心外膜脂肪組織介導(dǎo)心臟病理生理改變機(jī)制的研究進(jìn)展

戰(zhàn)吟戈, 萇 亞(綜述)，劉 達(dá)，劉 剛(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院心臟中心，河北 石家莊 050031)

近年來(lái)隨著我國(guó)人民經(jīng)濟(jì)生活水平的提高，心血管疾病正逐漸成為目前我國(guó)人口的主要死亡原因。同時(shí)肥胖在人群中的流行率也逐年增高，越來(lái)越多的研究證實(shí)相較于其他部位脂肪組織而言心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)可能是肥胖致心血管疾病發(fā)病的主要源頭。隨著對(duì)EAT研究的增多，可得知EAT不僅作為心臟生理性保護(hù)組織存在，同時(shí)還具備代謝功能以及旁分泌功能。EAT可分泌多種細(xì)胞活性因子經(jīng)由旁分泌途徑作用于相鄰的心肌組織或冠狀動(dòng)脈血管組織。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)EAT可以顯著誘導(dǎo)其相鄰心肌組織發(fā)生組織纖維化等心血管疾病重要致病基質(zhì)。筆者回顧了近年來(lái)有關(guān)EAT的研究文獻(xiàn)，旨在對(duì)EAT的病理學(xué)致病機(jī)制及臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行詳盡闡述。

1 EAT的解剖分布

EAT是指位于心肌組織與臟層心外膜之間的脂肪組織[1]。EAT與心周脂肪組織具有不同的胚胎學(xué)起源，EAT起源于中胚層，而心周脂肪組織起源于原始間葉細(xì)胞[1]。EAT與心周脂肪組織具有不同的血供來(lái)源，EAT血供主要來(lái)源于冠狀動(dòng)脈，心周脂肪血供來(lái)源于非冠狀動(dòng)脈血管[1]。體重指數(shù)正常成年個(gè)體的EAT重量約占心臟的20%，覆蓋面積約占心臟表面積的80%。研究顯示，成人心臟EAT主要分布于房室間溝和心室間溝內(nèi)，EAT多可浸潤(rùn)入其相鄰心肌組織內(nèi)[2]。故EAT分泌的多種細(xì)胞因子可通過旁分泌及內(nèi)分泌途徑作用于心肌組織[3]。研究建議將冠狀動(dòng)脈周EAT與心肌組織外EAT進(jìn)行進(jìn)一步分類，但關(guān)于兩者功能學(xué)差異的研究并無(wú)確切的結(jié)論[4]。

2 EAT的生理作用

研究顯示，EAT主體為脂肪組織，并包含豐富的神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)纖維、炎癥因子、基質(zhì)血管和免疫細(xì)胞[5]，EAT中脂肪細(xì)胞體積相較于皮下脂肪和其他部位脂肪組織明顯更小[6]，且EAT不僅是脂肪儲(chǔ)存器官，還作為代謝器官參與脂質(zhì)和能量代謝[1]。與其他部位脂肪組織相比，EAT中脂解及脂肪合成等游離脂肪酸代謝程度更高，EAT利用冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)的游離脂肪酸進(jìn)行氧化反應(yīng)以為相鄰心肌組織提供能量消耗。EAT不僅為心臟器官提供機(jī)械性保護(hù)外，同時(shí)預(yù)防心肌組織受到高游離脂肪酸誘導(dǎo)酸毒性的損害[7]。關(guān)于EAT的供能作用及脂肪酸利用機(jī)制目前仍不明確。EAT可能是通過其分泌的多種活性產(chǎn)物調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血管壁張力從而介導(dǎo)游離脂肪酸透壁及利用[3]。研究顯示，棕色脂肪標(biāo)志物解耦連蛋白1(uncoupling protein 1,UCP-1)在EAT的表達(dá)水平明顯高于人體其他部位脂肪組織[8]。 故EAT的性質(zhì)可能與棕色脂肪組織相同。

3 EAT的心血管致病機(jī)制

過去30年，人群中的肥胖流行率越來(lái)越高，且肥胖與高血壓、冠心病及心房顫動(dòng)(atrial fibrillation,AF)等心臟疾病發(fā)病機(jī)制具有高度關(guān)聯(lián)性。研究證明肥胖患者EAT致使心臟疾病發(fā)病的機(jī)制可能主要包括為分泌活性物質(zhì)、細(xì)胞自噬、炎癥、氧化應(yīng)激及自主神經(jīng)功能障礙等途徑。

3.1EAT旁分泌及內(nèi)分泌作用 近年來(lái)關(guān)于EAT的功能研究及闡述越來(lái)越清晰[9]。研究顯示EAT作為分泌器官可分泌多種活性因子從而影響心肌組織和冠狀動(dòng)脈[10]。EAT分泌的多種細(xì)胞因子可通過擴(kuò)散作用通過冠狀動(dòng)脈壁，從而通過該途徑作用于心肌細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞。研究結(jié)果顯示EAT分泌的激活素A(activin，A)[11]、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factors,TGFs)[12]、金屬蛋白酶[13]等活性因子是纖維重塑的直接介質(zhì)。在大鼠左心房組織培養(yǎng)模型中，利用人EAT制備的組織培養(yǎng)基培養(yǎng)左心房組織過程中，顯示EAT會(huì)誘導(dǎo)大鼠心房組織出現(xiàn)明顯纖維化[11]。EAT分泌炎癥因子和趨化因子誘導(dǎo)心肌組織產(chǎn)生促炎狀態(tài)，促炎狀態(tài)可增強(qiáng)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放從而產(chǎn)生促纖維化作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞電生理功能發(fā)生改變，并在AF中發(fā)揮強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)作用[14]。

3.2EAT與炎癥 EAT中除了大量脂肪細(xì)胞外還富含前脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及淋巴細(xì)胞。EAT中的免疫細(xì)胞可分泌多種炎癥因子和趨化因子從而誘導(dǎo)致病性炎癥狀態(tài)[15]。同樣的冠心病患者EAT中炎癥因子表達(dá)水平明顯升高，并且分泌的趨化因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞聚集[16]，而抗炎因子脂聯(lián)素的表達(dá)水平則明顯下調(diào)。冠心病患者EAT中促炎因子核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子(nuclear factor κappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB)、應(yīng)激活化蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)的表達(dá)水平明顯升高[16]。EAT的慢性炎癥狀態(tài)可能是由于脂多糖誘導(dǎo)Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)激活從而介導(dǎo)NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，致使細(xì)胞內(nèi)IL-6,IL-1和TNF-α的轉(zhuǎn)錄表達(dá)水平明顯上調(diào)[17]。EAT中促炎因子TNF-α和趨化因子MCP-1的水平升高可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞M1表達(dá)水平升高，從而介導(dǎo)冠狀動(dòng)脈壁發(fā)生病理性重構(gòu)[18]。EAT的心臟損傷作用還表現(xiàn)在其分泌的炎癥因子可激活A(yù)ctivin A通路從而導(dǎo)致心肌組織纖維化的形成[19]。研究顯示，與對(duì)照組EAT相比，糖尿病患者EAT會(huì)導(dǎo)致心肌組織出現(xiàn)收縮性功能障礙，其主要機(jī)制為Akt-Ser473 磷酸化炎癥調(diào)節(jié)通路功能障礙以及Smad2促纖維化通路激活[20]。

3.3EAT與細(xì)胞自噬 自噬是細(xì)胞維持自身穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制，病理性誘因可激活細(xì)胞出現(xiàn)自噬反應(yīng)中的展開蛋白反應(yīng)，該反應(yīng)在早期是維持細(xì)胞能量和營(yíng)養(yǎng)穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。過度的展開蛋白反應(yīng)所介導(dǎo)的自噬反應(yīng)失控是心血管疾病重要的早期病理性反應(yīng)，所以自噬失控與心血管疾病的發(fā)病呈明顯正性相關(guān)[21]。EAT中自噬水平失調(diào)可導(dǎo)致脂肪組織增加促炎細(xì)胞因子的表達(dá)以及降低抗炎因子脂聯(lián)素的表達(dá)[22]。這些結(jié)論均證明EAT中自噬活動(dòng)可介導(dǎo)脂肪組織長(zhǎng)期處于炎癥狀態(tài)。與皮下脂肪相比，EAT中AMP依賴蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)的活性形式p-AMPK增加，因此可能激活EAT中自噬作用的發(fā)生。Burgeiro等[21]曾對(duì)心力衰竭患者EAT進(jìn)行研究顯示，其自噬相關(guān)基因表達(dá)水平升高，同時(shí)與自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)水平也顯著升高(Beclin-1和LC3B-II)，且AF患者與竇律相比其心肌組織中自噬活性及LC3B-II表達(dá)水平也顯著提高[23]。Beclin-1可誘導(dǎo)自噬體的形成，并促使Bcl-2等凋亡調(diào)控蛋白與之結(jié)合并致后者失活[24]。EAT中Beclin-1 mRNA和蛋白表達(dá)水平明顯升高。故此在自噬過程中Beclin-1和LC3B-II起到關(guān)鍵性作用。

3.4EAT與氧化應(yīng)激 近年關(guān)于EAT的研究顯示其產(chǎn)生的過量線粒體活性氧(reactive oxygen species,ROS)可以在早期激活炎癥通路[25]。而EAT中線粒體氧化磷酸化能力受損及EAT中脂聯(lián)素濃度降低與心血管疾病密切相關(guān)[26]。且相較于皮下脂肪組織，EAT中氧化應(yīng)激相關(guān)蛋白的mRNA表達(dá)水平明顯更高，特別是ROS產(chǎn)物表達(dá)水平升高[27]?？寡趸窩atalase的主要作用是將ROS H2O2代謝分解為氧氣和水從而起到細(xì)胞保護(hù)作用。而在EAT中Catalase表達(dá)水平較其他部位脂肪組織明顯下調(diào)[27]。在早期心肌電生理重構(gòu)中氧化應(yīng)激反應(yīng)起到了至關(guān)重要的作用[28]。同時(shí)氧化應(yīng)激產(chǎn)物的失控性高表達(dá)會(huì)顯著導(dǎo)致心肌組織發(fā)生病理性損傷[29]。相應(yīng)的，EAT中的UCP-1可通過產(chǎn)熱減輕EAT中氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中的失衡狀態(tài)，從而起到維持組織穩(wěn)態(tài)的作用，病理狀態(tài)下UCP-1表達(dá)水平受損可能是EAT發(fā)生氧化應(yīng)激失衡及其介導(dǎo)心肌損傷的重要機(jī)制[30]。

3.5EAT與自主神經(jīng)功能障礙 心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)節(jié)位于EAT內(nèi)，可調(diào)控心臟自主神經(jīng)輸入端[31]。副交感神經(jīng)可通過介導(dǎo)心肌細(xì)胞超極化可導(dǎo)致心房動(dòng)作電位時(shí)程縮短以及心房異質(zhì)性增加從而誘發(fā)AF[32]。同時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)可以直接通過β-腎上腺素激活心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加導(dǎo)致AF或室性心律失常發(fā)作[33]。研究證實(shí)EAT體積增加可引起心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)張力改變誘發(fā)室性心律失常[34]。近年來(lái)關(guān)于病理狀態(tài)下EAT誘導(dǎo)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙機(jī)制的研究十分缺乏。

綜上所述，EAT是通過多種途徑共同發(fā)揮其致心血管疾病作用的。EAT通過旁分泌以及內(nèi)分泌分泌大量細(xì)胞因子、炎癥因子、趨化因子以及各種蛋白激酶，作用于臨近的心肌組織，從而激活心肌組織炎癥通路、氧化應(yīng)激通路以及細(xì)胞自噬活性等多條病理通路，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生慢性炎癥、細(xì)胞自噬、局部自主神經(jīng)功能障礙以及細(xì)胞膜離子通道功能性改變等病理改變。心肌組織根據(jù)本身特性，針對(duì)病理?yè)p傷從而繼發(fā)性激活基質(zhì)金屬蛋白酶等修補(bǔ)酶對(duì)心肌損傷進(jìn)行修補(bǔ)，從而形成心肌纖維化形成。同時(shí)心臟血管系統(tǒng)在慢性炎癥、氧化應(yīng)激作用下，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞并導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成。但目前研究多集中在心肌細(xì)胞病理通路的研究，而EAT促心血管疾病的病理通路并非線性而呈網(wǎng)狀，故在未來(lái)需要針對(duì)EAT促心血管疾病通路之間關(guān)聯(lián)性及調(diào)節(jié)作用進(jìn)一步研究。

4 EAT與心血管疾病

4.1EAT與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化 EAT分泌大量促炎因子浸潤(rùn)心血管組織，其在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的炎癥過程中起重要作用。EAT會(huì)通過分泌 TNF-α、MCP-1、IL-6、IL-1、PAI-1以及大量其他炎癥因子致使心肌組織處于炎癥狀態(tài)[1]。同時(shí)研究證實(shí)EAT與冠心病患者冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊具有明顯相關(guān)性[35]，EAT在冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊形成早期過程起到重要作用[36]。校正年齡、性別、吸煙及高血壓等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，結(jié)果顯示在中國(guó)人群中EAT與亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化具有明顯相關(guān)性[37]。研究顯示，EAT體積與冠狀動(dòng)脈狹窄程度具有顯著的強(qiáng)相關(guān)性[38]。雖然EAT僅占人體脂肪組織的比重很小，但相較于內(nèi)臟脂肪組織而言EAT在冠心病形成過程中起重要作用。冠心病患者EAT中瘦素(Leptin)的表達(dá)水平明顯升高，Leptin是由脂肪細(xì)胞生產(chǎn)的，其與脂肪組織分泌的很多活性因子共同參與心血管疾病的發(fā)病機(jī)制[39]。在冠狀動(dòng)脈鈣化受試者中，EAT體積更高而其計(jì)算機(jī)斷層成像(computed tomography,CT)密度更低，并與血清炎性標(biāo)志物共同反映受試者主要不良心血管事件[40]，這表明EAT功能性失調(diào)可能與早期不穩(wěn)定斑塊及冠狀動(dòng)脈炎癥狀態(tài)相關(guān)[41]。故EAT在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化過程中起重要作用，并且可以作為危險(xiǎn)因子用以預(yù)測(cè)臨床病變程度及手術(shù)術(shù)后預(yù)后[42]。

4.2EAT與AF 研究顯示EAT體積增加在AF發(fā)作過程中也起到重要作用，相比陣發(fā)性AF受試者，持續(xù)性AF受試者EAT體積和血清炎癥標(biāo)志物表達(dá)水平明顯更高[43]。臨床Logistic回歸分析表明較高的LA-EAT/Total-EAT比值與圍手術(shù)期AF發(fā)作成強(qiáng)相關(guān)[44]。人EAT中cTGF高表達(dá)與心房組織纖維化明顯相關(guān)，并可作為AF的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[12]。同時(shí)目前研究顯示長(zhǎng)鏈非編碼RNA及mRNA的表達(dá)水平也可以作為AF的重要預(yù)測(cè)因子[45-46]。在AF射頻消融術(shù)中EAT同樣具有明確的指導(dǎo)意義，應(yīng)用CT三維重構(gòu)EAT模型后與消融術(shù)中電解剖模型融合對(duì)比，可發(fā)現(xiàn)左心房EAT與副交感神經(jīng)反應(yīng)部位及CFAE電位部位高度重疊[47]。故在EAT重構(gòu)模型指導(dǎo)下行AF消融也同樣可獲得長(zhǎng)期成功，這是因?yàn)槠淇扇コ鼳F發(fā)作和維持的重要病理基質(zhì)。同時(shí)AF射頻消融術(shù)后EAT體積及其分泌的炎癥標(biāo)志物可作為AF復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子[48]。同時(shí)EAT體積也可以被用于預(yù)測(cè)AF患者卒中或不良心血管事件[49]。

4.3EAT與心力衰竭 EAT不僅可影響心肌電生理重構(gòu)，同樣會(huì)引起心肌組織發(fā)生結(jié)構(gòu)性重構(gòu)。肥胖模型中EAT可介導(dǎo)心臟舒張功能障礙、收縮壓及右心室壓力升高和心肌間質(zhì)纖維化[50]。臨床研究發(fā)現(xiàn)冠心病受試者EAT中分泌的脂肪因子蛋白及其mRNA表達(dá)水平與左心室舒張功能障礙明顯強(qiáng)相關(guān)[51]。這種血流動(dòng)力學(xué)改變及心臟結(jié)構(gòu)性重構(gòu)是心力衰竭的重要發(fā)病基質(zhì)。研究人EAT中長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)表達(dá)顯示，其表達(dá)水平升高促使心肌組織發(fā)生炎癥狀態(tài)，從而損傷心肌組織收縮功能進(jìn)而誘發(fā)臨床期心力衰竭[52]。心動(dòng)超聲圖檢查EAT厚度值可以用來(lái)預(yù)測(cè)心力衰竭患者預(yù)后，EAT厚度超過10 mm 預(yù)示心力衰竭患者心律失常和臨床事件發(fā)生率顯著增高[53]。目前研究多針對(duì)EAT致心血管疾病發(fā)病機(jī)制的研究，而缺乏針對(duì)EAT致心功能障礙機(jī)制的研究。

回顧近年來(lái)多項(xiàng)EAT致病作用的相關(guān)研究，可發(fā)現(xiàn)在臨床上EAT是致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心功能障礙以及心律失常等多種心血管疾病的重要危險(xiǎn)因子。EAT體積及厚度可作為各項(xiàng)心血管疾病的臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。CT檢查EAT體積及密度，同時(shí)結(jié)合血清炎性標(biāo)志物如Leptin可以共同反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者主要不良心血管事件。在AF患者中,左心房EAT體積與AF發(fā)作具有明顯相關(guān)性，同時(shí)可根據(jù)LA-EAT/Total-EAT比值同樣可以用來(lái)預(yù)測(cè)心臟手術(shù)圍手術(shù)期AF發(fā)作的可能性。目前關(guān)于EAT的臨床研究十分缺乏，且關(guān)于EAT的檢查方法及疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)仍未統(tǒng)一。未來(lái)我們需要大樣本多中心臨床研究，用來(lái)總結(jié)EAT在各種相關(guān)心血管疾病預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的作用，確定出統(tǒng)一的具有臨床意義的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

5 EAT與臨床治療策略

隨著近年來(lái)針對(duì)EAT及心血管疾病發(fā)病機(jī)制的研究增多，對(duì)于EAT的促病機(jī)制的了解也越發(fā)清晰。但是對(duì)于EAT促病機(jī)制的有效治療策略及靶點(diǎn)仍缺乏系統(tǒng)的研究。根據(jù)目前有限的臨床治療策略研究，他汀類藥物可減少EAT體積并降低EAT的CT密度值，從而抑制EAT相關(guān)炎癥標(biāo)志物及降低心血管疾病的發(fā)生[54]。他汀類藥物的治療作用主要是通過減少脂肪細(xì)胞數(shù)量、血管或組織炎癥來(lái)誘導(dǎo)EAT代謝活性降低，從而減少心血管疾病的發(fā)生[55]。同樣的美托洛爾治療可以預(yù)防EAT浸潤(rùn)及左心房纖維化，降低脂肪細(xì)胞培養(yǎng)誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞膠原的合成，減少TGF-β1等活性因子的表達(dá)，美托洛爾可顯著降低EAT的脂肪代謝作用[56]。在犬AF動(dòng)物模型研究中，二甲雙胍治療可減少心內(nèi)膜下復(fù)蘇比(endocardial return percentage,ERP)離散度的增加，縮短心肌易損性窗口，降低快速心房激動(dòng)介導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生和NF-κB磷酸化，以及EAT中IL-6、TNF-α和TGFs表達(dá)水平的上調(diào)，同時(shí)二甲雙胍治療也可以阻止心房纖維化及脂肪浸潤(rùn)，故二甲雙胍也可以作為預(yù)防和治療AF的潛在治療選擇[57]。而達(dá)格列凈的治療也可以降低血漿TNF-α水平、EAT體積和P波離散度，從而預(yù)防心房組織發(fā)生電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)性重構(gòu)[58]。同樣的胰高血糖素樣肽1受體拮抗劑的治療也可以降低EAT厚度，這種治療作用呈劑量依賴性[59]。近年來(lái)針對(duì)EAT相關(guān)心血管疾病的治療策略的研究仍不系統(tǒng)及詳細(xì)，雖然發(fā)現(xiàn)部分藥物對(duì)于EAT致心血管疾病具有阻斷效果，但藥物作用靶點(diǎn)及心臟保護(hù)機(jī)制仍不明確，未來(lái)這一方面的研究仍是EAT研究中的熱點(diǎn)。

6 結(jié) 論

隨著越來(lái)越多的基礎(chǔ)研究和臨床研究證實(shí)EAT會(huì)促進(jìn)冠心病、心律失常及心功能障礙等多種心血管疾病的發(fā)生。但EAT的功能是十分復(fù)雜的，不僅是代謝器官同時(shí)也是分泌器官，故其與心肌組織之間相互作用會(huì)更加復(fù)雜。可能與炎癥調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、自噬作用及自主神經(jīng)系統(tǒng)等多種機(jī)制有關(guān)。在未來(lái)的研究中如果可以進(jìn)一步明確EAT的致心血管疾病機(jī)制，將會(huì)為臨床提供新穎且高價(jià)值的心血管疾病治療靶點(diǎn)，并且在臨床實(shí)踐中EAT體積作為易于測(cè)量獲得的影像學(xué)指標(biāo)，可以用來(lái)準(zhǔn)確地評(píng)估或預(yù)測(cè)患者心血管疾病的發(fā)生及預(yù)后情況。而針對(duì)改善局部血供、減輕體重和藥物干預(yù)是否可以阻斷EAT的促心血管疾病作用仍不明確，這些臨床問題需要進(jìn)一步的研究。