受體數(shù)目和靈敏度下降，同時(shí)多巴胺合成減少，這也干擾了大腦的正常氧化代謝[19]。（4）可能與貧血引起的缺氧及隨后的灌注增加[13]導(dǎo)致腦組織損傷，使腦組織出現(xiàn)代謝功能障礙有關(guān)。由于腦組織對(duì)缺氧十分敏感，貧血后造成的缺氧容易使腦組織損傷，隨后機(jī)體代償性的灌注增加可能會(huì)引起組織或細(xì)胞發(fā)生過(guò)氧化等進(jìn)一步加重腦組織損傷，導(dǎo)致腦組織葡萄糖代謝能力下降，在PET圖像上就表現(xiàn)為代謝減低區(qū)。通過(guò)輕度、中度、重度不同程度貧血患者之間的比較發(fā)現(xiàn)，隨著貧血嚴(yán)重程度的增加，代謝減低區(qū)逐漸增多，且貧血時(shí)最易受累的腦區(qū)為額葉和小部分顳葉、頂葉。這也與以往研究中得出的貧血主要引起額、顳、頂葉處的腦白質(zhì)體積萎縮，且腦白質(zhì)體積萎縮程度與貧血嚴(yán)重程度呈正比的結(jié)果相符[12]。額、顳、頂葉是大腦發(fā)育中的高級(jí)皮質(zhì)區(qū)域，在情緒加工、認(rèn)知調(diào)節(jié)、執(zhí)行控制等過(guò)程中均發(fā)揮重要作用[20]。而本研究結(jié)果顯示，貧血患者額、顳、頂葉處葡萄糖代謝減低，提示這部分腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)性下降，神經(jīng)傳導(dǎo)通路也可能受損，從而可能會(huì)導(dǎo)致貧血時(shí)患者出現(xiàn)抑郁及認(rèn)知障礙等風(fēng)險(xiǎn)的增加。PET腦代謝顯像可以從細(xì)胞及分子水平發(fā)現(xiàn)腦葡萄糖代謝差異，進(jìn)而反映出相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)元活性的改變，這有助于早期發(fā)現(xiàn)貧血患者腦損傷改變，且能為臨床貧血患者出現(xiàn)的抑郁及認(rèn)知障礙等提供分子影像學(xué)依據(jù)和可能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，為患者早期及時(shí)治療提供幫助，提高患者的生活質(zhì)量。

雖然本研究結(jié)果初步揭示了不同程度貧血患者靜息狀態(tài)下腦葡萄糖代謝的差異，但是也存在一定的缺陷。首先由于PET/CT費(fèi)用昂貴，單純貧血患者進(jìn)行此項(xiàng)檢查的例數(shù)較少，因此本研究的樣本量較少，這可能導(dǎo)致結(jié)果在一定程度上的不確定性，尤其分組結(jié)果，也難以根據(jù)患者病因進(jìn)行分組研究；其次本研究是回顧性研究，缺乏患者的行為學(xué)改變及相關(guān)認(rèn)知或抑郁量表等相關(guān)數(shù)據(jù)，無(wú)法量化腦葡萄糖代謝改變與行為學(xué)改變的相關(guān)性。在以后的研究中，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對(duì)不同類型的貧血進(jìn)行分類研究，進(jìn)一步深入探討貧血患者的腦損傷機(jī)制及其腦功能改變。

綜上所述，本研究中我們發(fā)現(xiàn)，貧血患者靜息腦代謝顯像表現(xiàn)為涉及情感、認(rèn)知功能區(qū)的葡萄糖代謝減低，且隨著貧血程度的加重，代謝減低區(qū)的范圍擴(kuò)大。通過(guò)腦代謝顯像能夠發(fā)現(xiàn)貧血患者腦內(nèi)代謝異常的改變，可為貧血伴發(fā)神經(jīng)精神疾病的診斷提供依據(jù)。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明孫強(qiáng)負(fù)責(zé)研究命題的提出與設(shè)計(jì)、研究過(guò)程的實(shí)施、數(shù)據(jù)的獲取與處理分析、論文的撰寫(xiě)與修訂；付暢、孫萌萌負(fù)責(zé)研究過(guò)程的指導(dǎo)與實(shí)施、數(shù)據(jù)的分析；李會(huì)強(qiáng)、尤陽(yáng)、王珍珍負(fù)責(zé)研究過(guò)程的實(shí)施、數(shù)據(jù)的獲??；軒昂負(fù)責(zé)協(xié)助研究的實(shí)施、數(shù)據(jù)的分析；徐俊玲負(fù)責(zé)指導(dǎo)研究設(shè)計(jì)的提出、數(shù)據(jù)的分析、最終版本的修訂。