小而密低密度脂蛋白水平與他汀類藥物劑量及缺血性卒中復(fù)發(fā)關(guān)系的研究

黃 建，江鐘立*，沈 璐

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科,江蘇 南京 210029；2.湖南省湘雅醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科， 湖南 長沙 410008)

腦卒中為目前世界范圍內(nèi)重大致死性疾病，其中以缺血性腦卒中最常見，且在我國已成為首要死亡原因[1-2]。缺血性腦卒中主要病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，而低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)為血脂異常常規(guī)檢查項目，由一類大小及密度不一的脂蛋白構(gòu)成，依據(jù)大小、密度、理化性質(zhì)、代謝特點及致動脈硬化作用不同可分為A型(大而輕LDL)及B型(小而密LDL)2個主要類型，小而密低密度脂蛋白(small dense low density lipoprotein,sdLDL)被認(rèn)為是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性的脂蛋白[3]。較多前瞻性及回顧性研究[4-5]均表明，sdLDL為心血管疾病獨立危險因子，與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性有密切聯(lián)系。徐競等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，血清小而密低密度脂蛋白膽固醇(small dense low density lipoprotein cholesterol,sdLDL-C)水平對腦梗死老年患者隨訪1年發(fā)生終點事件有顯著預(yù)測價值，當(dāng)血清sdLDL-C為1.31 mmol/L時，其預(yù)測隨訪1年時發(fā)生終點事件的敏感度及特異度均在80.0%以上。而作為急性缺血性腦梗死的治療，瑞舒伐他汀可穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊，提高治療效果，但其需要治療劑量較大，長期應(yīng)用可能導(dǎo)致肝損害、橫紋肌溶解等不良反應(yīng)，因而如何把握瑞舒伐他汀用量成為臨床研究重點[7]。本文主要探討不同劑量瑞舒伐他汀對缺血性卒中患者sdLDL及復(fù)發(fā)率等的影響，以期為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院2018年1—6月期間醫(yī)院收治的缺血性卒中患者300例為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為觀察組(n=160，使用20 mg瑞舒伐他汀治療)、對照組(n=140，使用10 mg瑞舒伐他汀治療)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者急性起病，且伴有局灶神經(jīng)缺損，癥狀與體征持續(xù)24 h以上，在予以超聲、血常規(guī)、尿常規(guī)、X線等檢查后排除心肝肺腎等器質(zhì)性功能損傷病變；②超聲檢查提示存在頸動脈易損斑塊，且符合多普勒超聲分類標(biāo)準(zhǔn)；③一般資料完整，且能配合完成隨訪并定期復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并意識障礙、腫瘤、急慢性感染或自身免疫性疾病者；②合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙等影響缺血性卒中進(jìn)展者；③對他汀類藥物不耐受或不依從，難以保證試驗期間按規(guī)定完成用藥或隨訪期間脫落者；④妊娠及哺乳期患者。

1.3治療方法 所有患者在確診后予以常規(guī)藥物治療，主要包括硫酸氫氯吡格雷片、血栓通、腦活素等。在常規(guī)缺血性卒中治療基礎(chǔ)上，觀察組予以大劑量瑞舒伐他汀鈣片(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143337，規(guī)格：5 mg)，20 mg/d，每晚1次，口服；對照組予以常規(guī)劑量(10 mg/d)瑞舒伐他汀鈣片(廠家與規(guī)格同觀察組)治療[8]，每晚1次，口服。兩組均連續(xù)治療6個月。于出院后1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月及24個月復(fù)查，觀察治療效果。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血脂監(jiān)測 于治療前、出院后1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月、24 個月內(nèi)清晨空腹12 h安靜狀態(tài)下以惰性分離膠促凝管采集靜脈血3 mL，3 000 r/min離心30 min，分離血清，儲存在-70 ℃待測。采用全自動生化分析儀(日立7600)測定總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、LDL、sdLDL水平，試劑盒均由浙江東歐診斷產(chǎn)品有限公司提供。

1.4.2頸動脈超聲檢查 采用飛利浦HD15型彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組治療前、出院后1個月、3個月、6個月、12個月、24個月頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)，探頭頻率為5～12 MHz，測3次后取平均值，同時采用Crouse法[9]評估斑塊面積，即每個斑塊的3條直徑，選擇數(shù)值最大的2條徑線為長與寬，相乘得出斑塊面積。

1.4.3神經(jīng)功能評估 采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(national institutes of health neurological deficit score,NIHSS)[10]評估兩組治療前、出院后1個月、3個月、6個月、12個月及24個月時的神經(jīng)功能，該表含11個條目，總分45分，得分越高，越嚴(yán)重。

1.4.4復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄兩組隨訪2年內(nèi)復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率。其中，復(fù)發(fā)指神經(jīng)功能損傷穩(wěn)定或者改善持續(xù)24 h以上，再次出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷指征并符合缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腦卒中復(fù)發(fā)率=(短暫性腦缺血例數(shù)+腦梗死復(fù)發(fā)例數(shù)+腦出血例數(shù))/總例數(shù)×100%[11]；不良反應(yīng)包括咽炎、頭痛、肌痛[12]。

1.4.5炎癥反應(yīng)評估 采用上述方法采集空腹靜脈血2 mL，離心分離血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)水平，測定時嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0軟件對所獲取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用獨立樣本t檢驗；組內(nèi)不同時間點計量資料比較采用重復(fù)測量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后血脂水平變化比較 出院后兩組血脂水平均明顯改善，且觀察組出院后3個月、6個月、12個月、18個月、24個月時TC、TG、LDL、sdLDL水平顯著低于對照組，而HDL高于對照組(P<0.05)，兩組治療前、出院后1個月血脂各項比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平變化比較

2.2兩組治療前后IMT、斑塊面積比較 觀察組出院后3個月、6個月、12個月、24個月IMT、斑塊面積低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較

2.3兩組治療前后NIHSS評分比較 觀察組出院后3個月、6個月、12個月、24個月NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后NIHSS評分比較 分)

2.4兩組復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，而不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (例數(shù)，%)

2.5兩組治療前后炎癥反應(yīng)比較 觀察組出院后6個月、12個月、24個月CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組(P<0.05)，兩組其他時點CRP、TNF-α、IL-6水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后炎癥反應(yīng)比較

3 討 論

腦卒中有較高的發(fā)病率、致死率和復(fù)發(fā)率，其中缺血性腦卒中是最常見的類型，約占全部腦卒中的60%～80%，可導(dǎo)致局部腦組織缺血性壞死并出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損[13]，目前主要采用瑞舒伐他汀等他汀類藥物進(jìn)行治療。缺血性腦卒中的基本病因是動脈硬化，脂代謝異常是動脈硬化的危險因素，而LDL由不同顆粒組成，可分為2種亞型，其中顆粒較小、密度接近3.12 kg/L為B型，即sdLDL，有較強致動脈粥樣硬化作用，是腦血管疾病發(fā)生的獨立危險因素，其濃度水平變化要早于其他脂類代謝指標(biāo)，具有重要臨床意義[14]。sdLDL易氧化，且清除緩慢，更易進(jìn)入動脈管壁，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，因而為公認(rèn)的致動脈粥樣硬化脂蛋白[15]，毛相杰等[16]發(fā)現(xiàn)，9個缺血性腦卒中關(guān)聯(lián)位點與245個LDL關(guān)聯(lián)位點，并初步鑒定8個缺血性腦卒中與LDL共享的多效性位點，因而sdLDL含量上升也有可能提示病情惡化，其動態(tài)變化是顯示治療效果的一項敏感指標(biāo)，能有效監(jiān)測病情變化，但目前關(guān)于缺血性卒中患者sdLDL水平與其他汀類藥物劑量及復(fù)發(fā)的關(guān)系研究甚少。

以往相關(guān)研究顯示，血脂水平與頸動脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險呈正相關(guān)，而TC、TG、HDL、LDL為血脂異常的常規(guī)檢測項目[17]。本研究探討了不同劑量瑞舒伐他汀對缺血性卒中患者sdLDL及復(fù)發(fā)率等的影響，結(jié)果顯示，采用大劑量瑞舒伐他汀治療的觀察組出院后3個月、6個月、12個月、18個月、24個月時血脂各指標(biāo)水平顯著優(yōu)于對照組，表明大劑量瑞舒伐他汀治療缺血性卒中對患者血脂的近遠(yuǎn)期改善效果均優(yōu)于常規(guī)劑量，這與既往凌莉萍[18]的研究結(jié)果相近。

sdLDL顆粒小，顆粒表面極性分子減少，與動脈內(nèi)膜上蛋白聚糖親和力高，易于黏附和沉積在動脈血管壁而進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，且易和糖蛋白結(jié)合而啟動膽固醇在動脈壁的沉積，此外sdLDL與LDL受體親和力低，不易被清除，繼而更易被氧化修飾，刺激巨噬細(xì)胞攝入脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞，引發(fā)動脈粥樣硬化病變的形成[19]。既往有研究[20]指出，血清sdLDL-C水平有望作為短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)卒中風(fēng)險評估的新指標(biāo)(OR=2.84，95%CI：1.42～5.70，P=0.003)。褚玲等[21]的研究顯示，血清sdLDL水平可較好預(yù)測急性腦梗死患者短期發(fā)生腦卒中的危險性。本研究發(fā)現(xiàn)，出院后兩組患者sdLDL水平均明顯改善，且觀察組出院后3個月、6個月、12個月、18個月、24個月時sdLDL水平低于對照組，表明大劑量(20 mg)瑞舒伐他汀治療缺血性卒中對其sdLDL水平的改善效果優(yōu)于10 mg瑞舒伐他汀。瑞舒伐他汀為一種氨基嘧啶衍生物，其與同類他汀類藥物比較，對肝臟羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的競爭性抑制作用和調(diào)制作用均較強，能競爭性抑制肝細(xì)胞膽固醇合成，且加速LDL降解，有高度肝選擇性、較長半衰期及不經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝的優(yōu)點，且有更好的升高HDL作用，其升幅可達(dá)7.7%～9.6%，因此適當(dāng)增加瑞舒伐他汀用量對sdLDL也有較好改善作用[22]。

缺血性卒中患者的頸內(nèi)外動脈分叉可因血流切應(yīng)力出現(xiàn)損傷而形成斑塊，此為缺血性腦血管病發(fā)病的重要因素[23]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組出院后3個月、6個月、12個月、24個月的IMT及斑塊面積顯著低于對照組，表明20 mg瑞舒伐他汀對缺血性卒中患者頸動脈斑塊改善效果較常規(guī)劑量更好。既往王新等[24]的研究也發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀有顯著的降脂作用，其可消除或穩(wěn)定頸動脈易損斑塊，減少缺血性卒中事件，其中瑞舒伐他汀20 mg/d的作用優(yōu)于10 mg/d?？赡苁且驗樗☆愃幬锶鹗娣ニ】山?jīng)減少血中氧化LDL的生存，而明顯縮小斑塊內(nèi)脂核，減少斑塊表面張力，從而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的目的，并使其退縮動脈，長期大劑量應(yīng)用瑞舒伐他汀可預(yù)防缺血性卒中患者主動脈弓斑塊進(jìn)展，繼而幫助改善患者預(yù)后[25]。

缺血性卒中患者血管壁中炎性細(xì)胞因子如CRP、TNF-α、IL-6等均可出現(xiàn)沉積，導(dǎo)致血管痙攣、脂質(zhì)代謝出現(xiàn)異常，促進(jìn)形成血栓。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組出院后6個月、12個月、24個月CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組，與既往靳麗麗等[26]的研究有相似之處。瑞舒伐他汀不僅可降低血清TC，還可發(fā)揮抗氧化、抗炎等作用，且其降脂效果明顯、選擇性高、肝臟代謝少，長期應(yīng)用可強化降脂效果，其也可調(diào)節(jié)一氧化氮合酶表達(dá)水平而改善患者內(nèi)皮功能，并緩解缺血造成的炎癥反應(yīng)，限制白細(xì)胞向受損腦細(xì)胞遷移，從而促進(jìn)缺血組織血管再生，在腦缺血后也能促進(jìn)神經(jīng)元生成、新生血管生成及突觸重構(gòu)[27]，因此本研究中觀察組出院后3個月、6個月、12個月、24個月NIHSS評分均顯著低于對照組。

在復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)方面，既往龍發(fā)青等[28]發(fā)現(xiàn)，20 mg瑞舒伐他汀(加倍組)缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率5.66%低于常規(guī)組(10 mg瑞舒伐他汀)的22.92%，但加倍組不良反應(yīng)發(fā)生率28.30%高于常規(guī)組4.17%。Heo等[29]發(fā)現(xiàn)，盡管瑞舒伐他汀降低急性腦卒中復(fù)發(fā)的療效尚不明確，但他汀類藥物的使用是安全的，可以減少出血性轉(zhuǎn)化。本研究觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，而不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，與上述研究一致，證實大劑量瑞舒伐他汀(20 mg)治療缺血性卒中可減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。雖然觀察組不良反應(yīng)有增加趨勢，但患者均可耐受，這也提示在大劑量他汀類藥物治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)，并及時予以對癥處理。

綜上所述，瑞舒伐他汀劑量加倍后治療缺血性卒中療效較好，能明顯調(diào)節(jié)sdLDL等血脂水平，改善頸動脈易損斑塊、神經(jīng)功能，減少炎癥反應(yīng)并降低復(fù)發(fā)率，但臨床需要關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生。