系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)對(duì)小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響

滕 華，劉苗苗，張榮三，謝劍華，張洪珍*

(1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2.河北省人民醫(yī)院腫瘤五科，河北 石家莊 050051)

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是一種肺部惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占肺癌的15%，在所有癌癥中占到了11.6%[1-2]。SCLC的特點(diǎn)是具有很強(qiáng)的侵襲性，在早期能夠發(fā)生轉(zhuǎn)移并且增長(zhǎng)迅速[3]。盡管醫(yī)療技術(shù)在不斷的發(fā)展，SCLC的預(yù)后仍不容樂觀，中位生存期往往不足6個(gè)月[4]，因此，尋找新的評(píng)價(jià)患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，進(jìn)而指導(dǎo)SCLC患者的臨床治療，進(jìn)行早期干預(yù)顯得至關(guān)重要。近年來，全身炎癥與腫瘤的關(guān)系已成為一個(gè)重要的研究熱點(diǎn)。研究表明炎癥參與了腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)方面[5]。炎癥是造成腫瘤的一個(gè)重要原因，抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，擾亂免疫細(xì)胞間的相互作用，其對(duì)腫瘤微環(huán)境的破壞會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。多篇文獻(xiàn)報(bào)道了以中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞為基礎(chǔ)的系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemicimmuneinflammation index, SII)在預(yù)測(cè)多種實(shí)體瘤預(yù)后中的價(jià)值[6-8]，但目前對(duì)于治療前SII與SCLC患者預(yù)后的關(guān)系卻鮮有報(bào)道。本研究通過回顧性分析的方法，對(duì)98例SCLC患者治療前SII水平和臨床病例特征及預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析，旨在確定SII是否可以用于預(yù)測(cè)SCLC患者的臨床預(yù)后，報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2013年1月—2018年1月在河北省人民醫(yī)院初治的經(jīng)病理確診為SCLC患者98例為研究對(duì)象。收集患者病歷中的臨床資料主要包括年齡、性別、吸煙史、卡氏表現(xiàn)狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)評(píng)分、有無基礎(chǔ)疾病、臨床分期、治療方法、治療后的效果、診斷日期、復(fù)發(fā)日期和隨訪情況。根據(jù)美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(Veterans Administration Lung Study Group，VALSG)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。治療效果采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumour, RECIST)1.1版本進(jìn)行評(píng)定。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)診斷為SCLC的初治患者；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；治療前均已完善血液學(xué)指標(biāo)檢查、影像評(píng)估，臨床資料完整；可隨訪到患者總生存期。排除標(biāo)準(zhǔn)：非初治患者；病理診斷不明確或合并其他腫瘤；臨床資料不完整；合并急性感染、慢性炎癥、自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)等疾病的患者；不可隨訪到患者總生存期。

1.3方法 主要包括化療和(或)放療，其中接受化療聯(lián)合放療的49例，單純接受化療的49例。對(duì)初始治療的療效評(píng)價(jià)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progression disease，PD)。將CR+PR規(guī)定為對(duì)初始治療有良好效果；將SD+PD規(guī)定為對(duì)初始治療療效差。在治療前1周之內(nèi)，采集所有患者的空腹外周靜脈血用于臨床指標(biāo)的檢測(cè)，根據(jù)血常規(guī)結(jié)果計(jì)算SII值(SII=血小板數(shù)×中性粒細(xì)胞數(shù)/淋巴細(xì)胞數(shù))。

1.4隨訪 隨訪方式主要包括門診復(fù)查、電話或短信等?；颊叱鲈汉蟮牡?年每2個(gè)月隨訪1次，之后每3～6個(gè)月隨訪1次。隨訪內(nèi)容主要有患者的一般情況、復(fù)發(fā)進(jìn)展?fàn)顩r及生存結(jié)局等。隨訪截止時(shí)間為2020年6月1日。無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)定義為腫瘤患者接受治療至腫瘤進(jìn)展時(shí)間；總生存時(shí)間(overall survival，OS)定義為腫瘤患者接受治療至患者死亡或末次隨訪時(shí)間。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)確定SII的最佳截?cái)嘀? 應(yīng)用曲線下面積 (area under the curve,AUC)評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值。采用Kaplan-Meier法比較OS和PFS，用Log-Rank檢驗(yàn)比較組間生存曲線間的差異。使用Graphpad 8.0.2繪制生存率曲線。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型用于多變量分析，以確定與該疾病相關(guān)的預(yù)后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1SII的ROC曲線及界值 以患者死亡或存活作為生存結(jié)局的指標(biāo)，繪制出ROC曲線圖，見圖1。其AUC為0.724(95%CI:0.515～0.932，P=0.049)，Youden指數(shù)最大值為0.428，所對(duì)應(yīng)的最佳判讀值為571.5，敏感度為57.1%，特異度為85.7%。SII以571.5為界值，定義SII<571.5為低SII水平組，SII≥571.5為高SII水平組。根據(jù)SII的最佳截?cái)嘀担瑢?8例SCLC患者劃分為高SII組53例(54.08%)，低SII組45例(45.92%)。

圖1 SII水平預(yù)測(cè)98例SCLC患者預(yù)后的ROC曲線

2.2不同SII水平與患者一般臨床病理特征間的關(guān)系 SII與SCLC患者的臨床分期有關(guān)，低SII組臨床分期中局限期的比例高于高SII組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；高SII組和低SII組在不同年齡、性別、有無吸煙史的分布比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同SII水平與98例SCLC患者臨床病理特征的關(guān)系Table 1 The relationship between different SII levels and clinicopathological characteristics in 98 SCLC patients (例數(shù)，%)

2.3不同SII水平與SCLC患者預(yù)后的關(guān)系 通過Log-Rank檢驗(yàn)得出低SII組與高SII組的中位PFS分別為10.0個(gè)月和5.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.606，P<0.001)；低SII組與高SII組的中位OS分別為16.0個(gè)月和10.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.198，P<0.001)，從上述數(shù)據(jù)可以得出低SII組生存率明顯高于高SII組，低SII組預(yù)示較好的預(yù)后結(jié)局。不同SII水平對(duì)OS的影響通過Graphpad 8.0.2繪制生存率曲線，見圖2。

圖2 不同SII水平對(duì)OS的影響

2.4影響患者預(yù)后的單因素分析 單在SCLC患者中，吸煙者中位PFS及中位OS差于不吸煙者；KPS評(píng)分<80者中位PFS及中位OS差于KPS評(píng)分≥80者；臨床分期廣泛期者中位PFS及中位OS差于局限期者；初始治療反應(yīng)SD+PD者中位PFS及中位OS差于CR+PR者；SII水平≥571.5者中位PFS及中位OS差于SII水平<571.5者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 98例SCLC患者生存單因素分析Table 2 Univariate analysis of survival of 98 SCLC patients

2.5Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析 對(duì)于患者單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型多因素分析，結(jié)果顯示初始治療反應(yīng)(HR=0.589，95%CI:0.364～0.951，P=0.031)和SII水平(HR=0.562，95%CI:0.361～0.875，P=0.011)是SCLC患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，而SII水平是SCLC患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素(HR=0.508，95%CI:0.326～0.794，P=0.003)。見表3～4。

表3 影響SCLC患者PFS的Cox回歸分析Table 3 Cox regression analysis of PFS in patients with SCLC

表4 影響SCLC患者OS的Cox回歸分析Table 4 Cox regression analysis of OS in patients with SCLC

3 討 論

腫瘤的發(fā)生與腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境密切相關(guān),炎癥作為構(gòu)成腫瘤微環(huán)境的核心組成部分，是腫瘤的重要特征之一[5]。近年來，一些以全身炎癥細(xì)胞為基礎(chǔ)的相關(guān)生物標(biāo)志物，例如血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)已被證實(shí)對(duì)包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤具有預(yù)測(cè)價(jià)值[9-14]。然而，這些預(yù)測(cè)因子通?；?個(gè)炎性細(xì)胞參數(shù)，系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)則是基于3個(gè)外周血參數(shù)(血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))，可以更為全面、客觀地反映機(jī)體免疫與炎癥之間的平衡狀態(tài)[15]。

SII已被證明與食管鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、胰腺癌和鼻咽癌的預(yù)后密切相關(guān)[6-8, 16]。Tang等[17]對(duì)包括患者4 104例在內(nèi)的13項(xiàng)研究進(jìn)行Meta分析，研究結(jié)果表明，SII升高預(yù)示著較差的OS(HR:1.80，95%CI:1.43～2.28)和PFS(HR:1.18，95%CI:0.55～2.52)，本研究結(jié)果與其一致。本研究通過生存分析顯示，低SII組生存率好于高SII組，多因素分析顯示，SII是OS、PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。另外，在接受化療和(或)放療后，近60%患者對(duì)初始治療有良好效果，療效較好組的生存時(shí)間長(zhǎng)于療效較差組,多因素分析顯示初始治療反應(yīng)是PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與既往報(bào)道[18]相似，側(cè)面說明了本研究病例資料的可靠性。

高SII代表血小板和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的狀態(tài)，可能機(jī)制為血小板通過分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[19]。PDGF可通過激活相關(guān)通路促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，這是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo) 巨核細(xì)胞向血小板分化，促進(jìn)血小板增殖[20]。另外，腫瘤細(xì)胞也可通過誘導(dǎo)血小板聚集逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視。中性粒細(xì)胞在循環(huán)血中分泌VEGF，增加血管通透性及腫瘤新生血管的形成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處器官侵襲和轉(zhuǎn)移[21]。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫的主體細(xì)胞，通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移，在免疫監(jiān)視中起著關(guān)鍵作用[22]。當(dāng)淋巴細(xì)胞衰竭時(shí)，機(jī)體的免疫能力大打折扣，患者的預(yù)后則受到影響。由此可見，高SII水平表明機(jī)體炎性反應(yīng)增強(qiáng)，而免疫反應(yīng)減弱。

劉倩倩等[23]報(bào)道，治療前外周血SII水平是SCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。以968.50為最佳截?cái)嘀?，治療前SII≥968.50的患者預(yù)后較差。本研究中，SII的最佳截?cái)嘀禐?71.5。造成截?cái)嘀挡煌脑蚩赡苁莾蓚€(gè)研究選擇的患者的臨床分期不同，本研究中多數(shù)患者處于局限期，而在劉倩倩等[23]研究中所有患者均已處于廣泛期，進(jìn)一步佐證本研究得出的低SII組臨床分期中局限期的比例高于高SII組的結(jié)論。炎癥標(biāo)志物水平的升高往往與更晚期的癌癥有關(guān)，這應(yīng)該是更高的腫瘤負(fù)荷或持續(xù)的慢性炎癥過程造成的結(jié)果[24]。

SII可以反映腫瘤進(jìn)展過程中全身炎癥與機(jī)體免疫反應(yīng)的關(guān)系，SII較高的患者意味著腫瘤負(fù)荷較重，免疫抑制更為嚴(yán)重。臨床上可以根據(jù)SII調(diào)整治療強(qiáng)度和用藥策略，保守治療可能更適合腫瘤負(fù)荷高、體質(zhì)差的患者，以減少繼發(fā)性損傷。另外，SII可能在間接預(yù)測(cè)免疫治療的療效方面有一定幫助。對(duì)于高SII患者，提示其免疫能力較差，免疫治療可能有助于取得良好的療效。因此，SII可以作為SCLC診斷和治療的有效標(biāo)志。然而本研究存在一定局限性：本研究是一個(gè)單中心回顧性研究，登記的患者數(shù)量較少。因此，今后需要招募更多的SCLC患者，并且進(jìn)行多中心前瞻性研究以此使預(yù)測(cè)更具有說服力。綜上，SII水平是觀察SCLC患者生存預(yù)后的有效指標(biāo)，高SII水平提示患者生存預(yù)后差。