“土博士后”劉真：打造體細(xì)胞克隆領(lǐng)域的“中國(guó)制造”

王姍姍

“父母希望我做事認(rèn)真，這便是我名字里‘真字的寓意?！苯衲?3歲的劉真出生于山東濰坊一個(gè)農(nóng)村家庭。11年前從山東師范大學(xué)生物技術(shù)專業(yè)畢業(yè)后，他考入中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所），師從非人靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)主任孫強(qiáng)，“從未想到考研的決定會(huì)開啟我在非人靈長(zhǎng)類遺傳修飾模型構(gòu)建及技術(shù)研發(fā)領(lǐng)域的漫長(zhǎng)探索之路”。劉真說(shuō)。

全球首例體細(xì)胞克隆猴的成功，讓劉真成為獼猴體細(xì)胞克隆技術(shù)的世界“冠軍”，也成為中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱“神經(jīng)所”）最年輕的課題組負(fù)責(zé)人。作為當(dāng)時(shí)神經(jīng)科學(xué)研究所最年輕的課題組組長(zhǎng)，“土博士后”劉真證明了國(guó)內(nèi)青年科學(xué)家有能力實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵技術(shù)的自主可控——2016年，他作為第一作者在《自然》發(fā)表MECP2自閉癥轉(zhuǎn)基因猴模型的研究論文，獲評(píng)年度“中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展”和“中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”；2018年，他及團(tuán)隊(duì)成功培育出全球首例體細(xì)胞克隆猴“中中”“華華”，打造了體細(xì)胞克隆領(lǐng)域的“中國(guó)制造”。

近日，劉真榮獲第25屆“中國(guó)青年五四獎(jiǎng)?wù)隆?，他認(rèn)為這份榮譽(yù)不僅是對(duì)他科研成果的肯定，更是對(duì)所有本土青年科學(xué)家的鼓舞。

扎根小島 苦練體細(xì)胞核移植技術(shù)

劉真的夢(mèng)想始于江蘇蘇州太湖中心西山島上的一個(gè)猴場(chǎng)實(shí)驗(yàn)室，這里也是建于2009年的非人靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)所在地。

“大家租住在鎮(zhèn)上的民宅，輪流排班做飯，往返實(shí)驗(yàn)室的交通工具是幾輛電瓶車。小路沒(méi)有路燈，有一次孫老師騎車還摔骨折了?！?010年，劉真跟著孫強(qiáng)來(lái)到西山島，一待就是10年。那段時(shí)光讓他更加堅(jiān)定終身從事非人靈長(zhǎng)類研究的決心。

針對(duì)腦疾病藥物的研發(fā)，以往借助的是與人類相差甚遠(yuǎn)的小鼠模型，研發(fā)出的藥物在人體檢測(cè)時(shí)大都無(wú)效或有副作用，這也是為什么一直沒(méi)有研制出治愈自閉癥、智力障礙、精神分裂、抑郁癥、阿爾茲海默癥等疾病特效藥的原因之一。

“以食蟹猴和恒河猴為主的非人靈長(zhǎng)類有著跟人更為相近的生理解剖結(jié)構(gòu)和遺傳信息，是腦疾病和高級(jí)腦認(rèn)知研究的理想模式動(dòng)物?！?009年，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）建立了非人靈長(zhǎng)類研究平臺(tái)，向這一國(guó)際公認(rèn)難題“進(jìn)攻”。

來(lái)到島上后，劉真的主要任務(wù)之一是進(jìn)行胚胎顯微操作練習(xí)。

“剛開始是在小鼠卵母細(xì)胞上練習(xí)，差不多連續(xù)三四個(gè)月每天練習(xí)8—10個(gè)小時(shí)。小鼠的基礎(chǔ)熟練了，從鼠到猴基礎(chǔ)操作并不需要很大的跳躍，只是猴卵母細(xì)胞去核更難，需要一個(gè)重新適應(yīng)和熟練的過(guò)程?！眲⒄嬲f(shuō)。

劉真幾乎每天都坐在顯微鏡前6個(gè)多小時(shí)，一遍又一遍重復(fù)著體細(xì)胞“去核”操作，一點(diǎn)點(diǎn)摳技術(shù)細(xì)節(jié)：利用僅10微米粗的玻璃針，穿過(guò)直徑僅100多微米的獼猴卵細(xì)胞，找到視線中若隱若現(xiàn)的細(xì)胞核，輕輕取出。

眾所周知，自1997年克隆全球首只體細(xì)胞克隆動(dòng)物“多莉”羊誕生后，科研人員先后克隆出22種哺乳動(dòng)物，但與人類基因最為接近的獼猴體細(xì)胞克隆技術(shù)卻一直沒(méi)有突破。

體細(xì)胞克隆猴技術(shù)的一大難點(diǎn)是細(xì)胞核移植，包括卵母細(xì)胞的去核，及將體細(xì)胞核注入卵母細(xì)胞。這個(gè)過(guò)程要既快又好，最大限度減少對(duì)體細(xì)胞核及卵母細(xì)胞的損害。

劉真正是在這一領(lǐng)域練就了一身好本領(lǐng)，經(jīng)過(guò)幾年的苦練，劉真可在10秒內(nèi)完成一次卵母細(xì)胞“去核”操作。

可以說(shuō)體細(xì)胞克隆猴的誕生，劉真功不可沒(méi)。

放棄留洋 自主定制成才路

“MECP2是一個(gè)自閉癥相關(guān)基因，該基因過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致自閉癥的發(fā)生?！弊x博期間，劉真迎來(lái)了第一個(gè)課題——利用慢病毒轉(zhuǎn)基因方法構(gòu)建MECP2過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)基因猴。2016年，劉真和團(tuán)隊(duì)成員發(fā)現(xiàn)首代轉(zhuǎn)基因猴中類似人的自閉癥表型也傳遞到了下一代，為自閉癥的致病機(jī)制及干預(yù)手段研究提供了更加高等的動(dòng)物模型。

“多數(shù)情況下，科研本身并沒(méi)有什么精彩可言，也不太會(huì)有‘天才的想法，更多的是一步一步潛心扎實(shí)鉆研。”劉真坦言，他最喜歡待在實(shí)驗(yàn)室，“有一年春節(jié)，獸醫(yī)人員調(diào)配不開，我就選擇留在島上協(xié)助喂養(yǎng)猴子，繼續(xù)研究難題?！?/p>

2017年博士畢業(yè)，劉真面臨留去的抉擇。若按照以往國(guó)內(nèi)生命科學(xué)研究領(lǐng)域一條“成才”的捷徑，他可以去國(guó)外頂級(jí)研究機(jī)構(gòu)做博士后，然后回國(guó)申請(qǐng)人才計(jì)劃，以獲得研究經(jīng)費(fèi)的支持、安家落戶的優(yōu)惠政策等。

“當(dāng)時(shí)研究所正在向困擾領(lǐng)域內(nèi)20年的難題——體細(xì)胞克隆猴發(fā)起挑戰(zhàn)，我要是出國(guó)，多半是沒(méi)辦法參與其中了。”劉真說(shuō)，由于非人靈長(zhǎng)類研究較為小眾，投入成本高、產(chǎn)出周期長(zhǎng)，大多數(shù)人對(duì)體細(xì)胞克隆猴研究并不看好，“但不論是經(jīng)費(fèi)支持還是研究平臺(tái)的搭建，神經(jīng)科學(xué)研究所比國(guó)外任何一家國(guó)外機(jī)構(gòu)都更適合?！?/p>

思量之后，劉真定制了屬于自己的成才路：放棄留洋，留在國(guó)內(nèi)開展博士后研究。不久，他便獲得了“博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃”給予的60萬(wàn)元經(jīng)費(fèi)資助，這再次堅(jiān)定了他留下來(lái)的決心。

破格聘用 “土博士后”打造獨(dú)立IP

“‘中中的誕生證明了我的選擇是正確的?！?017年11月27日，神經(jīng)科學(xué)研究所成立18周年當(dāng)天，劉真和研究所收獲了一份珍貴的禮物：成功培育出全球首例體細(xì)胞克隆猴“中中”。同年12月5日，第二個(gè)體細(xì)胞克隆猴“華華”誕生，標(biāo)志著我國(guó)率先開啟了以體細(xì)胞克隆猴為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的新時(shí)代，中國(guó)成為克隆領(lǐng)域“領(lǐng)跑者”。

劉真及其團(tuán)隊(duì)成員首先在體外培養(yǎng)獼猴的體細(xì)胞，取出細(xì)胞核，再注射到已經(jīng)去除細(xì)胞核的另一只獼猴的卵母細(xì)胞中。隨后將這一克隆胚胎移植到獼猴子宮內(nèi)，生產(chǎn)出來(lái)的獼猴就是體細(xì)胞克隆猴“中中”和“華華”。這套看似容易的操作，卻是近20年來(lái)全世界科學(xué)家無(wú)法攻克的難題。對(duì)此，《細(xì)胞》雜志主編Emilie Marcus也稱贊體細(xì)胞克隆猴的工作為“生物技術(shù)領(lǐng)域近20年來(lái)的里程碑事件”。

“把握每一次渺茫的機(jī)會(huì)，掌握每一處細(xì)微的知識(shí)，盡自己最大努力做到最好，一切就會(huì)水到渠成?！眲⒄嬲J(rèn)為，體細(xì)胞克隆猴的成功使孫悟空“拔毛變猴”的畫面成真，“這一突破也進(jìn)一步鞏固了‘全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃中我國(guó)科學(xué)家的主導(dǎo)地位?！?/p>

2018年，三十而立的劉真成為神經(jīng)科學(xué)研究所最年輕的研究組組長(zhǎng)——沒(méi)有任何海外留學(xué)背景的他被聘為神經(jīng)科學(xué)研究所研究組組長(zhǎng)、研究員及博士研究生導(dǎo)師，成立了獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室。

劉真被破格聘用引發(fā)了“英雄問(wèn)不問(wèn)出處”“人才有沒(méi)有‘土洋之分”“科學(xué)家靠本事還是靠頭銜”等本土科研人才資助評(píng)價(jià)體制的廣泛討論。但毋庸置疑的是，“土博士后”劉真獨(dú)特的科研成長(zhǎng)經(jīng)歷鼓舞了許多本土青年科學(xué)家選擇留在國(guó)內(nèi)深造。

實(shí)驗(yàn)室已成立近3年，劉真和團(tuán)隊(duì)成員深耕遺傳修飾疾病猴和工具猴模型的構(gòu)建，形成了一批創(chuàng)新研究成果，打造了獨(dú)有的科研IP：2019年，實(shí)驗(yàn)室利用建立的體細(xì)胞核移植技術(shù)首次獲得5只遺傳背景一致的攜帶有BMAL1基因突變的節(jié)律紊亂克隆猴模型，為節(jié)律紊亂相關(guān)疾病的研究和治療干預(yù)手段研發(fā)提供了更加高等的動(dòng)物模型。去年，實(shí)驗(yàn)室又連續(xù)在《細(xì)胞研究》等雜志發(fā)表多篇高水平研究論文。

如今，劉真和實(shí)驗(yàn)室20多名青年科研人員仍努力為推動(dòng)腦疾病藥物的篩選研發(fā)、腦認(rèn)知功能的解析及類腦器件的研發(fā)在國(guó)際上作出不可替代的貢獻(xiàn)，致力于打造出體細(xì)胞克隆領(lǐng)域更多的“中國(guó)制造”，助力我國(guó)在未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)激烈的腦科學(xué)領(lǐng)域占據(jù)重要一席之地。