茶葉抗癌作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析

吳雨泉，杜紫微，李佳珍，王一碩,2*，石延榜,2

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南省中藥生產(chǎn)一體化工程技術(shù)研究中心，河南 鄭州 450046

克服癌癥是人類(lèi)面臨的難題之一。據(jù)美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）發(fā)布的2017年癌癥進(jìn)展報(bào)告指出[1]，至2035年全球每年癌癥新發(fā)病例數(shù)可能增加至2400萬(wàn)例，這將給人們的生命健康及社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)帶來(lái)嚴(yán)重的威脅。然而，有學(xué)者認(rèn)為植物化學(xué)物對(duì)多種癌癥有預(yù)防作用[2]，尚可通過(guò)日常飲食予以攝入。

中國(guó)茶文化歷史悠久，品種眾多，其養(yǎng)生保健作用深受廣大消費(fèi)者的喜愛(ài)。茶的藥用價(jià)值最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，素有“神農(nóng)嘗百草，日遇七十二毒，得荼而解之”之說(shuō)。目前，茶葉已涉及食品、藥品和保健品等多個(gè)領(lǐng)域?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，茶葉中主要富有茶多酚類(lèi)[3]、生物堿[4]和氨基酸類(lèi)等[5]化學(xué)成分。盡管茶葉對(duì)癌癥的防治具有潛在的積極作用[6-8]，但涉及的潛在分子機(jī)制仍然不明晰?；诖?，本文通過(guò)生物信息技術(shù)、多向藥理學(xué)及網(wǎng)絡(luò)分析等融為一體的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法[9]，對(duì)茶葉中主要化學(xué)成分進(jìn)行抗癌作用先驗(yàn)性探究，以期為揭示茶葉抗癌的科學(xué)內(nèi)涵提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 茶葉成分與靶標(biāo)的收集

通過(guò)知網(wǎng)文獻(xiàn)，搜集茶葉中主要的化學(xué)成分；把所收集到的成分在化源網(wǎng)（www.chemsrc. com）數(shù)據(jù)庫(kù)中確定其結(jié)構(gòu)式，并使用Chembiodraw 軟件手動(dòng)畫(huà)取，保存為“CDX”格式；將所有的化學(xué)結(jié)構(gòu)式導(dǎo)入SwissTarget Prediction（www.sib.swiss）數(shù)據(jù)庫(kù)，預(yù)測(cè)其作用靶點(diǎn)。

1.2 茶葉成分-靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與拓?fù)鋵W(xué)分析

將上述獲得的成分與靶點(diǎn)導(dǎo)入 Cytoscape 3.7.2軟件，構(gòu)建活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)；利用“Analysis network”工具對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，以Degree值表示重要節(jié)點(diǎn)，其值越大，表明在網(wǎng)絡(luò)中越重要。

1.3 茶葉成分-疾病的交集靶點(diǎn)分析

以“Cancer”為關(guān)鍵詞，在Genecards和DrugBank 兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索癌癥的疾病靶點(diǎn)。其中，Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索結(jié)果通過(guò)多次篩選“Relevance score”值的中位數(shù)，以獲得相關(guān)度高的靶點(diǎn)信息。將兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)所搜集的信息合并，刪除重復(fù)項(xiàng)后保存；再將成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)導(dǎo)入Venn（http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn）獲得交集靶點(diǎn)。

1.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與核心靶點(diǎn)篩選

通過(guò)String數(shù)據(jù)庫(kù)（https://string-db.org）分析互作靶點(diǎn)。將物種選擇“人類(lèi)”并隱藏游離節(jié)點(diǎn)，其他參數(shù)保持默認(rèn)值，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)；利用Cytoscape 3.7.2 軟件中進(jìn)行可視化分析，并根據(jù)Degree值的中位數(shù)篩選核心靶點(diǎn)。

1.5 GO與KEGG富集分析

將[1.4]獲得的核心靶點(diǎn)導(dǎo)入Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)（https://Metascape.org），物種選擇“人類(lèi)”，對(duì)其進(jìn)行GO生物功能富集分析，包括生物過(guò)程（Biological process，BP）、細(xì)胞組成（Cell composition，CC）和分子功能（Molecular function，MF）；KEGG通路富集分析使用同一數(shù)據(jù)庫(kù)。

2 結(jié)果與分析

2.1 茶葉成分與靶標(biāo)的收集結(jié)果

通過(guò)文獻(xiàn)研究[4,10-12]，最終納入兒茶素（Catechin）、表兒茶素（Epicatechin）、表兒茶素沒(méi)食子酸酯（Epicatechin gallate）、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（Epigallocatechin gallate）、沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（Gallocatechin gallate）、兒茶素沒(méi)食子酸酯（Catechin gallate）、咖啡堿（Theobromine）、蘆?。≧utin）、天門(mén)冬氨酸（Aspartic acid）、精氨酸（Argininic acid）、谷氨酸（L-glutamic acid）、茶氨酸（L-Theanine）和茶黃素（Theaflavin）共13種化學(xué)成分；將各成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)式導(dǎo)入 SwissTargetPrediction數(shù)據(jù)庫(kù)中，共計(jì)得到391個(gè)靶點(diǎn)，去重整合后最終得到165個(gè)靶點(diǎn)。

2.2 茶葉成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與拓?fù)浞治鰧W(xué)結(jié)果

將[2.1]收集到的成分和靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件，構(gòu)建茶葉成分-靶點(diǎn)絡(luò)。圖1顯示，該網(wǎng)絡(luò)由178個(gè)節(jié)點(diǎn)（13個(gè)成分，165個(gè)靶點(diǎn)）和391條邊組成。圖中綠色八邊形表示納入茶葉的主要成分，藍(lán)色菱形為靶點(diǎn)。使用“Analysis network”對(duì)該網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，進(jìn)而獲得Degree、BetweennessCentrality、ClosenessCentrality等多個(gè)參數(shù)值；其圖形大小與顏色深淺與Degre值成正相關(guān)；Degree中位數(shù)為1，BetweennessCentrality中位數(shù)為0，ClosenessCentrality中 位 數(shù) 為0.268 404 91。Degree大于兩倍中位數(shù)（≥2）的有80個(gè)節(jié)點(diǎn)，占44.9%。根據(jù)Degree值大小，排名前三位的成分有 Epicatechin gallate、Catechin gallate、Gallocatechin gallate 和 Epigallocatechin gallate；排名前三位的靶點(diǎn)有CA12、CA1、CA2、PTGS1，提示這些成分和靶點(diǎn)可能與癌癥密切相關(guān)。網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浠拘畔⒁?jiàn)表1。

圖1 茶葉13種化學(xué)成分-靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建Figure 1 Network construction of 13 chemical components-targets in tea

表1 茶葉成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫畔able 1 Network topology information of key nodes in tea composition-target network

2.3 茶葉成分-疾病的交集靶點(diǎn)結(jié)果

以“Cancer”為關(guān)鍵詞，在DrugBank數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢得到58個(gè)靶點(diǎn)；同時(shí)在 Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢得到候選靶點(diǎn)25 460個(gè)，通過(guò)“Relevance score”取三次中位數(shù)（n≥7.06）篩選得到3327個(gè)相關(guān)疾病靶點(diǎn)。將兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)得到的結(jié)果歸一整合，共得到3350個(gè)疾病靶點(diǎn)；Venn圖顯示，藥物與疾病的交集靶點(diǎn)共79個(gè)，提示這些靶點(diǎn)可能是茶葉治療癌癥的潛在靶點(diǎn)（圖2）。

圖2 茶葉成分-疾病交集靶點(diǎn)的Venn圖Figure 2 Venn diagram of tea composition-disease intersection target

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點(diǎn)篩選

將79個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)導(dǎo)入String生物分析平臺(tái)，物種選擇為“人類(lèi)”，分析其互作關(guān)系。網(wǎng)絡(luò)顯示共有79個(gè)節(jié)點(diǎn)683條邊（超過(guò)預(yù)期值208），平均每個(gè)節(jié)點(diǎn)的Dgree值為17.3；有5個(gè)游離節(jié)點(diǎn)，將游離節(jié)點(diǎn)隱藏后導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件，并根據(jù) Degree 中位數(shù)（n≥14）選取核心靶點(diǎn)，結(jié)果如圖3所示。圖中顯示共有40個(gè)節(jié)點(diǎn)440條邊，節(jié)點(diǎn)的大小和顏色的深淺與Degree值成正相關(guān)，邊的粗細(xì)代表Combine score值的大小，邊越粗值越大。Degree值排名前十位的核心靶點(diǎn)有IL6、VEGFA、TNF、CASP3、EGFR、PTGS2、ESR1、MMP9、JUN、CCL2和CREB1，提示這些靶點(diǎn)可能是茶葉治療癌癥的核心靶點(diǎn)。

圖3 核心靶點(diǎn)的PPI 網(wǎng)絡(luò)Figure 3 PPI network of core target

2.5 茶葉成分-疾病靶點(diǎn)的GO及KEGG富集分析

2.5.1 茶葉成分-疾病靶點(diǎn)的GO富集分析

將[2.4]項(xiàng)下的40個(gè)核心靶點(diǎn)導(dǎo)入Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)，物種選擇為“人類(lèi)”，共確定4540個(gè)GO條目（P< 0.01），其中BP有3739個(gè)條目，涉及積極調(diào)控細(xì)胞遷移（positive regulation of cell migration）、調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞增殖（regulation of smooth muscle cell proliferation）、對(duì)氧氣水平的反應(yīng)（response to oxygen levels）和白細(xì)胞分化（leukocyte differentiation）等；CC共有393個(gè)條目，涉及膜筏（membrane raft）、細(xì)胞質(zhì)核周區(qū)域（perinuclear region of cytoplasm）、轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體（transcription factor complex）和 粘 附 連 接（adherens junction） 等；MF有408個(gè)條目，涉及細(xì)胞因子受體結(jié)合（cytokine receptor binding）、內(nèi)肽酶活性（endopeptidase activity）、蛋白磷酸酶結(jié)合（protein phosphatase binding）和一氧化氮合酶調(diào)節(jié)劑活性（nitric-oxide synthase regulator activity）等。如圖4所示，校正P值前十位條目的標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)（z-score)。

圖4 茶葉成分-靶點(diǎn)的GO富集分析Figure 4 GO enrichment analysis of tea components-targets

2.5.2 茶葉成分-疾病靶點(diǎn)的KEGG信號(hào)通路富集分析

將[2.4]項(xiàng)下的40個(gè)核心靶點(diǎn)導(dǎo)入Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)，物種選擇為“人類(lèi)”，進(jìn)行KEGG信號(hào)通路功能富集分析，最終共確定353個(gè)條目（P< 0.01），根據(jù)校正后P值的大小取前20位通路，見(jiàn)圖5氣泡圖。結(jié)果顯示，主要涉及癌癥的途徑（Pathways in cancer）、癌癥中蛋白聚糖（Proteoglycans in cancer）、小細(xì)胞肺癌（Small cell lung cancer）、癌癥中的轉(zhuǎn)錄失調(diào)（Transcriptional misregulation in cancer）和前列腺癌（Prostate cancer）等。以上結(jié)果表明，茶葉中13種化學(xué)成分與抗癌作用密切相關(guān)，基本信息見(jiàn)表2。

表2 茶葉成分-疾病靶點(diǎn)的前20位KEGG信號(hào)通路富集結(jié)果Table 2 Enrichment results of the top 20 KEGG signaling pathways of tea components-disease targets

圖5 茶葉成分-疾病靶點(diǎn)的KEGG信號(hào)通路富集分析氣泡圖Figure 5 Bubble chart of enrichment analysis of KEGG signaling pathway of tea components-disease targets

2.6 茶葉成分-靶點(diǎn)-通路的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

綜合上述分析得到的成分-靶點(diǎn)-通路結(jié)果，將其導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件，構(gòu)建“成分-靶點(diǎn)-通路”的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。由圖6所示，涉及茶葉參與癌癥調(diào)控的成分有11個(gè)，由紅色圓形所示；靶點(diǎn)31個(gè)，由黃色圓形所示；綠色圓形表示為通路，其圖形面積大小和顏色深淺與Degree值成正相關(guān)。其中，Aspartic acid與L-glutamic acid無(wú)對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)和通路。排名前十位的靶點(diǎn)有VEGFA、MAPK14、MMP2、MMP9、EGFR、IL6、CDK2、STAT1、TNF、CASP3、JUN、MET、NOS3和CREB1，提示這些靶點(diǎn)可能是茶葉治療癌癥的重要靶點(diǎn)。

圖6 茶葉成分-靶點(diǎn)-通路的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建Figure 6 Network construction of tea components-targets-pathways

3 討論與結(jié)論

近年來(lái)，隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)蓬勃發(fā)展，癌癥的治療手段也邁進(jìn)了全新時(shí)代。分子靶向治療與生物免疫治療等現(xiàn)代化治療技術(shù)在臨床得到日益廣泛的應(yīng)用[13]。然而，生活習(xí)慣、工作環(huán)境、遺傳與衰老等可能是誘發(fā)機(jī)體組織癌變的主要因素[14-16]，因此抗癌重在預(yù)防。中醫(yī)素有“藥食同源”之說(shuō)，認(rèn)為食療的綜合調(diào)攝是防治癌癥的重要方式[17]。而茶葉因其獨(dú)特的功效與滋味，最終被確定為一種可長(zhǎng)期飲服的飲料[18]。唐代《本草拾遺》[19]記載：“諸藥為各病之藥，茶為萬(wàn)病之藥?！爆F(xiàn)代研究表明，茶葉具有顯著的抗癌作用[6-8]。本文通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研[4,10-12]，最終納入茶葉中13種主要成分進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，為進(jìn)一步探究茶葉抗癌的科學(xué)內(nèi)涵以及茶葉的二次開(kāi)發(fā)提供新思路。

3.1 茶葉“成分-靶點(diǎn)”抗癌作用

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果表明，13種茶葉化學(xué)成分涉及165個(gè)靶點(diǎn)；合并DrugBank和Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)共收集癌癥相關(guān)靶點(diǎn)3350個(gè)，其成分與疾病的交集靶點(diǎn)有79個(gè)；PPI網(wǎng)絡(luò)確認(rèn)IL6、VEGFA和TNF等40個(gè)核心靶點(diǎn)。

依據(jù)表1成分-靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)果分析，Dgree值排名前三位的成分分別是Epicatechin gallate、Catechin gallate、Gallocatechin gallate 和Epigallocatechin gallate，同屬茶多酚類(lèi)化合物。

Epigallocatechin gallate是茶葉中含量最豐富的茶多酚類(lèi)成分，約占兒茶素總量的50%～80%[20]。在癌癥的調(diào)控氧化應(yīng)激、阻滯腫瘤細(xì)胞周期、抑制腫瘤血管生成和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡等分子機(jī)制方面發(fā)揮著重要作用[21]。CASP3是Caspase家族中介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵執(zhí)行分子，馮強(qiáng)[22]認(rèn)為綠茶提取物Epigallocatechin gallate可能是MCF-7細(xì)胞中Caspase3蛋白活性增強(qiáng)的主要因素，對(duì)乳腺癌細(xì)胞有一定的抑制作用；Chen[23]課題組研究發(fā)現(xiàn)，Epigallocatechin gallate處理可致腎細(xì)胞癌細(xì)胞中MMP-2（基質(zhì)金屬蛋白酶2）和MMP-9（基質(zhì)金屬蛋白酶9）的下調(diào)，表明具有一定的抗癌作用；另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[24]該成分可抑制肝癌細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 其機(jī)制可能與TNF-α（腫瘤壞死因子-α）等炎癥信號(hào)分子表達(dá)的變化有關(guān)。

Epicatechin gallate屬黃烷醇類(lèi)化合物。Kürbitz C 研究發(fā)現(xiàn)[25]，Epicatechin gallate和Catechin gallate對(duì)人胰管腺癌細(xì)胞的抑制效果比Epigallocatechin gallate強(qiáng)，尤其是Epicatechin gallate可抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB活化，并因此分泌促炎和侵襲促進(jìn)蛋白；從成分的安全性角度來(lái)看，Epicatechin gallate可誘導(dǎo)人口腔癌細(xì)胞的凋亡，但對(duì)正常的細(xì)胞無(wú)明顯影響[26]，表明該化合物對(duì)癌癥的治療安全有效。

此外，還存在一些Degree相對(duì)值不高但對(duì)癌癥細(xì)胞有抑制作用的成分。在Theobromine與L-Theanine兩種成分對(duì)二甲基肼誘導(dǎo)的結(jié)腸癌抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)[27]，兩種成分單獨(dú)或組合使用均通過(guò)下調(diào)Akt / mTOR和JAK2 /STAT3途徑以及增加Smad 2腫瘤抑制因子來(lái)抑制腫瘤發(fā)生，其中組合使用時(shí)治療作用更顯著。Theaflavin是一類(lèi)具有苯駢卓酚酮環(huán)結(jié)構(gòu)的天然化合物。Tan[28]研究表明，Theaflavin通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，對(duì)人結(jié)腸癌SW480和SW620細(xì)胞的增殖具有抑制作用，但對(duì)正常細(xì)胞的毒性較低，提示安全指數(shù)較高。

3.2 茶葉抗癌的核心靶點(diǎn)與作用機(jī)制

根據(jù)[2.4]項(xiàng)下PPI提取的核心靶點(diǎn)，獲得排名前十位的靶點(diǎn)有IL6、VEGFA、TNF、CASP3、EGFR、PTGS2、ESR1、MMP9、JUN、CCL2和CREB1，其中IL-6、TNF與CCL2屬于炎癥因子，它們都與免疫炎癥及組織壞死相關(guān)；在[2.5.2]項(xiàng)下KEGG通路分析顯示，茶葉涉及多種癌癥的相關(guān)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路和NF-κB等信號(hào)通路，這些通路與炎癥浸潤(rùn)和氧化應(yīng)激有關(guān)。

IL6（白細(xì)胞介素6）作用的靶細(xì)胞很多，包括巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、靜止的T細(xì)胞、活化的B細(xì)胞和漿細(xì)胞等。Weber R表示[29]IL-6是骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞在腫瘤發(fā)展中產(chǎn)生、積累和激活以及刺激腫瘤細(xì)胞增殖與存活及侵襲性與轉(zhuǎn)移的重要因素。因此，IL-6可作為癌癥的陰性預(yù)后標(biāo)志物；EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）是HER家族成員之一，參與細(xì)胞增殖、分裂和周期調(diào)控等過(guò)程。茶氨酸及其衍生物可減少EGFR、MET、Akt和子宮頸癌細(xì)胞中的NF-κB，在人類(lèi)宮頸癌中可能具有治療或輔助治療應(yīng)用的潛力[30]；VEGFA（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）可誘導(dǎo)腫瘤等組織的血管生長(zhǎng)，維持腫瘤的生長(zhǎng)。VEGFA可激活PI3K[31]，而PI3K參與內(nèi)皮細(xì)胞微管的形成，也參與內(nèi)皮細(xì)胞增殖、存活、遷移和血管通透性的形成[32]；TNF多由激活的巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞（B細(xì)胞和T細(xì)胞）等產(chǎn)生[33]。前列腺癌組織中存在高表達(dá)的TNF-α。此外，TNF-α可刺激生物體產(chǎn)生損傷細(xì)胞DNA的分子產(chǎn)物, 從而加速前列腺癌的發(fā)展[34-35]；PTGS2（前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2）是一種已被廣泛研究作為癌癥預(yù)后標(biāo)志物的酶。PTGS2位于TGFβ的EPHA2信號(hào)傳導(dǎo)的下游，PTGS2缺失可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞排斥反應(yīng)，并使腫瘤對(duì)免疫治療敏感[36]；ESR1（雌激素受體1）的配體結(jié)合域中的體細(xì)胞突變是乳腺癌發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF1）是乳腺發(fā)育和腫瘤發(fā)生的重要調(diào)節(jié)劑，而PI3K-Akt軸是介導(dǎo)ESR1突變細(xì)胞中增強(qiáng)的IGF1反應(yīng)的主要途徑[37]；MMP9（基質(zhì)金屬蛋白酶9）屬于基質(zhì)金屬肽酶家族成員，它是一類(lèi)復(fù)雜的內(nèi)肽酶。Tsai等[38]研究表明NF-κB信號(hào)通路下游腫瘤進(jìn)展相關(guān)MMP9與肝癌病灶生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，NF-κB信號(hào)通路抑制可顯著降低其表達(dá)；JUN是一種原癌基因蛋白。Jun和Fos蛋白組成的AP-1因子可以調(diào)節(jié)生物學(xué)行為的基因表達(dá)，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的侵襲性生長(zhǎng)、腫瘤血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移[39]；CCL2（趨化因子配體2）是一類(lèi)在炎癥和病理?xiàng)l件下引導(dǎo)粒細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)的可溶性蛋白分子，可調(diào)節(jié)單核細(xì)胞的浸潤(rùn)和遷移，在腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞中均高表達(dá)，并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[40]；CREB1（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白1）是真核細(xì)胞中重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子?；罨腃REB參與多種信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程, 調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及能量代謝，同多種腫瘤的生長(zhǎng)及血管形成有關(guān)，能夠介導(dǎo)細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞抗凋亡模式形成[41]。因此，CREB是一個(gè)重要的潛在抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)。

綜上，茶葉抗癌潛在的活性成分可能通過(guò)L6、VEGFA、TNF、CASP3、EGFR、PTGS2、ESR1、MMP9、JUN、CCL2和CREB1介導(dǎo)癌癥的相關(guān)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路與NF-κB等信號(hào)通路，參與炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激等過(guò)程達(dá)到防治癌癥的目的。本文通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法探究茶葉潛在的抗癌成分、靶點(diǎn)及作用機(jī)制，結(jié)合圖1和表2，發(fā)現(xiàn)茶多酚類(lèi)可能是抗癌作用的主要成分，多成分多靶點(diǎn)的綜合調(diào)控是茶葉發(fā)揮藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的優(yōu)勢(shì)所在。本文僅在理論水平上進(jìn)行探討，雖然部分能與以往的研究對(duì)應(yīng)，但還存在一定的發(fā)掘空間，期望不久的將來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，在實(shí)驗(yàn)水平上能夠揭示更多的科學(xué)內(nèi)涵。