基于整合藥理學(xué)平臺(tái)莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)抗癌的分子作用機(jī)制

王穎 吳群 羅莉 楊柱 龍奉璽 唐東昕

【摘 要】 目的：基于整合藥理學(xué)方法，篩選莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)抗癌的有效活性成分，并探討其分子作用機(jī)制。方法：使用中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0分別篩選莪術(shù)和冬凌草的活性成分，使用數(shù)據(jù)庫(kù)中疾病相關(guān)分子庫(kù)收集癌癥相關(guān)靶點(diǎn)，使用VENNY 2.1平臺(tái)匹配藥物和疾病靶點(diǎn)。使用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建藥對(duì)靶標(biāo)-疾病靶標(biāo)相互作用的核心靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖。使用DAVID 6.8數(shù)據(jù)庫(kù)分析核心靶標(biāo)的GO生物學(xué)過(guò)程和KEGG通路數(shù)據(jù)。使用數(shù)據(jù)庫(kù)中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)分析藥物核心成分ADMET性質(zhì)。結(jié)果：篩選后共收集了174個(gè)藥物活性成分，共涉及246個(gè)靶標(biāo)，并獲得核心靶標(biāo)191個(gè)，取前100個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，核心靶標(biāo)主要作用于細(xì)胞代謝、調(diào)控、傳導(dǎo)等生物過(guò)程，富集于癌癥、IL-17、TNF、雌激素等信號(hào)通路。多維網(wǎng)絡(luò)和ADMET性質(zhì)分析顯示，藥物核心成分可能通過(guò)作用于原癌基因c-Abl、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、鈣調(diào)蛋白1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6、核因子NF-kappa-B p105亞基和前列腺素G / H合酶2來(lái)參與癌癥通路等信號(hào)通路，來(lái)發(fā)揮抗癌的作用。結(jié)論：莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑來(lái)發(fā)揮抗癌作用，為臨床運(yùn)用提供依據(jù)，也為其后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 莪術(shù);冬凌草;整合藥理學(xué);癌癥;分子機(jī)制;多維網(wǎng)絡(luò)

【中圖分類號(hào)】R284.1 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2021）13-0057-10

Abstract：Objectives To screening the effective active components of Curcumae Rhizoma and Rabdosia rubescens， and discussing the molecular mechanism by the method of integrative pharmacology.Methods Components of Curcumae Rhizoma and Rabdosia rubescens were obtained from the TCMIP V2.0 database. Targets related to cancer were collected by TCMIP V 2.0 diseases database.Drug and Disease targets were matched by VENNY 2.1 platform.The network of PPI was build by STRING 11.0 database.The function analysis of gene ontology （GO） and the enrichment analysis of Kyoto encyclopedia of genes and genomes （KEGG） were carried out with DAVID 6.8 database. The ADMET properties were collected by TCMIP V2.0 ingredients database.Results A total of 174 active compounds and 246 potential target genes，and get the core targets were 191 after screening.The analysis of the top 100 core targets showed that the core targets might mainly act on the biological process of cell metabolism， regulation and conduction， and enrichment in the signaling pathways of cancer、IL-17、TNF and estrogen.The multidimensional network and ADMET properties analysis shows that the core targets might play the role of anticancer by acting on ABL1、AKT1、CALM1、CDK6、NFKB1 and PTGS2 to participate in cancer pathway and other signaling pathways.Conclusion Curcumae Rhizoma and Rabdosia rubescens play the role of anticancer through multi-target and multi-channel，which provides a basis for clinical application and provides a reference of the following experimental research.

Keywords：Curcumae Rhizoma; Rabdosia Rubescens; Integrative Pharmacology; Cancer; Molecular Mechanism; Multidimensional Network

癌癥一直是世界范圍內(nèi)威脅人類生命健康的難題之一，也是世界范圍內(nèi)人類死亡的主要原因[1]。在我國(guó)，癌癥患者的死亡率較高，已成為我國(guó)居民死亡的首位因素[2-3]。中醫(yī)以其獨(dú)特的理論認(rèn)識(shí)指導(dǎo)癌癥疾病的防治已有幾千年歷史，從《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期至今不斷豐富、發(fā)展，在減毒增效，防止復(fù)發(fā)等方面均具有明顯優(yōu)勢(shì)[4-5]。運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法來(lái)揭示中醫(yī)藥的科學(xué)內(nèi)涵是當(dāng)今中醫(yī)藥繼續(xù)深入發(fā)展的重要內(nèi)容之一，也是豐富和發(fā)展中醫(yī)藥理論的有效途徑。

因此，本研究基于國(guó)醫(yī)大師劉尚義教授辨證治療惡性腫瘤的數(shù)據(jù)挖掘，以莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)為例，從分子機(jī)制層面梳理和闡釋名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)。

莪術(shù)為姜科植物莪術(shù)的干燥根莖，出自《藥性論》，其性味溫、辛、苦，有消積破血、止痛行氣的功用[6-7]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[7-9]證明，莪術(shù)揮發(fā)油具有抗癌、抗炎、保肝等作用，能通過(guò)延遲腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)正常組織的侵襲來(lái)治療腫瘤疾病。冬凌草味甘、苦，其性寒，具有清熱、解毒、止痛、活血的功效?，F(xiàn)代研究證明。冬凌草中的活性成分具有廣泛的抗腫瘤增殖活性、可以靶向地觸發(fā)不同腫瘤細(xì)胞系中的細(xì)胞周期停滯，凋亡和自噬通路，還具有抗炎、抗菌等作用[10-12]。在臨證治療惡性腫瘤中，國(guó)醫(yī)大師劉尚義教授常在組方中辨證使用莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)治療多種惡性腫瘤[13]，如肝癌[14]、結(jié)直腸癌[15]、乳腺癌[16]等，在增強(qiáng)療效、減輕放化療副作用方面療效顯著，但其具體的分子生物機(jī)制尚不明確。

整合藥理學(xué)是一門(mén)包括中藥學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、計(jì)算科學(xué)等多學(xué)科融合的交叉學(xué)科，其主要研究方法包括大數(shù)據(jù)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、體外活性評(píng)價(jià)研究以及數(shù)據(jù)挖掘，包含如中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)、疾病靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)等多個(gè)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)和多個(gè)數(shù)據(jù)分析方法，可以克服各個(gè)中藥分析方法和內(nèi)容之間關(guān)聯(lián)性不足等問(wèn)題[17]。本研究借助中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0（http：//www.tcmip.cn/），探索莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)抗癌的作用機(jī)制，為其臨床運(yùn)用提供分子生物學(xué)理論依據(jù)。

1 方法

1.1 莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)化學(xué)成分收集 在中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0 的中藥材和中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)中，分別收集莪術(shù)、冬凌草的化學(xué)成分，同時(shí)構(gòu)建莪術(shù)-冬凌草化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)靶點(diǎn)收集和分析 使用中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0 的中藥靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，利用TCMIP數(shù)據(jù)庫(kù)的二維結(jié)構(gòu)相似性搜索（MACCS分子指紋）方式，通過(guò)開(kāi)源軟件進(jìn)行特征提取， 再采用Tanimoto系數(shù)定義的相似度計(jì)量方法， 篩選相似性分?jǐn)?shù)≥0.8的靶點(diǎn)作為候選靶點(diǎn)[18-20]。

1.3 疾病靶標(biāo)收集 在中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0的疾病相關(guān)分子庫(kù)中，使用“cancer”作為關(guān)鍵字進(jìn)行檢索，將檢索出的所有靶標(biāo)作為疾病的候選靶標(biāo)。

1.4 蛋白間相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將莪術(shù)靶標(biāo)、冬凌草靶標(biāo)、癌癥靶標(biāo)分別導(dǎo)入Venny 2.1在線工具（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）繪制韋恩圖。再將莪術(shù)、冬凌草、癌癥的靶標(biāo)導(dǎo)入STRING 11.0數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//string-db.org/）中，選擇物種為“Homo sapiens ”，將滿足條件（degree大于中位數(shù)）的靶標(biāo)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.0軟件，繪制莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)靶標(biāo)-疾病靶標(biāo)相互作用的核心靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖。

1.5 核心靶標(biāo)基因生物過(guò)程分析 使用DAVID 6.8（https：//david.ncifcrf.gov/）在線工具對(duì)核心靶標(biāo)進(jìn)行GO功能分析和KEGG通路富集分析。

1.6 構(gòu)建“藥對(duì)-活性成分-核心靶點(diǎn)-關(guān)鍵通路”網(wǎng)絡(luò) 使用Cytoscape 3.7.0軟件構(gòu)建“藥物-活性成分-核心靶點(diǎn)-關(guān)鍵通路”的可視化多層次相關(guān)聯(lián)的整合網(wǎng)絡(luò)圖。

1.7 藥對(duì)核心成分藥代動(dòng)力學(xué)分析 在中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0的中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)中，以藥物核心化學(xué)成分作為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，獲取其吸收、分布、清除、毒性的藥物性質(zhì)。

2 結(jié)果

2.1 莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)化學(xué)成分及靶標(biāo)預(yù)測(cè)分析 根據(jù)篩選條件，共在中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0中獲得莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)化學(xué)成分174個(gè)，共有預(yù)測(cè)靶標(biāo)843個(gè)。其中，莪術(shù)化學(xué)成分有141個(gè)，預(yù)測(cè)靶標(biāo)有442個(gè);冬凌草化學(xué)成分有35個(gè)，預(yù)測(cè)靶標(biāo)有401個(gè)。合并去重后，共得到靶標(biāo)246個(gè)。對(duì)篩選出的藥對(duì)靶標(biāo)通過(guò)DAVID 6.8在線工具進(jìn)行生物信息分析，分別取P值最小的10個(gè)功能富集進(jìn)行分析（如圖1所示）。GO功能富集顯示，候選靶標(biāo)的生物過(guò)程主要有離子轉(zhuǎn)運(yùn)、對(duì)有機(jī)環(huán)狀化合物的應(yīng)答、無(wú)機(jī)離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等。KEGG通路富集顯示，候選靶標(biāo)的信號(hào)通路主要有尼古丁成癮、cAMP信號(hào)通路、心肌細(xì)胞腎上腺素能信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。

2.2 莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)治療癌癥的核心靶標(biāo)分析 在中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0的疾病相關(guān)分子庫(kù)中檢索到的癌癥的靶標(biāo)共有390個(gè)，韋恩圖分析結(jié)果顯示，莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)與癌癥共有19個(gè)交集的靶標(biāo)，其中，屬于莪術(shù)的有13個(gè)靶標(biāo)，屬于冬凌草的有17個(gè)靶標(biāo)，二者共同靶標(biāo)有11個(gè)。通過(guò)中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0數(shù)據(jù)庫(kù)，基于STRING 11.0數(shù)據(jù)庫(kù)中PPI相互作用，構(gòu)建莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)與癌癥靶標(biāo)間相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，根據(jù)篩選條件，共篩選出核心靶標(biāo)191個(gè)，選取Degree值前100的靶標(biāo)來(lái)構(gòu)建核心靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)圖（如圖2所示）。其中，莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)直接作用靶標(biāo)23個(gè)，癌癥靶標(biāo)71個(gè)，藥對(duì)和疾病共有靶標(biāo)6個(gè)。共有靶標(biāo)分別為原癌基因c-Abl、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、鈣調(diào)蛋白1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6、核因子NF-kappa-B p105亞基和前列腺素G / H合酶2。

2.3 核心靶標(biāo)基因生物過(guò)程分析

2.3.1 莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)基因GO生物功能分析 使用DAVID 6.8在線工具對(duì)核心靶標(biāo)中Degree值排在前100的靶標(biāo)進(jìn)行GO功能分析，共得到326個(gè)生物功能信息，取P值最小的前10位進(jìn)行分析（表1，圖3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，核心靶標(biāo)主要富集于細(xì)胞對(duì)有機(jī)物的應(yīng)答、大分子代謝過(guò)程的正調(diào)控、細(xì)胞對(duì)內(nèi)源性刺激的應(yīng)答等與細(xì)胞代謝、調(diào)控、傳導(dǎo)等相關(guān)的生物過(guò)程。

2.3.2 莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)基因KEGG通路富集分析 使用DAVID 6.8在線工具對(duì)核心靶標(biāo)中Degree值排在前100的靶標(biāo)進(jìn)KEGG通路富集分析，取P值最小的前10位進(jìn)行分析（表2，圖4）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，核心靶標(biāo)主要富集于癌癥通路，IL-17信號(hào)通路，TNF信號(hào)通路等。

2.4 “藥對(duì)-活性成分-核心靶點(diǎn)-關(guān)鍵通路”多維網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及分析 以2.3.2項(xiàng)中所富集分析出的P值最小的前十位KEGG通路來(lái)構(gòu)建“藥對(duì)-活性成分-核心靶點(diǎn)-關(guān)鍵通路”多維網(wǎng)絡(luò)（圖5）。結(jié)果顯示，該多維網(wǎng)絡(luò)圖涉及了莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)中39個(gè)成分和25個(gè)靶標(biāo)。其中包括莪術(shù)成分20個(gè)，冬凌草成分19個(gè)。這些成分通過(guò)對(duì)半胱氨酸蛋白酶3、雌激素受體1、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子原癌基因c-Abl、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、鈣調(diào)蛋白1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6、核因子NF-kappa-B p105亞基和前列腺素G / H合酶2等25個(gè)靶標(biāo)的聯(lián)合調(diào)控，參與了癌癥通路、IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、乙肝、雌激素信號(hào)通路、非酒精性脂肪肝等信號(hào)通路。其中原癌基因c-Abl、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、鈣調(diào)蛋白1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6、核因子NF-kappa-B p105亞基和前列腺素G / H合酶2為莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)與癌癥共有靶標(biāo)。

經(jīng)過(guò)中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步分析顯示，冬凌草中棕櫚酸通過(guò)與原癌基因c-Abl和鈣調(diào)蛋白1作用參與了癌癥通路;莪術(shù)中油松蛋白通過(guò)與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1作用參與了癌癥通路、雌激素受體通路、非酒精性脂肪肝、乙肝和TNF信號(hào)通路;莪術(shù)中油松蛋與冬凌草中毒馬草黃酮共同與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6作用，參與了癌癥途徑;冬凌草中熊果酸、Guidongnin、冬凌草甲素、Rabdoternin C、冬凌草甲素C、冬凌草甲素H通過(guò)與核因子NF-kappa-B p105亞基作用參與了癌癥通路、雌激素受體通路、IL-17信號(hào)通路、乙肝、非酒精性脂肪肝、TNF信號(hào)通路;冬凌草中棕櫚酸通過(guò)與前列腺素G / H合酶2作用，參與癌癥途徑、IL-17信號(hào)通路和TNF信號(hào)通路。推測(cè)莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)通過(guò)這些化學(xué)成分作用于原癌基因c-Abl、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、鈣調(diào)蛋白1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6、核因子NF-kappa-B p105亞基和前列腺素G / H合酶2從而參與了癌癥通路、雌激素受體通路、IL-17 信號(hào)通路、乙肝、非酒精性脂肪肝、TNF信號(hào)通路，進(jìn)而達(dá)到抗癌的作用。

2.5 莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)核心成分藥代動(dòng)力學(xué)分析 根據(jù)2.4中多維網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果，在中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái) V2.0中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)中，對(duì)作用于共有靶標(biāo)的化學(xué)成分進(jìn)行ADMET水平分析（表3）。根據(jù)ADMET 描述符[21]，吸收、代謝水平從0～3分別表示“良好”、“中等”、“弱”、“很弱”，血腦屏障分布水平從0～4分別表示“很高”、“高”、“中等”、“未闡明”，血漿蛋白結(jié)合率水平從0～2分別表示結(jié)合率<90%、結(jié)合率>90%、結(jié)合率>95%，肝毒性以0和1分別表示“無(wú)毒”“有毒”，而化學(xué)成分類藥性級(jí)別則根據(jù)中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0數(shù)據(jù)庫(kù)算出的類藥性比重來(lái)劃分，>0.67為“良好”、0.46～0.67為“中等”、<0.67為“弱”。

分析結(jié)果顯示，莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)核心成分的吸收水平和代謝水平良好，藥物肝毒性主要是劑量依賴性的肝損傷，核心成分可以穿透血腦屏障，同時(shí)與血漿蛋白結(jié)合率較高，可以在抗癌治療中有效發(fā)揮作用。

3 討論

癌癥是一種全身性的疾病，任何單一治療都不能取得徹底、良好的療效。中西醫(yī)聯(lián)合治療癌癥，可以充分發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，達(dá)到治療目的[4]。

本研究基于國(guó)醫(yī)大師劉尚義教授的臨床經(jīng)驗(yàn)，以其常用的莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)為例，借助中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0，探索莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)抗癌的作用機(jī)制。通過(guò)中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái) V2.0數(shù)據(jù)庫(kù)共獲取莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)174個(gè)化學(xué)成分，合并去重后，得到預(yù)測(cè)靶標(biāo)共246個(gè)，同時(shí)基于STRING數(shù)據(jù)庫(kù)所構(gòu)建的藥對(duì)靶標(biāo)和疾病靶標(biāo)PPI網(wǎng)絡(luò)，篩選出核心靶標(biāo)，其中藥對(duì)與疾病共有的靶標(biāo)分別為原癌基因c-Abl、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、鈣調(diào)蛋白1、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6、核因子NF-kappa-B p105亞基和前列腺素G / H合酶2，推測(cè)這些靶標(biāo)可能是莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)抗癌的重要靶標(biāo)。經(jīng)過(guò)GO生物功能和KEGG通路分析，這些藥物靶標(biāo)主要參與細(xì)胞內(nèi)代謝、調(diào)控、傳導(dǎo)等相關(guān)信號(hào)傳遞的生物過(guò)程，核心靶標(biāo)富集于多條與癌癥相關(guān)的信號(hào)通路，如癌癥通路、IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、雌激素信號(hào)通路等。大約有20%的癌癥都與慢性炎癥有關(guān)，大多數(shù)實(shí)體腫瘤的炎癥浸潤(rùn)都有促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)[22]。白細(xì)胞介素17作為驅(qū)動(dòng)自身免疫和炎性疾病的細(xì)胞因子，在癌癥進(jìn)展、宿主防御、炎癥性疾病的發(fā)病等對(duì)多種過(guò)程中都有著非常重要的作用，同時(shí)其家族中的細(xì)胞因子也在炎癥誘導(dǎo)中起著核心作用[23-24]。研究證明[25-27]，IL-17信號(hào)傳導(dǎo)在多種癌癥的發(fā)生中都起到了重要作用，它可以介導(dǎo)炎癥發(fā)生，增強(qiáng)致癌基因的突變而促使癌癥的發(fā)生，并在腫瘤內(nèi)放大IL-17反應(yīng)，從而促進(jìn)組織再生，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和發(fā)展。作為主要的促炎癥細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子參與了癌變的各個(gè)方面，在多種癌癥中充當(dāng)了內(nèi)源性腫瘤啟動(dòng)子[28-30]，在腫瘤中腫瘤壞死因子的生理濃度對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用，同時(shí)，腫瘤壞死因子可以通過(guò)誘導(dǎo)或上調(diào)下游趨化因子促進(jìn)體內(nèi)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移以及血管生成[31-33]。雌激素是一種多效類固醇，在眾多的生理過(guò)程中都起到了調(diào)節(jié)的作用，除了介導(dǎo)與體內(nèi)穩(wěn)態(tài)有關(guān)的生物學(xué)機(jī)制外，還參與多種激素敏感性癌癥如乳腺癌、前列腺癌等的生物過(guò)程，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖等[34-35]。

在預(yù)測(cè)出的莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)活性成分中，直接作用于原癌基因c-Abl、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1等6個(gè)重要靶標(biāo)的成分中，冬凌草中棕櫚酸可以通過(guò)ER應(yīng)激促使細(xì)胞凋亡和自噬[36]。莪術(shù)中油松蛋白可作用于多種癌細(xì)胞，并通過(guò)調(diào)控相應(yīng)靶標(biāo)來(lái)抑制癌細(xì)胞的增殖、遷移，同時(shí)促使其凋亡[37-38]。另外，冬凌草中熊果酸、冬凌草甲素等均具有廣泛的抗炎、抗癌作用，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡的同時(shí)，還可降低化療藥耐藥性[39-42]。

本研究通過(guò)中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)V2.0預(yù)測(cè)分析莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)抗癌的核心靶標(biāo)，并對(duì)核心靶標(biāo)所參與的生物過(guò)程進(jìn)行分析，在構(gòu)建出的“藥對(duì)-活性成分-核心靶點(diǎn)-關(guān)鍵通路”多維網(wǎng)絡(luò)圖中，闡明莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)抗癌的分子作用機(jī)制，其預(yù)測(cè)出的癌癥通路、TNF信號(hào)通路等相關(guān)通路均與文獻(xiàn)報(bào)道的癌癥發(fā)病機(jī)制相符，證明整合藥理學(xué)研究技術(shù)的全面性和可靠性。

本研究基于整合藥理學(xué)技術(shù)，從多個(gè)角度梳理了莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)抗癌的潛在分子作用機(jī)制，結(jié)果顯示，莪術(shù)-冬凌草藥對(duì)是通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑來(lái)發(fā)揮的抗癌作用，為臨床運(yùn)用提供依據(jù)，也為其后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究提供參考。

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（收稿日期：2020-12-06 編輯：程鵬飛）