IL-6評(píng)估發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者病情及預(yù)后研究

謝 然，陳禮文，張 浩，王 琴，黃程榮

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)俗稱“蜱蟲(chóng)病”，是一種由新型布尼亞病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV)感染所引起的傳染性疾病，以發(fā)熱伴血小板減少為主要臨床表現(xiàn)，體溫多在38 ℃以上，大多數(shù)患者有惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、肌肉酸痛等表現(xiàn)，重癥患者臨床表現(xiàn)多樣，最終可發(fā)展為多臟器功能衰竭而死亡。目前尚無(wú)特異性治療方法。

SFTSV感染者體內(nèi)可發(fā)生免疫功能紊亂，出現(xiàn)“炎癥因子風(fēng)暴”，進(jìn)而導(dǎo)致組織器官的免疫損傷。而白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)作為一種多效能細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)中起核心調(diào)節(jié)作用，已成為多種感染性疾病指導(dǎo)治療、評(píng)估病情的重要指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在SFTS中顯著升高，且與病毒載量、疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后不良相關(guān)。然而，關(guān)于IL-6能否用于臨床評(píng)估SFTS患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后尚不清楚。該研究擬探討SFTS患者血清IL-6與兩者的關(guān)系，評(píng)估對(duì)兩者的臨床診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2013年1月—2020年6月收治的105例確診SFTS住院患者臨床資料。其中男51例，女54例，年齡34～84歲，平均(63.08±11.07)歲。病例確診依據(jù)需至少滿足下列之一：① SFTSV核酸檢測(cè)陽(yáng)性；② 血清中分離到SFTSV；③ 血清SFTSV IgM抗體陽(yáng)性，IgG抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)或恢復(fù)期效價(jià)較急性期升高4倍以上。診斷未明確者予以排除。

1.2 研究方法

1.2.1

實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 收集所有研究對(duì)象入院后的初次實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count,L)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(monocyte count,M)、紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)、血小板計(jì)數(shù)(blood platelet count,PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)、白蛋白(albumin,ALB)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CKMB)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、谷草線粒體同工酶(mitochondrial aspartate aminotransferase,mAST)、α-羥丁酸脫氫酶(α-hydroxybutyric dehydrogenase,HBDH)、血淀粉酶(amylase,AMY)、脂肪酶(lipase,LPS)、IL-6及降鈣素原(procalcitonin,PCT)等。根據(jù)病情嚴(yán)重程度將患者分為輕癥(51例)、重癥(54例)兩組。重癥患者定義為死亡或出現(xiàn)以下臨床癥狀:多臟器功能障礙、心力衰竭、呼吸衰竭、急性腎衰竭、橫紋肌溶解、消化道出血、彌漫性血管內(nèi)凝血、腦炎、中毒性腦病、休克、意識(shí)障礙或敗血癥。根據(jù)預(yù)后情況又將重癥患者分為兩組，一組為重癥好轉(zhuǎn)(27例)，一組為預(yù)后不良(27例，定義為死亡或病情危重放棄治療)。

1.2.2

儀器與試劑 血常規(guī)檢查采用SysmexXE-2100全自動(dòng)分析儀；凝血功能采用STA Evolution型自動(dòng)血凝分析儀；肝功能及心肌酶譜采用AU-5800全自動(dòng)生化分析儀；IL-6和PCT采用羅氏Cobas E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。試劑均為原裝試劑。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

本研究共納入105例研究對(duì)象，其中輕癥51例(男性24例，47.1%)，重癥54例(男性27例，50.0%)。兩組間性別比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.763)，重癥組年齡長(zhǎng)于輕癥組[(58.7±1.5)歲

vs

(67.3±1.4)歲，

P

<0.001]。重癥組根據(jù)預(yù)后情況又可分為好轉(zhuǎn)組(27例，其中男性13例)和預(yù)后不良組(27例，其中男性14例)，其性別比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

=0.785)；預(yù)后不良組年齡亦長(zhǎng)于好轉(zhuǎn)組[65(54～70)歲

vs

72(65～80)歲，

P

=0.004]。

2.2 不同分組間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

分別對(duì)輕癥組、重癥組和重癥好轉(zhuǎn)組、預(yù)后不良組患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析比較。重癥組L、PLT和ALB低于輕癥組(均

P

<0.05)，IL-6、AST、CKMB、LDH、mAST、HBDH、AMY、LPS及PCT均高于輕癥組(均

P

<0.05)；預(yù)后不良組IL-6、HBDH、LPS及PCT均高于重癥好轉(zhuǎn)組(均

P

<0.05)，其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 輕、重癥組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析[M(P25,P75)]

表2 重癥好轉(zhuǎn)、預(yù)后不良組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析[M(P25,P75)]

2.3 不同分組IL-6水平比較

預(yù)后不良組患者的IL-6水平[177.00(127.50～469.95)pg/ml]明顯高于重癥好轉(zhuǎn)組[58.00(41.00～96.00)pg/ml]和輕癥組[38.00(19.00～54.00)pg/ml](均

P

<0.001)。見(jiàn)圖1。

圖1 輕癥組、重癥好轉(zhuǎn)組、預(yù)后不良組血清IL-6水平比較與輕癥組比較：***P<0.001；與重癥好轉(zhuǎn)組比較：###P<0.001

2.4 IL-6水平與各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性

患者IL-6水平與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)AST、CK、CKMB、LDH、HBDH、mAST、AMY、LPS和PCT呈正相關(guān)(

r

分別為0.355、0.280、0.253、0.348、0.325、0.409、0.212、0.291、0.513，均

P

<0.05)，與L、M、PLT和ALB呈負(fù)相關(guān)(

r

分別為-0.283、-0.221、-0.388、-0.325，均

P

<0.05)，而與其他指標(biāo)無(wú)顯著相關(guān)性。見(jiàn)表3。

表3 IL-6水平與各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

2.5 IL-6與各指標(biāo)對(duì)病情程度及預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

以SFTS患者輕、重癥為分類標(biāo)準(zhǔn)，將年齡、IL-6和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(L、PLT、ALB、AST、CKMB、LDH、mAST、HBDH、AMY、LPS和PCT)引入二項(xiàng)多元Logistic 回歸方程。結(jié)果顯示IL-6(

OR

=1.054，95%

CI

:1.020～1.088)和LDH(

OR

=1.005，95%

CI

：1.000～1.010)是評(píng)估SFTS患者病情程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(均

P

<0.05)，其他為非獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(均

P

>0.05)。以SFTS患者重癥好轉(zhuǎn)、預(yù)后不良為分類標(biāo)準(zhǔn)，將年齡、IL-6和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(HBDH、LPS和PCT)引入二項(xiàng)多元Logistic 回歸方程。結(jié)果顯示，年齡(

OR

=0.864，95%

CI

：0.753～0.991)和IL-6(

OR

=0.954，95%

CI

：0.926～0.982)是評(píng)估SFTS患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(均

P

<0.05)，其他為非獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(均

P

>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 SFTS患者病情程度及預(yù)后的多因素Logistic回歸分析

2.6 ROC曲線分析IL-6 評(píng)估SFTS患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的臨床價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，IL-6評(píng)估患者病情嚴(yán)重的曲線下面積為0.883(95%

CI

：0.805～0.938)，當(dāng)IL-6為84 pg/ml時(shí)，敏感性和特異性分別為61.54%、98.04%；IL-6評(píng)估患者不良預(yù)后的曲線下面積為0.937(95%

CI

：0.833～0.986)，當(dāng)IL-6為109 pg/ml時(shí)，敏感性和特異性分別為88.00%、88.89%。見(jiàn)圖2。

圖2 IL-6評(píng)估SFTS患者病情程度和預(yù)后的ROC曲線A：以輕癥組為對(duì)照，重癥組為病例組; B：以重癥好轉(zhuǎn)組為對(duì)照，預(yù)后不良為病例組

3 討論

SFTS是一種在中國(guó)首次發(fā)現(xiàn)，并在東亞地區(qū)傳播流行的病毒性傳染病，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)減少，重癥者可發(fā)生多器官功能衰竭、消化道出血、彌散性血管內(nèi)凝血、橫紋肌溶解、中毒性腦病甚至休克等癥狀。其平均病死率為5.3%，而重癥患者病死率最高可達(dá)25.0%。病理學(xué)研究表明，導(dǎo)致本病高病死率的機(jī)制是伴有細(xì)胞因子風(fēng)暴的噬血細(xì)胞綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血引起的凝血障礙和多器官衰竭。該病少見(jiàn)人傳人現(xiàn)象，但有報(bào)道接觸氣溶膠或急性期患者血液、分泌物等可被傳染。

SFTS的發(fā)病機(jī)制及傳播途徑尚未明確，但在重癥和死亡患者體內(nèi)存在多種炎癥因子升高，提示炎癥風(fēng)暴可能與疾病發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，SFTVS感染可以誘發(fā)線粒體DNA的氧化，激活BAK/BAX促使氧化形式的線粒體DNA向胞質(zhì)內(nèi)釋放，從而激活NLRP3炎癥小體，導(dǎo)致疾病相關(guān)的炎癥反應(yīng)。這為探索SFTSV感染的致病機(jī)制，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療提供了新的思路。

IL-6是免疫系統(tǒng)針對(duì)感染及各種炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的多效能細(xì)胞因子，在炎癥性疾病中升高早于其他標(biāo)志物，可通過(guò)誘導(dǎo)急性期蛋白、刺激造血和調(diào)控免疫反應(yīng)來(lái)促進(jìn)宿主防御，是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。通過(guò)分析，發(fā)現(xiàn)IL-6水平在輕癥、重癥好轉(zhuǎn)和預(yù)后不良三組逐漸升高，與研究結(jié)果一致；且與血小板數(shù)量及組織損傷指標(biāo)具有相關(guān)性，提示IL-6可能具有預(yù)測(cè)SFTS病情程度及預(yù)后情況的能力。將研究對(duì)象分為輕、重癥組，兩組在IL-6、L、PLT、ALB、心肌酶譜、AMY、LPS和PCT表達(dá)水平間均有差異；分為重癥好轉(zhuǎn)、預(yù)后不良組，兩組在IL-6與HBDH、LPS和PCT表達(dá)水平間亦存在差異。年齡是SFTS發(fā)病和死亡的重要危險(xiǎn)因素，且本研究發(fā)現(xiàn)不同分組中年齡差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故將年齡、IL-6及其他差異有意義的指標(biāo)納入相應(yīng)的多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)IL-6均為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。進(jìn)一步運(yùn)用ROC曲線評(píng)估IL-6對(duì)兩者的預(yù)測(cè)價(jià)值，分析顯示，IL-6評(píng)估SFTS患者病情嚴(yán)重和不良預(yù)后的曲線下面積分別為0.883、0.937，敏感性、特異性分別為61.54%、98.04%和88.00%、88.89%，表明IL-6可以作為評(píng)估SFTS病情程度及預(yù)后的潛在指標(biāo)。

近年來(lái)，SFTS發(fā)病率逐漸上升，由于缺乏特異性藥物及疫苗，臨床病死率較高，已成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生事件，故尋找有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)尤為重要。本研究發(fā)現(xiàn)IL-6具有評(píng)估SFTS病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的價(jià)值，對(duì)本病及早診斷、預(yù)防和對(duì)癥支持治療具有實(shí)際臨床意義。