熱性驚厥患兒腦缺氧損傷與血清BDNF、HSP70水平變化的研究

郝改領(lǐng)，張中馥，徐麗娟，張 楠，李清華，李權(quán)恒

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院急診科，河北 石家莊 050031)

熱性驚厥是臨床小兒發(fā)生率極高的疾病，會對發(fā)育期間的腦組織造成一定的損傷[1]。正常的機體可以通過調(diào)節(jié)功能、緩沖系統(tǒng)對體內(nèi)的酸堿平衡維持穩(wěn)定，但是，如果患兒的病情比較嚴(yán)重，且由于調(diào)節(jié)機制異?；蛘呤撬釅A超負荷會使體內(nèi)的酸堿平衡遭到破壞。熱性驚厥在小兒中容易反復(fù)發(fā)作，該疾病發(fā)生的特點為小兒大腦發(fā)育不是很成熟，各功能發(fā)育不是很完善，對酸堿不平衡、興奮性的抑制較差，驚厥閾值比較低，外界的一點刺激就會使大腦的興奮性明顯提高，最終會使大腦神經(jīng)細胞發(fā)出異常電波引發(fā)驚厥。神經(jīng)細胞發(fā)出異常電波會對大腦皮質(zhì)造成損傷，加之抽搐發(fā)作時又會使大腦發(fā)生缺氧缺血，后期疾病發(fā)作次數(shù)會更加頻繁，時間也會更長，患兒的腦損傷也會越嚴(yán)重，頻繁的發(fā)生熱性驚厥會使患兒的學(xué)習(xí)記憶能力、運動能力受到嚴(yán)重的損傷[2]。有關(guān)研究顯示，導(dǎo)致熱性驚厥發(fā)生的原因可能與遺傳、免疫、腦內(nèi)部分物質(zhì)發(fā)生變化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等有關(guān)[3]。近年來，人們在熱性驚厥研究中發(fā)現(xiàn)，血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP70)發(fā)揮了重要的作用[4]。HSP70在腦組織細胞發(fā)生凋亡、再灌注損傷、缺氧缺血的期間發(fā)揮著保護作用。而在熱性驚厥患兒在驚厥持續(xù)狀態(tài)時腦缺氧損傷中血清BDNF、HSP70水平是如何變化的在臨床上有關(guān)的研究較少[5]。本研究主要對在熱性驚厥患兒驚厥持續(xù)狀態(tài)時腦缺氧損傷中血清BDNF、HSP70水平變化進行研究，以便為臨床治療熱性驚厥提供科學(xué)的依據(jù)，研究結(jié)果報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2018年2月—2019年8月我院收治的熱性驚厥患兒70例作為研究組，根據(jù)患兒熱性驚厥發(fā)作時間分為單純驚厥組(45例)、驚厥持續(xù)狀態(tài)組(25例)。同時選擇同期健康體檢兒童70例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒符合《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識(2017實用版)》中單純性熱性驚厥、驚厥持續(xù)狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②對照組兒童經(jīng)臨床檢查一切正常；排除標(biāo)準(zhǔn)：①以往存在癲癇病史的患兒；②合并有低鈣血癥的患兒；③精神異常，認知功能異常的患兒；④存在外傷、嚴(yán)重感染的患兒；⑤中途退出研究的患兒。對照組70例，男性43例，女性27例，年齡1～4歲，平均(2.1±0.1)歲；單純驚厥組男性25例，女性20例，年齡1～5歲，平均(2.3±0.1)歲；體溫38.6～40.5 ℃，平均(39.8±0.3)℃；驚厥持續(xù)狀態(tài)組，男性15例，女性10例，年齡1～5歲，平均(2.3±0.1)歲；體溫38.6～40.4 ℃，平均(39.7±0.2)℃。三組性別、年齡資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1BDNF、HSP70水平檢測 三組均在抽取靜脈血5 mL，后離心分取血清，使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)對BDNF、HSP70水平進行檢測，試劑盒由加拿大Stressgen公司生產(chǎn)，操作時嚴(yán)格按照步驟進行[7]。

1.2.2pH值、氧分壓(arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)、二氧化碳總量( total carbon dioxide，TCO2)、血氣水平檢測 三組抽取動脈血5 mL，后使用血氣分析儀對pH值、PaCO2、TCO2進行檢測，儀器由強生公司提供[8]。

1.3觀察指標(biāo) 比較三組人群BDNF、HSP70、pH值、PaO2、PaCO2、TCO2血氣水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用F檢驗和SNK-q檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1三組BDNF、HSP70水平比較 驚厥持續(xù)狀態(tài)組BDNF、HSP70水平高于對照組和單純驚厥組(P<0.05)，見表1。

表1 BDNF、HSP70水平比較Table 1 Comparison of BDNF and HSP70 levels

2.2三組pH值、PaO2、PaCO2、TCO2血氣水平比較 對照組與單純驚厥組pH值、PaO2、PaCO2、TCO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，驚厥持續(xù)狀態(tài)組pH值、PaO2低于對照組和單純驚厥組，驚厥持續(xù)狀態(tài)組PaCO2、TCO2高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 三組pH值、PaO2、PaCO2、TCO2血氣水平比較Table 2 Comparison of pH value, PaO2，PaCO2, TCO2 blood gas level among three groups

3 討 論

熱性驚厥是臨床小兒發(fā)生率非常高的疾病，也是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)異常的高危因素，該疾病的發(fā)生主要與嬰幼兒大腦發(fā)育不成熟，對神經(jīng)介質(zhì)紊亂、興奮性的抑制作用較差，對驚厥的閾值較低有關(guān)，當(dāng)發(fā)熱時中樞神經(jīng)系統(tǒng)對外界環(huán)境的刺激非常敏感，容易使神經(jīng)細胞發(fā)生異常放電而引發(fā)驚厥[9]。相關(guān)研究顯示，在熱性驚厥發(fā)生、發(fā)展期間炎癥反應(yīng)發(fā)揮著重要的作用[10]。

BDNF屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子中的一員，它在中樞神經(jīng)元的生長、分化、生存、周圍神經(jīng)元的分化、生長、維持神經(jīng)元正常功能方面發(fā)揮著重要的作用[11]。BDNF可以對受體蛋白P75、受體蛋白TrkB進行調(diào)控，從而會對鈉通道的開放進行控制，同時可以對具有興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)進行調(diào)控[12]。BDNF還可以對Cl-的分泌進行調(diào)控，最終有利于降低GABA受體所介導(dǎo)的電流傳導(dǎo)，會使大腦神經(jīng)興奮性明顯提高，對腦組織產(chǎn)生損傷[13]。另外，BDNF可以作為大腦神經(jīng)元受損的標(biāo)志物，BDNF水平升高會使大腦神經(jīng)興奮性顯著提高，使鈉離子通透性顯著提高，最終容易對驚厥閾值進行降低，促使驚厥再次發(fā)作[14]。且患兒驚厥持續(xù)時間與今后的行為、智力存在明顯的聯(lián)系，時間越長，受損越嚴(yán)重。HSP70屬于應(yīng)激蛋白的一種，當(dāng)前被臨床上認為是一種抗凋亡蛋白[15]。腦缺血再灌注損傷發(fā)生時，HSP70mRNA在下丘腦等部位的水平明顯升高，可以對凋亡蛋白酶激活因子、抗活性氧自由基毒性進行抑制來達到保護神經(jīng)元免受損傷的效果。HSP70水平顯著升高會對神經(jīng)細胞凋亡進行抑制。

本研究結(jié)果顯示，驚厥持續(xù)狀態(tài)組BDNF、HSP70水平高于對照組和單純驚厥組(P<0.05)，這說明，在熱性驚厥發(fā)生的期間，各種因子水平會發(fā)生明顯的變化，且可以將各種因子水平作為判斷患兒疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。這就提示患兒的疾病越嚴(yán)重，各種因子水平就越高。發(fā)生熱性驚厥的患兒體內(nèi)酸堿平衡被破壞，血氣指標(biāo)較正常兒童存在一定的改變[16]。因此，酸堿失衡也是導(dǎo)致熱性驚厥發(fā)生的危險因素。這與其他學(xué)者的研究結(jié)果基本相同。隨著患兒體溫的不斷升高，過度通氣會引發(fā)低碳酸血癥的發(fā)生，進而會使患兒發(fā)生呼吸性堿中毒，顱內(nèi)壓也明顯升高，大腦皮質(zhì)神經(jīng)興奮性顯著提高，最終引發(fā)了熱性驚厥發(fā)生[17]?；純旱哪X缺氧損傷嚴(yán)重程度越嚴(yán)重，大腦皮質(zhì)神經(jīng)興奮性就越高，腦組織會受到進一步損傷，其他因子的水平也會發(fā)生明顯變化[18]。另外，其他因子的水平與患兒腦缺氧損傷嚴(yán)重程度存在明顯的聯(lián)系，熱性驚厥患兒體內(nèi)血清因子水平明顯升高可能提示病情嚴(yán)重[19]。這與其他學(xué)者的研究結(jié)果基本相同。

研究顯示，驚厥持續(xù)狀態(tài)組pH值、PaO2低于對照組和單純驚厥組(P<0.05)，驚厥持續(xù)狀態(tài)組PaCO2、TCO2高于對照組和單純驚厥組(P<0.05)，這說明，在熱性驚厥發(fā)生的期間，患兒的血氣指標(biāo)也會發(fā)生明顯的變化。另外，在熱性驚厥患兒的體內(nèi)，各因子水平發(fā)生明顯的變化，可以為臨床判斷患兒情況提供科學(xué)的依據(jù)[20]。小兒熱性驚厥一般發(fā)生在患兒體溫驟然升高時，如果不及時止驚，可能會導(dǎo)致其他嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生，對患兒的生命安全造成嚴(yán)重的威脅，大部分患兒在發(fā)生熱性驚厥時會引發(fā)全身性陣發(fā)性強直痙攣的發(fā)生，由于小兒的大腦發(fā)育不是很成熟，受到刺激后對刺激的防御能力較低，進一步加重了腦組織的損傷[21]。熱性驚厥頻繁反復(fù)發(fā)作會對腦功能造成損傷，最終會使患兒的智力受到影響。因此，對患兒進行有效地治療，對驚厥復(fù)發(fā)進行有效預(yù)防是改善患兒預(yù)后的關(guān)鍵點。有關(guān)研究顯示，熱性驚厥發(fā)生時，患兒的呼吸會暫時停止、換氣會出現(xiàn)不足，機體就會出現(xiàn)二氧化碳潴留、缺氧癥狀，高碳酸血癥會使腦血流量明顯升高并使其受到損傷，在發(fā)病期間，患兒的食欲也明顯下降，機體的代謝提高使得機體消耗量明顯升高，機體內(nèi)的線粒體三磷酸腺苷也會明顯減少，最終對線粒體能量的儲備功能造成了嚴(yán)重的影響，這也會使腦組織受到嚴(yán)重的損傷。

綜上所述，熱性驚厥患兒在驚厥持續(xù)狀態(tài)時腦缺氧損傷研究中，發(fā)現(xiàn)發(fā)生熱性驚厥的患兒腦缺氧損傷與BDNF、HSP70水平存在很大的關(guān)系，應(yīng)深入研究。