18F-FDG PET在原發(fā)性乳腺淋巴瘤診療中的應(yīng)用進(jìn)展

歐蕾 張春銀

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，核醫(yī)學(xué)與分子影像四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，瀘州646000

原發(fā)性乳腺淋巴瘤（primary breast lymphoma，PBL）是一種原發(fā)于乳腺組織的結(jié)外淋巴瘤，其發(fā)病率很低，占乳腺惡性腫瘤的0.04%～0.53%，在非霍奇金淋巴瘤中的占比<1%，僅占結(jié)外淋巴瘤的1.7%～2.2%，其最常見(jiàn)的病理亞型是彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。PBL主要表現(xiàn)為單側(cè)無(wú)痛性乳腺腫塊，亦有11%左右的患者出現(xiàn)雙側(cè)乳腺受累[1]。雖然PBL相對(duì)少見(jiàn)，但其在全球的發(fā)病率在過(guò)去40年呈上升及年輕化趨勢(shì)[2]。PBL的發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究結(jié)果表明，其可能來(lái)源于黏膜相關(guān)的淋巴組織或鄰近乳腺導(dǎo)管和乳腺小葉的淋巴組織，甚至可能來(lái)源于乳腺內(nèi)淋巴結(jié)[3]。PBL的治療方法有別于其他乳腺腫瘤，化療和放療是其主要的治療方法。乳腺鉬靶和超聲是乳腺腫瘤診療中常用的影像學(xué)檢查方法，但它們對(duì)PBL的診斷缺乏特異性，很難鑒別PBL與其他乳腺腫瘤。盡管活體組織病理學(xué)檢查是診斷PBL的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其仍存在3個(gè)方面的局限性：（1）無(wú)法提供全身的病灶信息；（2）需要有足夠的組織作為檢查樣本才能做出準(zhǔn)確的診斷，但行包塊切除手術(shù)獲得檢查樣本的方法對(duì)患者造成的創(chuàng)傷較大；③采用細(xì)針抽吸和芯針獲得的檢查樣本大小有限，使診斷具有挑戰(zhàn)性[4]。18F-FDG PET顯像能夠反映腫瘤細(xì)胞增殖和代謝等特點(diǎn)，聯(lián)合CT和MRI可獲得清晰的解剖結(jié)構(gòu)圖像，可幫助臨床醫(yī)師更好地了解病變的特點(diǎn)和解剖學(xué)細(xì)節(jié)，從而進(jìn)一步提高診斷PBL的準(zhǔn)確率和靈敏度，使患者得到及時(shí)有效的治療，并改善預(yù)后。

1 18F-FDG PET診斷PBL的顯像機(jī)制

PBL是一種實(shí)體惡性腫瘤，其生長(zhǎng)和進(jìn)展主要依賴于糖酵解過(guò)程，但與正常細(xì)胞不同，即使在有氧條件下，腫瘤細(xì)胞也更傾向于將葡萄糖代謝為乳酸，其主要機(jī)制為蛋白激酶B（AKT）編碼基因、人髓細(xì)胞增生原癌基因（MYC）、大鼠肉瘤病毒癌基因同源物基因（RAS）等癌基因的激活或腫瘤抑制因子（如p53抑癌基因）的突變和丟失，這使得磷酸戊糖途徑的抑制解除，機(jī)體大量消耗葡萄糖進(jìn)行生物合成，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的快速生長(zhǎng)。因此，相對(duì)于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞即使在低氧條件下也能維持較高的糖酵解速率[5]。18F-FDG是一種結(jié)構(gòu)類(lèi)似于天然葡萄糖的小分子化合物，其代謝過(guò)程與葡萄糖相似，能夠示蹤葡萄糖的攝取和磷酸化過(guò)程。但與葡萄糖-6-磷酸不同，18F-FDG通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白跨細(xì)胞膜運(yùn)輸，在己糖激酶的作用下被磷酸化為18F-FDG-6-PO4后，不能進(jìn)一步進(jìn)行糖酵解，只能滯留在腫瘤細(xì)胞內(nèi)。18F-FDG PET顯像可反映PBL細(xì)胞的糖代謝水平，這是18F-FDG作為PET顯像細(xì)胞能量代謝示蹤劑的基礎(chǔ)[6]。有研究結(jié)果表明，PBL病灶有很高的18F-FDG攝取，可表現(xiàn)為彌漫性攝取、環(huán)狀攝取或強(qiáng)灶性攝取[7]。18F-FDG是診斷PBL最常用的PET顯像劑，用于PBL診斷的其他PET顯像劑鮮有報(bào)道。

2 18F-FDG PET在PBL診斷中的應(yīng)用

2.1 18F-FDG PET/CT

PBL最早由Wiseman和Liao[8]于1972年定義，其診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）組織病理學(xué)取材足夠充分；（2）乳腺為原發(fā)灶；（3）無(wú)其他部位淋巴瘤病史，且骨髓穿刺檢查結(jié)果正常；（4）發(fā)病同時(shí)或后期有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)受累，在Ann-Arbor分期中僅包括Ⅰ期或Ⅲ期的患者[9]。18F-FDG PET/CT在提供病灶形態(tài)特征等基本信息的同時(shí)，還能顯示病灶的代謝情況，其診斷PBL的靈敏度往往比乳腺鉬靶和超聲檢查更高。據(jù)報(bào)道，有PBL患者在18F-FDG PET/CT顯像中表現(xiàn)為雙側(cè)病灶高代謝，而乳腺鉬靶和超聲檢查結(jié)果均為陰性[10]。Santra等[11]在一項(xiàng)研究中詳細(xì)描述了PBL的18F-FDG PET/CT影像學(xué)表現(xiàn)，14例PBL患者共計(jì)16個(gè)病灶在18F-FDG PET/CT顯像中均表現(xiàn)為邊界清楚的腫塊，其中，88%的病灶呈彌漫性均質(zhì)攝取，12%的病灶呈環(huán)狀攝取，環(huán)狀攝取主要是因?yàn)椴≡钪醒氤霈F(xiàn)細(xì)胞壞死或出血，故表現(xiàn)為低代謝，上述影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)PBL的診斷具有一定價(jià)值。目前，18F-FDG PET/CT已成為大多數(shù)PBL患者診斷、分期和隨訪的首選影像學(xué)手段，其診斷準(zhǔn)確率為80%～90%[12]。在上述Santra等[11]的研究中，所有PBL病灶的18F-FDG PET/CT顯像結(jié)果均為陽(yáng)性，其診斷靈敏度為100%。但是18F-FDG PET/CT對(duì)PBL病灶的診斷仍有局限性，Yang等[13]的研究結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT對(duì)長(zhǎng)徑<5 mm的PBL原發(fā)灶的診斷靈敏度僅為53%，而對(duì)長(zhǎng)徑>20 mm的病灶的診斷靈敏度幾乎可達(dá)到100%。因此，病灶大小是影響18F-FDG PET/CT對(duì)PBL診斷靈敏度的重要因素。

2.2 18F-FDG PET/MRI

MRI具有較高的軟組織對(duì)比度，其中，多定量參數(shù)MRI對(duì)軟組織具有較高的靈敏度，如彌散加權(quán)成像可探測(cè)水分子的微觀運(yùn)動(dòng)，其測(cè)得的表觀擴(kuò)散系數(shù)對(duì)細(xì)胞密度、膜完整性和組織微結(jié)構(gòu)的靈敏度較高。聯(lián)合應(yīng)用多定量參數(shù)MRI可以幫助臨床醫(yī)師使用相關(guān)指標(biāo)評(píng)估PBL的異質(zhì)性程度，促使18F-FDG PET/MRI在成像的維度上提供更多PBL生物學(xué)特征的信息，從而減少不必要的活體組織病理學(xué)檢查[14-15]。PBL在MRI成像中具有一定特點(diǎn)，在既往的報(bào)道中，PBL在T1加權(quán)成像中表現(xiàn)為低信號(hào)或等信號(hào)腫塊，在T2加權(quán)成像中呈高信號(hào)[16]。近年來(lái)，出現(xiàn)了結(jié)合動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI和PET的新型PET/MRI混合技術(shù)，其在病變檢出的靈敏度和病灶的邊緣評(píng)價(jià)等方面均優(yōu)于PET/CT，且特異度較高[17]。Kong和Cho[18]發(fā)現(xiàn)，高攝取18F-FDG的PBL病灶邊緣有穿透血管，實(shí)質(zhì)內(nèi)多為結(jié)節(jié)狀，間隔有強(qiáng)化，這是18F-FDG PET/MRI診斷PBL的重要依據(jù)，且與Zhou等[19]的研究結(jié)論相符。Kong和Cho[18]還認(rèn)為，對(duì)18F-FDG攝取較高的PBL在增強(qiáng)MRI成像中具有快速?gòu)?qiáng)化和流出型表現(xiàn)，而對(duì)18F-FDG攝取較低的PBL則具有延遲強(qiáng)化或平臺(tái)型表現(xiàn)，這些信息均是18F-FDG PET/MRI診斷PBL的有力依據(jù)。由于MRI具有可增強(qiáng)軟組織對(duì)比度、提供腫瘤生物學(xué)信息和降低輻射劑量的優(yōu)勢(shì)，故其比18F-FDG PET/CT具有更高的潛在診斷價(jià)值，是一種前景較好的診斷和鑒別PBL的分子影像技術(shù)。

3 18F-FDG PET在PBL分期和分級(jí)中的應(yīng)用

腫瘤治療前的準(zhǔn)確分期是患者得到有效臨床治療的前提。18F-FDG PET/CT或18F-FDG PET/MRI經(jīng)一次顯像即可顯示患者全身的病灶，尤其在轉(zhuǎn)移灶的檢出方面具有優(yōu)勢(shì)，其不但為臨床醫(yī)師制定治療方案提供了可靠依據(jù)，而且在PBL患者的初始分期、治療反應(yīng)評(píng)估以及再分期中具有重要價(jià)值。湯泊和丁重陽(yáng)[20]通過(guò)18F-FDG PET/CT明確了15例PBL患者的分期，其中，4例患者為Ⅰ期，11例患者為Ⅱ期，2類(lèi)患者的SUV平均值分別為21.27和11.52，他們認(rèn)為，不能通過(guò)病灶對(duì)18F-FDG攝取的高低判斷分期，病灶的累及范圍才是分期的標(biāo)準(zhǔn)。由于PBL的罕見(jiàn)性，在PBL診療中應(yīng)用18F-FDG PET/MRI的報(bào)道較少，但Plecha和Faulhaber[17]在一篇關(guān)于18F-FDG PET/MRI在乳腺腫瘤中應(yīng)用的綜述中指出，18F-FDG PET/MRI對(duì)乳腺腫瘤的分期準(zhǔn)確率與18F-FDG PET/CT相當(dāng)，而對(duì)于處于進(jìn)展期的乳腺腫瘤，應(yīng)用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI配合多參數(shù)成像序列可提高分期和再分期的準(zhǔn)確率，從而優(yōu)于18F-FDG PET/CT。為了評(píng)估乳腺病灶的良惡性，美國(guó)放射學(xué)會(huì)建立了乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）對(duì)乳腺疾病進(jìn)行分級(jí)。張白露和周清華[21]應(yīng)用超聲、鉬靶和18F-FDG PET/CT對(duì)PBL進(jìn)行診斷和BI-RADS分級(jí)，結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT將乳腺病灶分為BI-RADS 5級(jí)的比率達(dá)53%，其對(duì)惡性腫瘤具有較高的診斷價(jià)值，而應(yīng)用超聲和鉬靶檢查的比率分別為39%和25%，這與Wienbeck等[22]的研究結(jié)論相符。以上研究結(jié)果表明，18F-FDG PET是評(píng)估腫瘤侵襲性的有力工具。Soussan等[23]的研究結(jié)果表明，對(duì)18F-FDG PET圖像進(jìn)行紋理分析可評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性，其在鑒別腫瘤的良惡性方面具有重要價(jià)值。因此，18F-FDG PET在PBL的分期和分級(jí)中非常有潛力。

4 18F-FDG PET/CT在鑒別PBL與原發(fā)性乳腺癌中的應(yīng)用

乳腺癌是全球女性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥病死的主要原因，約占女性癌癥病死總?cè)藬?shù)的15%[24]。對(duì)于纖維腺組織致密的乳腺，傳統(tǒng)鉬靶診斷的靈敏度有限。超聲雖然可以鑒別實(shí)性與囊性病變，但是難以鑒別PBL與乳腺癌。雖然MRI對(duì)軟組織具有很高的靈敏度，但其對(duì)PBL和乳腺癌的診斷特異度較低，且PBL的臨床表現(xiàn)與乳腺癌相似，故常導(dǎo)致誤診。PBL與乳腺癌的治療方式明顯不同，乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、放療、化療、激素治療和靶向治療，大多數(shù)早期的乳腺癌患者主要通過(guò)手術(shù)切除腫瘤[25]，故鑒別PBL與乳腺癌對(duì)于為患者提供合適的治療至關(guān)重要。PBL在18F-FDG PET顯像中具有一定特征性，多數(shù)病灶表現(xiàn)為腫塊或結(jié)節(jié)，邊界較清楚，分葉和毛刺不明顯，鈣化及乳頭凹陷少見(jiàn)；聯(lián)合MRI增強(qiáng)掃描，通常表現(xiàn)為輕度不均勻強(qiáng)化，這與原發(fā)性乳腺癌的典型影像學(xué)表現(xiàn)不一致[9,26]。以上信息可提示臨床醫(yī)師在鑒別診斷的過(guò)程中注意患者患有PBL的可能性。Ou等[27]首次應(yīng)用18F-FDG PET影像組學(xué)方法建模鑒別了PBL與乳腺癌，研究結(jié)果表明，結(jié)合18F-FDG PET/CT圖像、放射學(xué)特征和SUV建立的模型具有最高的鑒別診斷準(zhǔn)確率，同時(shí)，綜合分析患者的年齡、性別和體質(zhì)指數(shù)等臨床特征，可以進(jìn)一步提高鑒別診斷的準(zhǔn)確率。此外，總病變糖酵解作為SUV的指標(biāo)之一，是鑒別2種疾病的重要因素。有研究結(jié)果表明，總病變糖酵解與反映細(xì)胞增殖活性的增殖細(xì)胞核抗原Ki-67指數(shù)高度相關(guān)，而PBL比原發(fā)性乳腺癌的增殖活性更高[28]。湯泊和丁重陽(yáng)[20]報(bào)道的15例PBL患者的平均SUVmax=13.9，葉慧等[29]報(bào)道的37例原發(fā)性乳腺癌患者的SUVmax為2.2～8.4，由此可見(jiàn)，PBL對(duì)18F-FDG的攝取可能高于原發(fā)性乳腺癌。有研究結(jié)果表明，18F-FDG攝取可反映腫瘤潛在的生物學(xué)差異，這可能與PBL和原發(fā)性乳腺癌在細(xì)胞增殖、壞死、出血和組織結(jié)構(gòu)等方面的不同有關(guān)[30]，但PBL與原發(fā)性乳腺癌的鑒別目前仍主要依靠活體組織病理學(xué)檢查[31]。由于PBL較為罕見(jiàn)，相關(guān)研究的樣本量較小，未來(lái)還需更大樣本量的研究進(jìn)行探索和驗(yàn)證，盡管如此，18F-FDG PET的SUV和紋理參數(shù)對(duì)PBL與原發(fā)性乳腺癌的鑒別仍有很高的潛在價(jià)值。

5 18F-FDG PET在PBL療效及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

Jabbour等[32]認(rèn)為，盡管目前沒(méi)有最新的PBL治療標(biāo)準(zhǔn)指南，但乳腺切除術(shù)也不是很好的治療方法，因?yàn)槠浼炔荒芴岣呋颊叩纳媛剩膊荒芙档图膊?fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，且大范圍的手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致更高的并發(fā)癥發(fā)生率。目前，化療是治療PBL的重要方法，臨床中常用的治療方案是環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+強(qiáng)的松（CHOP）方案。有研究結(jié)果表明，對(duì)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，在上述化療方案的基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗并聯(lián)合放療可降低疾病的復(fù)發(fā)率，并改善患者預(yù)后[33]。及時(shí)評(píng)估治療效果對(duì)改善患者預(yù)后具有積極作用，18F-FDG PET/CT和18F-FDG PET/MRI可從分子水平和功能方面反映PBL細(xì)胞對(duì)18F-FDG的攝取情況，從而在解剖結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化之前反映治療效果，比傳統(tǒng)的CT或MRI更具有優(yōu)勢(shì)，故18F-FDG PET在評(píng)估療效和患者預(yù)后方面比解剖學(xué)成像方法更加準(zhǔn)確[34]。Santra等[11]對(duì)6例接受化療的PBL患者行18F-FDG PET隨訪研究，經(jīng)化療后，患者18F-FDG PET圖像中可測(cè)量病灶的18F-FDG攝取均消失，顯示出完全代謝緩解，這表明18F-FDG PET對(duì)PBL患者的療效監(jiān)測(cè)具有重要作用。在最新的一項(xiàng)研究中，Zhao等[35]利用β2微球蛋白與腫瘤負(fù)荷及侵襲性的密切關(guān)系，結(jié)合18F-FDG PET/CT的定量功能參數(shù)對(duì)PBL患者的預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明，基線腫瘤代謝總體積聯(lián)合β2微球蛋白可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者預(yù)后，從而使可能進(jìn)展或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者得到更有效的治療，這也進(jìn)一步證明了18F-FDG PET對(duì)PBL患者的預(yù)后評(píng)估具有重要參考價(jià)值。此外，若腫瘤在化療期間或化療后持續(xù)攝取18F-FDG，則說(shuō)明該藥物治療方案效果欠佳，可能是用藥劑量不夠或療程較短，也可能是治療無(wú)效或病灶復(fù)發(fā)，可見(jiàn)18F-FDG PET可預(yù)測(cè)腫瘤的化療反應(yīng)，從而指導(dǎo)臨床中個(gè)體化治療方案的選擇，以減輕患者在治療過(guò)程中的痛苦[36]。接受化療或放療的患者，由于炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加，18F-FDG攝取也會(huì)升高，故為了監(jiān)測(cè)治療效果，早期療效預(yù)測(cè)可以在2～3個(gè)化療周期后進(jìn)行，但臨床上多選擇在化療或放療后的4～6周內(nèi)進(jìn)行，以避免出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果[37]。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，18F-FDG PET在PBL的診斷、分期、再分期以及療效評(píng)估等方面具有重要價(jià)值。雖然僅憑18F-FDG PET顯像不能作出明確診斷，但影像學(xué)結(jié)果對(duì)于PBL病灶范圍的確定以及治療計(jì)劃的制定具有重要意義。未來(lái)，18F-FDG PET/MRI可能在PBL的診斷和分期中發(fā)揮關(guān)鍵作用。隨著更多腫瘤生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，對(duì)PBL具有高度特異性的新型PET顯像劑的開(kāi)發(fā)將是研究的重要方向。此外，由于PBL較為罕見(jiàn)，目前相關(guān)研究的樣本量較小，特別是18F-FDG PET影像組學(xué)在PBL與原發(fā)性乳腺癌鑒別中的價(jià)值還需進(jìn)行更多大量深入的研究，以達(dá)到降低患者誤診率、把握最佳治療時(shí)機(jī)和爭(zhēng)取最佳治療策略的目的。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明歐蕾負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索、綜述的撰寫(xiě)與修訂；張春銀負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的指導(dǎo)與審閱。