血栓通注射液改善急性腦梗死患者炎癥因子水平的Meta分析

任甫卿 陳志剛 郝慧霏 韓剛

摘要： 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)血栓通注射液改善血清炎癥因子及D-二聚體水平的臨床療效。方法 全面系統(tǒng)地檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、PubMed 和 Cochrane Library，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并對(duì)納入的文獻(xiàn)使用RevMan5.3軟件統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果 共計(jì)納入研究19項(xiàng)，共納入患者1803例，觀察組905例，對(duì)照組898例。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組（常規(guī)綜合治療）比較，試驗(yàn)組（血栓通注射液+常規(guī)綜合治療）能顯著降低hs-CRP水平[MD=-3.20，95%CI（-14.09，-2.32），P<0.00001]，IL-6水平[MD=-12.96，95%CI（-15.45，-10.40），P<0.00001]，TNF-α水平[MD=-4.20，95%CI（-4.65，-3.76），P<0.00001]，在改善D-二聚體水平方面試驗(yàn)組與對(duì)照組無(wú)顯著性差異[MD=-0.15，95%CI（-0.32，-0.01），P>0.05]。結(jié)論 基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和方法表明，血栓通注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可改善血清炎癥因子水平。

關(guān)鍵詞： 急性腦梗死;血栓通;炎癥因子;Meta分析

中圖分類號(hào)：R743.3?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號(hào)：1007-2349（2021）08-0022-07

Meta-analysis of Xueshuantong Injection in Improving the Levels of Inflammatory Factorsin Patients with Acute Cerebral Infarction

REN Fu-qing， CHEN Zhi-gang， HAO Hui-fei， HAN Gang

（East Hospital， Beijing University of Traditional Chinese Medicine， Beijing 100078， China）

【Abstract】Objective： To systematically evaluate the clinical effect of Xueshuantong Injection in improving serum inflammatory factors and D-dimer levels. Methods： The data in the CNKI， CBM， VIP， Wanfang Database， Embase， PubMed and Cochrane Library were comprehensively and systematically searched and the Cochrane System Review Manual was used to review the quality evaluation of the included literature， and the relevant data for the included literature was counted by RevMan5.3 software. Results： A total of 19 studies were included， including 1803 patients， 905 cases in the observation group and 898 cases in the control group. Meta-analysis results showed that when compared with the control group （conventional comprehensive treatment）， the test group （Xueshuantong Injection + conventional comprehensive treatment） could significantly reduce hs-CRP levels [MD=-3.20， 95%CI （-14.09， -2.32）， P<0.00001]， IL-6 level [MD=-12.96， 95%CI （-15.45， -10.40）， P<0.00001]， TNF-α level [MD=-4.20， 95%CI （-4.65，- 3.76）， P<0.00001]. There was no significant difference between the test group and the control group in improving the level of D-dimer [MD=-0.15， 95%CI （-0.32， -0.01）， P>0.05]. Conclusion： Based on the existing data and methods， Xueshuantong Injection combined with conventional western medicine can improve the level of serum inflammatory factors.

【Key words】Acute Cerebral Infarction; Xueshuantong; Inflammatory Factors; Meta Analysis

急性腦梗死是最常見(jiàn)的腦血管疾病之一，其致殘率、死亡率和復(fù)發(fā)率都很高，常導(dǎo)致嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害[1]。中風(fēng)有三種類型，包括缺血性中風(fēng)、腦出血和腦血栓。缺血性中風(fēng)最常見(jiàn)，發(fā)病率約70%[2]。急性腦梗死（Acute cerebral infarction，ACI）的機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全明確。既往研究表明動(dòng)脈粥樣硬化[3]，炎癥因子如血清白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）及超敏C反應(yīng)蛋白（Hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP）水平的變化影響病情變化與預(yù)后[4-5]。另有研究表明ACI患者常處于高凝狀態(tài)，并在發(fā)作時(shí)有大量的溶介物產(chǎn)生[6]。D-二聚體是纖維蛋白特異的降解產(chǎn)物，對(duì)療效和預(yù)后的判斷有重要意義[7]。因此，如果能夠降低 ACI患者血清D-二聚體和炎癥因子水平，可能取得滿意的療效。

血栓通注射液是我國(guó)治療急性腦梗死最常用的藥物之一，其主要成分為三七總皂苷，具有廣泛的藥理作用，能改善細(xì)胞能量代謝、清除自由基及抗氧化應(yīng)激、調(diào)控細(xì)胞凋亡信號(hào)通路、抗炎、平衡離子代謝紊亂、改善組織血流供應(yīng)等[8]。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，搜集國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于血栓通注射液改善血清炎癥因子及D-二聚體水平的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)血栓通注射液改善血清炎癥因子及D-二聚體水平的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 全面檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、PubMed 和 Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2020年5月公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索詞為“腦梗死”;“腦梗塞”;“腦栓塞”;“腦卒中”;“急性”;“血栓通”;“超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）”;血清白介素-6（IL-6）;腫瘤壞死因子-α（TNF-α）;“D-二聚體”。英文數(shù)據(jù)庫(kù)中以英語(yǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法如Xueshuantong Injection;Acute cerebral infarction;Hypersensitive c-reactive protein;Interleukin-6;Tumor necrosis factor-α;D-dimer為檢索詞進(jìn)行檢索，發(fā)表語(yǔ)言僅限中文或英文。

1.2 研究類型 臨床上使用血栓通注射液改善ACI患者血清炎癥因子及D-二聚體水平的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），無(wú)論是否使用盲法。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有納入文獻(xiàn)均符合RCT。（2）所有納入文獻(xiàn)語(yǔ)種僅限中文或英文。（3）納入患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]，或《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》[10]，并且經(jīng)頭顱CT或MRI等輔助檢查明確為腦梗死的急性期。（4）干預(yù)措施：觀察組用血栓通注射劑，可聯(lián)用其他與對(duì)照組相同的治療方法;對(duì)照組采用常規(guī)溶栓或抗血小板聚集等西藥治療，如依達(dá)拉奉、奧扎格雷鈉、阿司匹林、長(zhǎng)春西汀、胞磷膽堿注射液等。（5）所有納入文獻(xiàn)可以提取以下至少1項(xiàng)臨床療效指標(biāo)：hs-CRP、IL-6、TNF-α、D-二聚體。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)理論研究、文獻(xiàn)綜述、個(gè)案、典型病例分析及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。（2）單純描述性研究，不符合隨機(jī)對(duì)照研究原則。（3）多次重復(fù)發(fā)表或試驗(yàn)數(shù)據(jù)不夠翔實(shí)。（4）試驗(yàn)觀察期低于2周或試驗(yàn)組/對(duì)照組樣本含量小于20例。（5）試驗(yàn)不以hs-CRP、IL-6、TNF-α、D-二聚體水平作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。（6）存在其他無(wú)法比較的混雜因素，如在觀察組或?qū)φ战M中存在其他中藥、針灸、手術(shù)等輔助治療手段。（7）學(xué)位論文。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名研究員分別篩選了標(biāo)題/摘要和隨后的全文文章。與第三名研究員討論了分歧，并在達(dá)成共識(shí)后進(jìn)行了調(diào)整。所有納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[11]對(duì)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)六個(gè)區(qū)域報(bào)告了偏倚風(fēng)險(xiǎn)：選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚、其他偏倚。使用“低風(fēng)險(xiǎn)”、“高風(fēng)險(xiǎn)”或“不明確風(fēng)險(xiǎn)”三個(gè)級(jí)別評(píng)估每個(gè)項(xiàng)目的質(zhì)量。詳見(jiàn)圖1、圖2。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.3繪制Meta關(guān)系圖，由于單位相同，二分類變量采用比值比（OR），連續(xù)性變量采用平均差（MD）作為測(cè)量指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI;使用漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。小于0.05的P值被認(rèn)為是顯著的。P≥0.10且I2≤ 50%的數(shù)據(jù)被定義為低異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型將用于薈萃分析，而隨機(jī)效應(yīng)模型用于顯著異質(zhì)性的數(shù)據(jù)（P<0.10，I>50%）。

2 結(jié)果

2.1 檢索及篩選結(jié)果 圖3顯示了文獻(xiàn)篩選流程圖。初步檢索出1359篇，去重、閱讀題目及摘要后排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，剩余241篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入19篇文獻(xiàn)均為中文，發(fā)表年限為2009年1月—2021年1月。

2.2 納入研究的基本特征 19篇文獻(xiàn)共納入患者1803例，觀察組905例，對(duì)照組898例。納入研究基本特征見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 hs-CRP 共納入17篇文獻(xiàn)[12-17，19-24，26-30]，試驗(yàn)組811例與對(duì)照組806例。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：血栓通注射液能有效降低血清hs-CRP水平[MD=-3.20，95%CI（-14.09，-2.32），P<0.00001）]。詳見(jiàn)圖4，圖5。

2.3.2 IL-6 共納入9篇文獻(xiàn)[14，15，17，19，21，23，24，26，30]，試驗(yàn)組473例與對(duì)照組474例。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I2=96%），同上述步驟對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行分析和偏倚評(píng)價(jià)后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：血栓通注射液能有效降低血清IL-6水平[MD =-12.96，95%CI（-15.45，-10.40），P<0.00001]。詳見(jiàn)圖6。

2.3.3 TNF-α 共納入7篇文獻(xiàn)[17，19，21，24，26，27，29]，試驗(yàn)組473例與對(duì)照組474例。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I2=87%），發(fā)現(xiàn)去除文獻(xiàn)[21]時(shí)，異質(zhì)性降低（P<0.00001，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示：血栓通注射液能有效降低血清TNF-α水平[MD =-4.20，95%CI（-4.65，-3.76），P<0.00001]。詳見(jiàn)圖7。

2.3.4 D-二聚體 共納入4篇文獻(xiàn)[16，18，23，25]，試驗(yàn)組與對(duì)照組均為158例。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（P<0.00001，I2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組與對(duì)照組無(wú)顯著性差異[MD=-0.15，95%CI（-0.32，-0.01），P>0.05]。詳見(jiàn)圖8。

3 討論

急診溶栓是目前臨床 ACI 患者最佳的治療措施，故有效控制梗死病灶持續(xù)性進(jìn)展是 ACI 治療的主要目標(biāo)[17]。臨床上ACI后期治療主要采用阿司匹林、氫氯吡格雷等藥物抗血小板凝集，依達(dá)拉奉等降低顱內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物水平起到保護(hù)神經(jīng)的作用，但效果往往不太理想[31]。hs-CRP是一種非特異性炎癥蛋白，對(duì)于腦梗死部位的神經(jīng)細(xì)胞水腫、壞死及凋亡發(fā)揮重要作用。TNF-α主要是由被激活的單核/巨噬細(xì)胞分泌的一種可溶性多肽類細(xì)胞因子，是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。TNF-α的分泌可引起其他因子（如 IL-6 等）的釋放，而這些因子在機(jī)體炎癥反應(yīng)中起著重要作用。腦IL-6由多種炎癥細(xì)胞分泌，是體內(nèi)重要的細(xì)胞免疫因子，高水平的IL-6能夠加快炎癥進(jìn)展、加重神經(jīng)細(xì)胞炎癥程度，因此，干預(yù)炎癥過(guò)程的某些環(huán)節(jié)，減少炎癥因子的釋放，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞有可能成為急性腦梗死治療的有效途徑。有研究表明，急性腦梗死患者血清D-二聚體水平非常顯著地高于正常對(duì)照組，其原因可能是hs-CRP直接激活凝血纖溶系統(tǒng)，使其水平增高[32]。針對(duì)D-二聚體的治療已運(yùn)用于ACI患者的治療中，并將其水平的高低作為ACI患者血管再通的一個(gè)重要指標(biāo)。血栓通注射液是一種中藥制劑，主要成分為三七總皂苷，具有活血化瘀的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，血栓通可擴(kuò)張腦血管、提高腦血流速度、改善腦部血液循環(huán)，并且可阻止細(xì)胞內(nèi)鈣超載，降低炎性因子水平釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，并且降低血液黏度，改善血管內(nèi)皮功能及腦血管儲(chǔ)備能力，延長(zhǎng)非特異性和特異性血栓的形成，具有抗血栓功效。

本研究通過(guò)Meta分析方法得出血栓通注射液對(duì)hs-CRP、IL-6、TNF-α有對(duì)抗作用，臨床上能有效抑制hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子釋放，為其臨床應(yīng)用與推廣提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。納入的19篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，有10篇利用隨機(jī)數(shù)字表法[14，15，17-21，24，27，30]，2篇按入院順序分組[12，29]，其余7篇均為隨機(jī)分組。1篇采用盲法[18]，其余的研究都未采用盲法。另外，本研究結(jié)果顯示血栓通注射液與對(duì)照組在改善患者D-二聚體水平無(wú)顯著性差異。

就研究局限性而言，最值得注意的是：（1）本研究存在發(fā)表偏倚，一方面由于陽(yáng)性結(jié)果較陰性結(jié)果更易發(fā)表，故一些未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)難以被檢索。（2）本研究最終納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，存在一定的偏倚，影響分析結(jié)果。（3）本研究存在試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、干預(yù)措施不完全一致、樣本量較小等因素導(dǎo)致結(jié)果存在輕度異質(zhì)性，對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。建議臨床研究采用雙盲法及分配隱藏，及時(shí)對(duì)研究中失訪或退出的病例進(jìn)行分析，從而降低方法學(xué)異質(zhì)性與報(bào)告偏倚，進(jìn)一步提高循證醫(yī)學(xué)的研究質(zhì)量。

綜上所述，在現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)及證據(jù)基礎(chǔ)上，血栓通注射液改善ACI患者血清炎癥因子水平，在改善D-二聚體水平方面與對(duì)照組無(wú)顯著差異。可能與所納入的樣本量有限，研究質(zhì)量不高有關(guān)，建議在今后的研究中，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多中心，為二次評(píng)估提供高質(zhì)量的研究證據(jù)，增強(qiáng)論證強(qiáng)度。

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（收稿日期：2021-03-29）