正交設(shè)計優(yōu)選復(fù)神丸的制備工藝

高 穎，姜芳寧

（酒鋼醫(yī)院 藥學(xué)部，甘肅 嘉峪關(guān) 735100）

復(fù)神丸是酒鋼醫(yī)院精神科的臨床經(jīng)驗方，由黨參、姜半夏、陳皮、白術(shù)、石菖蒲等十一味中藥組成，具有補中益氣、健脾養(yǎng)胃、寧心安神、開竅醒神等功效，主要用于慢性精神分裂癥中醫(yī)辯證為心脾兩虛型的患者。原方以湯劑為用，療效肯定，但湯劑不便于煎煮、攜帶［1］，且口感及患者服藥依從性欠佳，根據(jù)臨床需求研發(fā)制成小蜜丸，取其崩解緩慢，作用持久之長［2-3］。

本工藝研究從臨床需要、用藥對象、藥物性質(zhì)、藥物穩(wěn)定性以及服用劑量等方面，對劑型的選擇依據(jù)進行了分析。采取L（934）正交表設(shè)計試驗，以復(fù)神丸的水分及溶散時限作為考查指標(biāo)，以加權(quán)系數(shù)法分析實驗結(jié)果，對制丸過程中的生藥細粉度（A）、蜜/藥比（B）、丸粒直徑（C）、干燥時間（D）四個因素進行優(yōu)選研究，確定了最終的制備工藝。在此制備工藝條件下，經(jīng)過多個批次的制備試驗證明，制成的復(fù)神丸小試及中試樣品，理化性質(zhì)穩(wěn)定，批間差異小，制備工藝切實可行，各項檢測指標(biāo)符合復(fù)神丸質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［4］，適合批量化生產(chǎn)。

1 儀器與試藥

WF-30B粉碎機、RXH-7C熱風(fēng)循環(huán)烘箱、CH-150槽型混合機（南京軒邈制藥設(shè)備有限公司）；YXQ.WF32-036B型臥式矩形壓力蒸汽滅菌器、BYJ-800荸薺式包衣機（天水華圓醫(yī)療器械有限公司）；AW-90全自動制丸機（溫嶺市奧力中藥機械有限公司）；BJ-Ⅱ型崩解時限儀（天津市新天光分析儀器廠）。

黨參原藥材（產(chǎn)地：甘肅）、白術(shù)原藥材（產(chǎn)地：浙江）、陳皮原藥材（產(chǎn)地：廣東）購自酒泉培豐中藥材生態(tài)種植加工有限公司，石菖蒲原藥材（產(chǎn)地：江西）、姜半夏原藥材（產(chǎn)地：貴州）及其余原藥材均購自嘉峪關(guān)祁麓藥業(yè)有限責(zé)任公司。所有藥材質(zhì)量符合《中國藥典》規(guī)定［5］。

2 方法與結(jié)果

2.1 制備工藝預(yù)試

取經(jīng)凈選炮制合格的全處方藥材按處方量稱量配齊，裝入藥袋置于滅菌柜中，在121℃、0.1 MPa條件下，滅菌15 min；烘干后，粉碎成細粉，過6號篩，混勻；用文火將蜂蜜煉成中蜜，將藥材細粉置于混合機中，再加入煉制好的中蜜適量，混勻，制成色澤一致，不沾手、不松散、濕度適宜的可塑性軟材，通過全自動制丸機進行制丸，制成直徑約5.0～6.0 mm的小蜜丸，制得的濕丸要求丸粒圓滑均勻，烘干，將藥丸進行選丸、揀丸等程序后，分裝，即得。

2.2 正交試驗優(yōu)選

2.2.1 試驗設(shè)計

取1/5處方量藥材，以固定的成品干燥條件（鼓風(fēng)干燥烘箱內(nèi)60℃連續(xù)干燥）作為前提，主要影響因素為以生藥細粉度、蜜藥比、丸粒直徑、干燥時間，評價指標(biāo)為水分、溶散時限，經(jīng)正交試驗選取小蜜丸制丸最優(yōu)工藝條件，因素水平表見表1所列。

表1 工藝技術(shù)因素水平表L（934）

觀察指標(biāo)：水分按1%-9%及大于9%，由大到小劃分1-10級；溶散時限按10～60 min及大于60 min，由長到短劃分為1～7級。水分測定方法［6］參照《中國藥典》2015年版四部通則0832水分測定法第二法（烘干法）有關(guān)規(guī)定進行測定；溶散時限測定［7］根據(jù)《中國藥典》2015年版四部通則0108規(guī)定。

2.2.2 試驗方法及結(jié)果

選擇L（934）正交設(shè)計法，根據(jù)因素—水平及自由度，考察每個因素的相互作用。通過方差分析法優(yōu)選制丸工藝條件，結(jié)果見表2所列。

表2 工藝技術(shù)L（934）正交試驗表

直觀分析表明，對試驗影響最小的因素為因素A，故將其作為誤差項，通過方差分析得到結(jié)果，見表3所列。

表3 方差分析表

數(shù)值直觀分析顯示，A3＞A2=A1，B2=B3＞B1，C3＞C1＞C2，D2＞D3＞D1，選取制丸工藝為A3B2C3D2。方差分析結(jié)果顯示，因素B和D對試驗影響明顯，因素A、C影響不明顯。為縮短工時，減少成本，篩選出最優(yōu)工藝：A2B2C3D2，即生藥粉碎成100目，中蜜質(zhì)量∶藥粉質(zhì)量=0.9∶1，丸粒直徑約6.0 mm，60℃干燥12 h。

2.2.3 工藝驗證試驗

分別稱取粉碎成細粉的原藥材，混勻后分成多個200 g的樣品，按篩選出的最優(yōu)工藝制成小蜜丸，重復(fù)測定其水分及溶散時限6次，結(jié)果見表4所列。

表4 工藝驗證試驗

表4結(jié)果顯示：優(yōu)選的制備工藝條件通過驗證，制得的小蜜丸水分平均值（3.2±0.50）%，溶散時限平均值（34±4.83）min，全部符合要求，故此制丸工藝穩(wěn)定性較好。

2.3 試生產(chǎn)驗證試驗

按篩選出的最優(yōu)工藝，按1個處方量制備小試樣品共3批，其外觀、水分、溶散時限全部符合要求；再按10個處方量制成中試樣品共3批，試驗結(jié)果表明其細粉收得率、成品收得率、外觀、水分、溶散時限等參數(shù)均較為理想。小試、中試試驗表明，優(yōu)選的工藝穩(wěn)定，樣品質(zhì)量合規(guī)。

3 討論

（1）由表1、表2、表3可見，制備復(fù)神丸的最優(yōu)工藝為：生藥粉碎成100目，中蜜質(zhì)量∶藥粉質(zhì)量=0.9∶1，丸粒直徑約6.0 mm，60℃干燥12 h。經(jīng)6次工藝驗證試驗及小試、中試驗證試驗的結(jié)果表明，本試驗確定的制備工藝方法簡便、穩(wěn)定可行、質(zhì)量可靠，能夠為該制劑的生產(chǎn)提供可靠依據(jù)。

（2）制備過程中存在諸多因素與復(fù)神丸成品的水分及溶散時限有關(guān)，其中生藥細粉度、煉蜜（中蜜）與藥粉比例、丸粒的直徑大小、干燥時間等因素影響明顯。因此本試驗以水分、溶散時限作為考察指標(biāo)，采用L9（34）正交試驗法，根據(jù)因素—水平及自由度考察每個因素的相互作用，通過正交試驗表確定誤差項及各因素水平的影響程度；再對其進行方差分析，明確影響顯著的因素。本研究的方差分析結(jié)果表明，中蜜：藥粉比（B）因素及干燥時間（D）因素P＜0.05，均具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

（3）蜜丸是以煉制過的蜂蜜為黏合劑制成的丸劑，煉蜜的程度、用蜜量等因素會直接影響制丸軟材的粘度和硬度［8］，從而影響蜜丸的質(zhì)量。煉蜜程度應(yīng)依據(jù)處方中藥材性質(zhì)、粉末粗細、含水量等因素，決定蜂蜜煉制的時間、溫度、顏色等。通常來說，原料藥中若粘連性較強的物質(zhì)（如糖類、膠質(zhì)）較多，應(yīng)選擇嫩蜜；而含纖維等粘連性較差的物質(zhì)較多時，宜使用老蜜；若藥材中纖維性及糖類、膠質(zhì)等含量適中時，則使用中蜜。若煉蜜選擇不當(dāng)，蜜過嫩則粉末的粘合性不佳，丸粒不宜搓至光滑；蜜過老則丸塊發(fā)硬，難以搓丸［9］。用蜜量的多少直接影響到軟材的黏性及可塑性，用蜜量過大，軟材較軟，搓丸時易粘連、變形，同時也浪費蜂蜜，提高成本；用蜜量過小，軟材可塑性及粘度差，不宜制丸。通常情況下，蜂蜜與根莖類藥材的比例為1∶1，而處方中若含粘性差的藥材（如花草、纖維、礦物類）較多時，應(yīng)增加蜂蜜的比例至1.5∶1左右［10］。本研究通過正交試驗最終確定的煉蜜（中蜜）與藥粉質(zhì)量的比例為0.9∶1，在此條件下制成的軟材黏度及硬度適中，不粘刀，不易斷，丸粒外觀光澤、圓整。