經(jīng)鼻霧化吸入布地奈德混懸液聯(lián)合克拉霉素治療慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉伴支氣管哮喘患者的臨床研究

邵長寶，王元橋，馬琳娟，尹 浩，王建星

(1.河北省保定市第四中心醫(yī)院耳鼻喉科，河北 保定 072350；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，河北 石家莊 050000)

鼻腔鼻竇是上呼吸道的重要組成部分，臨床上將上呼吸道和下呼吸道作為一個整體，臨床研究顯示，CRS(chronic rhinosinusitis，CRS)鼻息肉與支氣管哮喘的發(fā)生相關，流行病學調查顯示，大約有20%的患者CRS鼻息肉患者伴發(fā)支氣管哮喘[1-2]。研究顯示，對于CRS鼻息肉伴支氣管哮喘的患者，當CRS鼻息肉經(jīng)過有效治療措施干預后，支氣管哮喘癥狀明顯改善，且在CRS鼻息肉治療同期行支氣管哮喘的治療對促進患者疾病快速康復具有重要的意義[3-4]?；诖吮尘埃狙芯吭趯RS鼻息肉患者行手術治療同期使用布地奈德混懸液聯(lián)合克拉霉素治療，分析其臨床療效，以促進患者疾病恢復。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2010年2月—2017年2月于河北保定市第四中心醫(yī)院與河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院耳鼻喉科診斷為CRS行鼻內鏡手術且伴支氣管哮喘的患者128例作為研究對象，按照抽簽法分為克拉霉素組和聯(lián)合組各64例?？死顾亟M男性35例，女性29例，年齡28～59歲，平均(41.33±12.55)歲，1997?？诜中停孩裥?期10例，Ⅰ型2期9例，Ⅰ型3期13例，Ⅱ型1期12例，Ⅱ型2期4例，Ⅱ型3期6例，Ⅲ型1期10例；聯(lián)合組男性34例，女性30例，年齡30～58歲，平均(41.80±11.10)歲，1997?？诜中停孩裥?期11例，Ⅰ型2期11例，Ⅰ型3期10例，Ⅱ型1期10例，Ⅱ型2期6例，Ⅱ型3期7例，Ⅲ型1期9例；2組患者在上述資料中比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，具有可比性。患者及家屬均知情同意本研究，且經(jīng)我院倫理委員會批準。

納入標準：符合《慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(2012年，昆明)》[5]、《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[6]中對疾病相關診斷標準。

排除標準：手術禁忌證者；出血疾病史者；心腦血管疾病者；依從性較差者；精神障礙者；合并肺癌等惡性腫瘤者；未按照研究用藥治療者；仍服用其他藥物者。

藥物來源：克拉霉素(浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20065652)，規(guī)格：0.25g*6片；布地奈德混懸液(Astra Zeneca Pty Ltd，國藥準字：H20140475)，規(guī)格：2 mL:1 mg*5支。

1.2方法

1.2.1治療方法 2組患者均行功能性鼻內鏡手術(functional endoscopic surgery，F(xiàn)ESS)手術治療，術前均行常規(guī)鼻竇CT掃描、鼻內鏡、肺功能檢查，患者在局麻或者全麻下行手術操作，手術參照Messerklinger術進行，使用鐮狀刀將鉤突切除，使用咬切鉗開放前組上頜竇、篩竇，在CT的輔助下觀察患者病變范圍，根據(jù)病變范圍酌情開放后組篩竇、蝶竇、額竇，將竇口做擴大處理以清除竇內較為嚴重的息肉樣變黏膜，與此同時切除鼻息肉。對于中鼻甲息肉樣變的患者做中鼻甲成形術；對于下鼻甲骨質肥厚的患者做下鼻甲骨黏-骨膜下部分切除術；對于存在較為明顯的鼻中隔偏曲者行鼻中隔矯正術。患者在術后1～2 d逐步將鼻腔鼻竇中所填塞的凡士林紗條抽出，7 d時使用生理鹽水做鼻腔沖洗，術后1～2周清理鼻腔分泌物和痂皮，4～10周鉗除妨礙鼻道、鼻竇口通常的肉芽、囊泡。2組患者在術前均行支氣管哮喘常規(guī)治療，克拉霉素組采用克拉霉素治療，劑量15 mg·d-1·kg-1，2次/d，術前連續(xù)使用10 d和術后痂皮清除后繼續(xù)使用10 d。聯(lián)合組在克拉霉素組的基礎上經(jīng)鼻霧化吸入布地奈德混懸液，2 mg布地奈德混懸液加入至0.9%氯化鈉溶液中經(jīng)鼻霧化吸入，2次/d，術前連續(xù)使用30 d和術后痂皮清除后繼續(xù)使用30 d。

1.2.2臨床癥狀改善時間比較 統(tǒng)計并對比2組濕羅音、哮鳴音、喘息、咳嗽等臨床癥狀改善時間。

1.2.3下氣道肺功能檢測 在患者術前服藥開始前1 d、術后服藥結束后1 d采用肺功能測定儀(德國JAEGER公司)測定下氣道肺功能，包括第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、呼氣峰流速(peak expiratory flow rate，PEF)。

1.2.4EOS計數(shù) 采集患者術前服藥開始前1 d、術后服藥結束后1 d清晨空腹靜脈血2 mL，采用LH750全自動血液分析儀(美國Beckman-Coulter公司)做EOS計數(shù)。

1.2.5NLR、PLR測定 采集患者術前服藥開始前1 d、術后服藥結束后1 d清晨空腹靜脈血2 mL，EDTA-K2抗凝，使用DxH800型血細胞分析儀測定患者中性粒細胞、淋巴細胞絕對值、血小板計數(shù)，計算中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet/Lymphocyte ratio，PLR)。

1.2.6哮喘控制測試(Asthma control test，ACT)評分 采用ACT評價患者術前服藥開始前1 d、術后服藥結束后1 d哮喘控制情況，包括5個條目，總分為25分，分數(shù)越高說明患者哮喘控制程度越理想。

1.2.7可溶性白細胞介素2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)、干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)、可溶性CD23(soluble CD23，sCD23)、白細胞介素4(interleukin-4，IL-4)水平檢測 抽取患者治療前、治療后1 d 3 mL清晨空腹靜脈血，離心取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平，酶聯(lián)免疫吸附檢測試劑盒均購自上海將來實業(yè)股份有限公司。

1.2.8療效評價 參照《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[6]評價臨床療效，分為痊愈、顯效、有效、無效，其中患者治療后臨床癥狀消失，但肺部仍存在輕度哮鳴音為痊愈；患者治療后臨床癥狀基本消失，肺部哮鳴音顯著改善為顯效；患者治療后；臨床癥狀、肺部哮鳴音改善為有效；未達到上述標準且有加重的趨勢為無效。治療總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

1.2.9不良反應比較 統(tǒng)計對比2組用藥過程中惡心、失眠、頭暈、皮疹等不良反應發(fā)生情況。

1.3統(tǒng)計學方法 應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料采用比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.12組臨床癥狀改善時間比較 與克拉霉素組相比，聯(lián)合組臨床癥狀改善時間均較短，差異有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床癥狀改善時間比較Table 1 Comparison of duration of improvement in clinical symptoms between two groups

2.22組下氣道肺功能比較 2組治療前下氣道肺功能對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前相比，2組治療后下氣道肺功能指標水平升高，且聯(lián)合組肺功能優(yōu)于克拉霉素組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組下氣道肺功能比較Table 2 Comparison of lung function of lower airway between two groups

2.32組EOS計數(shù)、NLR、PLR、ACT評分比較 2組治療前EOS計數(shù)、NLR、PLR、ACT評分對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前相比，2組治療后EOS計數(shù)、NLR、PLR降低，ACT評分升高，且聯(lián)合組EOS計數(shù)、NLR、PLR低于克拉霉素組，ACT評分高于克拉霉素組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組EOS計數(shù)、NLR、PLR、ACT評分比較Table 3 Comparison of EOS count, NLR, PLR and ACT scores between two groups

2.42組sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平比較 2組治療前sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與治療前相比，2組治療后sIL-2R、sCD23、IL-4水平降低，IFN-γ水平升高，且聯(lián)合組sIL-2R、sCD23、IL-4水平低于克拉霉素組，IFN-γ水平高于克拉霉素組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平比較Table 4 Comparison of sIL-2R, IFN - γ, sCD23 and IL-4 levels between two groups

2.52組患者哮喘療效比較 聯(lián)合組治療總有效率高于克拉霉素組，差異有統(tǒng)計學意義，(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者哮喘療效比較Table 5 Comparison of asthma efficacy between two groups (例數(shù)，%)

2.62組不良反應發(fā)生情況對比 2組總不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應發(fā)生情況比較Table 6 Comparison of adverse reactions between two groups (例數(shù)，%)

3 討 論

CRS鼻息肉與支氣管哮喘均為臨床較為多發(fā)的疾病，目前已有研究證實，鼻炎與哮喘密切相關，鼻炎患者哮喘的患病率較高，嚴重影響著患者的日常生活[7]。目前CRS鼻息肉伴支氣管哮喘的治療仍是目前所研究的熱點，內鏡鼻竇手術雖然可在一定程度上改善患者臨床癥狀，但整體效果不佳[8]。研究顯示，在CRS鼻息肉伴支氣管哮喘手術治療同期使用抗哮喘藥物治療效果理想[9]?；诖吮尘?，在本研究中分析經(jīng)鼻霧化吸入布地奈德混懸液聯(lián)合克拉霉素治療CRS鼻息肉伴支氣管哮喘的效果，以尋找有效治療此病的措施，促進患者疾病恢復。

克拉霉素屬于一種可有效抑制氣道高反應性的藥物，其抗炎作用較為理想，可有效調節(jié)機體免疫活性，在使用后可提高抗菌活性，減少中性粒細胞趨化和黏附，可在一定程度上促進炎癥細胞凋亡，同時降低血管內皮功能的炎癥損傷程度[10-11]。布地奈德屬于一種具有高效局部抗炎的糖皮質激素類藥物，可增強溶酶體膜、平滑肌細胞、內皮細胞穩(wěn)定性，抑制機體免疫反應，抑制并減少過敏活性介質分泌，抑制酶促過程，最終發(fā)揮其抑制支氣管收縮物質合成，最終減輕平滑肌收縮反應[12-13]。在本研究中將布地奈德、克拉霉素聯(lián)合應用于CRS鼻息肉伴支氣管哮喘患者的治療中，結果顯示，在手術同期運用布地奈德、克拉霉素聯(lián)合治療可顯著改善患者臨床癥狀，治愈率較高。

臨床研究顯示，CRS鼻息肉伴支氣管哮喘患者多存在肺功能異?，F(xiàn)象，表現(xiàn)為FEV1、FVC、PEF水平降低[14]。臨床上多采用EOS計數(shù)、血氣分析、NLR、PLR對哮喘患者疾病狀況進行評價，其中NLR為中性粒細胞與淋巴細胞的比值，PLR是血小板計數(shù)與淋巴細胞的比值，NLR、PLR、EOS計數(shù)可有效反映出機體慢性炎癥狀態(tài)和機體免疫狀態(tài)[15-16]。本研究結果顯示，在行手術治療期間運用布地奈德混懸液聯(lián)合克拉霉素治療的患者肺功能改善較為理想，且EOS計數(shù)、NLR、PLR明顯改善，說明手術配合哮喘治療療效顯著，可改善患者機體炎癥、免疫異常狀態(tài)。sIL-2R屬于一種T細胞激活細胞因子，參與細胞分化、增殖的免疫調節(jié)作用[17]。IL-4屬于一種由Th2細胞所產(chǎn)生的細胞因子，不僅具有抑制IFN-γ等Th1細胞的作用，還可在一定程度上誘導細胞增殖、分化、活化，提高CD23[18]。CD23屬于一種IgE低親和力受體，在被激活的B淋巴細胞表面上所表達，其蛋白水解酶所產(chǎn)生的sCD23在體液中所表達，與B淋巴細胞增殖、IgE合成相關[19]。有研究認為，哮喘患者B細胞、T細胞活化被抑制，表現(xiàn)為sIL-2R、sCD23、IL-4表達升高，IFN-γ表達降低，此免疫調節(jié)作用于氣道變性炎癥相關[20-21]。本研究結果顯示，聯(lián)合應用布地奈德混懸液、克拉霉素治療的患者sIL-2R、sCD23、IL-4表達升高，IFN-γ表達降低，此結果提示著兩者聯(lián)合可能經(jīng)sIL-2R、sCD23、IL-4、IFN-γ所介導的，免疫調節(jié)作用，抑制氣道炎癥反應，最終發(fā)揮其平喘的作用。

綜上所述，本研究結果顯示經(jīng)鼻霧化吸入布地奈德混懸液聯(lián)合克拉霉素可顯著改善CRS鼻息肉伴支氣管哮喘患者臨床癥狀，改善sIL-2R、IFN-γ、sCD23、IL-4水平異常表達，促進肺功能恢復，效果顯著。