脾多肽對非小細胞肺癌患者化療后骨髓造血功能的影響*

陳露，段方方，王留晏，周寒麗，張玉潔，趙曉麗，孔天東

[河南大學腫瘤醫(yī)院（鄭州市第三人民醫(yī)院）腫瘤內科，河南 鄭州450000]

肺癌是我國乃至世界的高發(fā)腫瘤，在我國其發(fā)病率和病死率占第一位[1-2]。近年來，隨著醫(yī)學的快速發(fā)展，靶向藥物和免疫治療藥物在肺癌的治療中占據越來越重要的地位[3]。但是，化療仍為肺癌的主要治療手段之一，不可或缺。研究[4-5]表明，肺癌患者聯合或先后應用化療、靶向藥物，才能有最佳的治療效果和最長的生存時間。而中性粒細胞下降、血小板下降等不良反應是影響化療方案按時正常進行的主要影響因素[6]。傳統(tǒng)的處理手段是當粒細胞、血小板下降時再使用升血藥物，往往導致化療時間延誤，影響化療效果。脾多肽注射液具有雙重抗腫瘤作用，既能提高機體免疫監(jiān)視功能、促進T 細胞增殖分化、調節(jié)T 淋巴細胞比例、增強巨噬細胞及NK 細胞活性，還能提高對放化療的耐受性、刺激骨髓造血、提升白細胞及血小板，從而有利于機體清除腫瘤[7]。脾多肽可能有提升白細胞的作用，但對血小板的影響及其最佳治療劑量尚不清楚。本研究在肺癌化療期間聯合應用脾多肽，進一步觀察其對患者白細胞、血小板等骨髓造血功能是否有保護作用，并探討其最佳劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年3月在鄭州市第三人民醫(yī)院住院非小細胞肺癌患者，回顧性分析其病歷資料。納入標準：①經組織學或細胞學確診；②年齡18～75 歲；③既往未接受過放化療者；④化療方案為鉑二聯方案：順鉑聯合紫杉醇、多西他賽或吉西他濱，且≥2 個周期；⑤無廣泛骨轉移；⑥使用或者不使用脾多肽注射液，其中使用者，至少從化療第1 天開始連用7 d 以上。排除標準：①合并心肺等重要臟器功能不全；②治療期間合并感染；③病史資料不全；④生化、心電圖、心臟彩超等病歷資料缺失，化療前或化療后血常規(guī)結果缺失；⑤合并使用其他免疫扶正藥物，例如小牛脾提取物注射液、參芪扶正注射液、參麥等。按照納入和排除標準，共篩選出152 例患者。化療期間未使用脾多肽注射液者為對照組，64 例；使用脾多肽注射液者為治療組，88 例。兩組患者年齡、性別、臨床分期、ECOG 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床資料情況

1.2 治療方案

對照組給予常規(guī)化療，具體方案為鉑二聯方案：紫杉醇（或多西他賽或吉西他濱）+順鉑（或卡鉑），每3 周為1 個周期。藥物具體用法用量：紫杉醇175 mg/m2，第1 天；多西他賽75 mg/m2，第1天；吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8 天；順鉑70 mg/m2總量平均分為2～3 d；卡鉑AUC4，第2 天。整個化療期間不給與脾多肽、小牛脾、胸腺肽等免疫制劑。

治療組在以上常規(guī)化療方案基礎上，于化療周期第1 天開始同步給予0.9%氯化鈉注射液+脾多肽注射液（吉林豐生制藥，國藥準字：H22026499）2～10 ml 靜脈滴注，1 次/d，連用7～14 d。治療組以脾多肽注射液的不同劑量分為2 ml 組（17 例）、4 ml 組（15 例）、6 ml 組（32 例）和10 ml 組（24 例）。

1.3 觀察指標

①兩組患者化療后白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數的最低值。②從化療后白細胞<3.0×109/L 后開始使用重組人粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF）（廈門特寶生物工程股份有限公司，100 μg/支）算起，到第1 次檢驗到白細胞>4×109/L 所使用的時間；若白細胞為Ⅱ、Ⅲ度下降，則G-CSF 初始用量為200 μg/d，若白細胞為Ⅳ度下降，則G-CSF初始用量為300 μg/d，當回升至Ⅲ度以上，則改為200 μg/d[8]。③兩組患者用藥期間的不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

數據分析采用DPS 15.10 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用Tukey 檢驗；計數資料以例表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者化療后血細胞計數最低值比較

兩組化療后中性粒細胞計數最低值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組化療后白細胞計數、血小板計數最低值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者化療后血細胞計數最低值比較（×109/L，±s）

表2 兩組患者化療后血細胞計數最低值比較（×109/L，±s）

組別n治療組對照組t 值P 值88 64中性粒細胞計數最低值1.29±0.43 1.14±0.27 2.459 0.015白細胞計數最低值2.25±0.78 2.06±0.57 1.653 0.100血小板計數最低值77.10±12.55 76.47±10.63 0.326 0.745

2.2 各組血細胞計數最低值的比較

脾多肽注射液2 ml 組、4 ml 組、6 ml 組、10 ml組和對照組中性粒細胞計數最低值、白細胞計數最低值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；進一步兩兩比較，10 ml 組高于其他劑量組及對照組。脾多肽注射液2 ml 組、4 ml 組、6 ml 組、10 ml 組和對照組血小板計數最低值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 各組血細胞最低值比較（×109/L，±s）

表3 各組血細胞最低值比較（×109/L，±s）

注：?與對照組比較，P<0.05。

組別n 血小板計數最低值中性粒細胞計數最低值白細胞計數最低值2 ml組4 ml組6 ml組10 ml組對照組F 值P 值74.25±11.32 75.17±10.88 79.48±12.19 77.14±11.66 76.47±10.63 0.772 0.545 17 15 32 24 64 1.17±0.35 1.24±0.43 1.26±0.39 1.43±0.37?1.14±0.27 3.382 0.011 2.03±0.75 2.18±0.57 2.19±0.67 2.52±0.89?2.04±0.52 2.551 0.042

2.3 各組患者使用G-CSF的時間比較

對照組、脾多肽注射液2 ml 組、4 ml 組、6 ml 組、10 ml 組使用G-CSF 時間比較，采用方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；進一步兩兩比較，10 ml組G-CSF 的使用時間較對照組減少（P<0.05）。見表4。

表4 各組患者使用G-CSF的時間（d，±s）

表4 各組患者使用G-CSF的時間（d，±s）

注：?與對照組比較，P<0.05。

組別對照組2 ml組4 ml組6 ml組10 m組F 值P 值G-CSF使用時間3.25±0.82 3.23±0.77 3.22±0.85 3.07±0.73 2.54±0.90?3.593 0.008 n 64 17 15 32 24

2.4 各組患者不良反應比較

各組患者不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。各組患者的不良反應主要為惡心嘔吐、神經毒性。見表5。

表5 各組不良反應發(fā)生率比較 例

3 討論

近2年來，分子靶向藥物和免疫治療藥物在非小細胞肺癌的治療中有著越來越重要的地位，但是，化療仍為非小細胞肺癌治療的基石，對根治術后及驅動基因陰性的患者，化療更是主要或唯一可能有效的治療手段[9]。但化療藥物因其不可選擇的細胞毒作用，經常合并嚴重的不良反應，其中骨髓抑制又是最常見的不良反應之一，嚴重影響的患者后續(xù)治療，進而影響療效[10]。長效聚乙二醇粒細胞集落刺激因子、非格司亭等在化療后使用，具有持久提升白細胞及中性粒細胞的作用[11-12]，但其價格昂貴，且不能在化療期間使用，尤其不適合1、8 天化療方案（例如吉西他濱方案）患者，限制了其在臨床的應用。因此，如何減輕化療后的骨髓抑制程度，具有重要的臨床意義。

脾多肽為健康小牛脾臟提取的小分子多肽[13]，含有氨基酸、核酸、總糖等成分[14]，具有免疫調節(jié)作用，能促進T 淋巴細胞、NK 細胞功能，可刺激造血干細胞增殖[15-16]，產生大量白細胞及血小板。既往臨床研究已觀察到脾多肽有刺激骨髓造血、減輕化療骨髓毒性的作用[17-18]。

白向東等[19]將脾多肽用于乳腺癌術后輔助化療方案中，結果提示不管激素受體狀態(tài)，化療期間聯合脾多肽均能減輕白細胞下降程度，改善化療耐受性。尚立群等[20]在老年晚期非小細胞肺癌患者化療期間聯合應用脾多肽，發(fā)現脾多肽組的白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板等指標化療后的下降程度均比對照組低。但以上研究均存在入組樣本量偏少，于化療第幾周期作為觀察周期在研究中缺乏說明等問題。另有一項Meta 分析[21]納入25 項國內的隨機對照研究共2 055 例患者，均顯示化療期間聯合應用脾多肽有助于提高療效，并降低白細胞、血小板減少發(fā)生率，但該研究所納入的脾多肽研究劑量跨度較大，從4～10 ml 不等，因此無法確定脾多肽的最佳使用劑量。

本研究回顧性分析了該院既往化療期間聯合應用脾多肽患者，使用劑量為2～10 ml 不等，并根據不同的脾多肽劑量分組，以確定化療期間可產生骨髓保護作用的脾多肽最佳劑量。結果顯示，治療組與對照組治療前后的白細胞、血小板計數的最低值比較，差異無統(tǒng)計學意義。但將治療組分為脾多肽注射液2 ml 組、4 ml 組、6 ml 組、10 ml組后再進行比較發(fā)現，10 ml 組白細胞、中性粒細胞下降程度最小，與對照組及其他劑量組比較，差異有統(tǒng)計學意義；但血小板差異無統(tǒng)計學意義。本研究只觀察到大劑量脾多肽注射液對白細胞的下降程度有改善作用，并未觀察到對血小板、紅細胞的作用，這與尚立群等[20]的研究結論不一致。原因可能為尚立群等只是比較了化療前后血細胞變化的平均值，并未指明比較的是化療后第幾天的血常規(guī)或者是否為最低值，另外，也可能因本研究樣本量較少，尚未觀察到大劑量脾多肽注射液對血小板、紅細胞的影響。

各組使用G-CSF 的時間比較來看，脾多肽注射液10 ml 組使用G-CSF 時間最少，較其他劑量組明顯縮短。各組不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義，顯示脾多肽即使劑量加大到10 ml/d，仍有較高的安全性。

本研究為回顧性研究，為盡可能獲得足夠多的樣本量，參考ECOG1594 的研究結論[22]，紫杉醇聯合順鉑、紫杉醇聯合卡鉑、多西他賽聯合順鉑、吉西他濱聯合順鉑4 種方案在白細胞、血小板下降方面的毒性無明顯差異。因此，本研究納入患者的化療方案包括紫衫聯合卡鉑（順鉑）、多西他賽聯合順鉑、吉西他濱聯合順鉑方案，這樣保證不同的化療方案對骨髓抑制的程度具有一致性。

綜上所述，脾多肽注射液10 ml 組較其他劑量組及對照組有明顯骨髓保護作用，并且能減少G-CSF使用時間，提示今后可開展10 ml 脾多肽對化療后骨髓保護的前瞻性隨機對照研究。