西妥昔單抗聯(lián)合化療治療KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者臨床效果觀察及預(yù)后影響因素分析

曹玉娟，趙 聰，姚艷紅，王德林，杜 芳，曹 鳳，郝龍英

1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院 腫瘤科，北京 100041；2.首都醫(yī)科大學(xué)胸科醫(yī)院 綜合科，北京 101149

結(jié)直腸癌發(fā)病率居惡性腫瘤第3位[1]，其起病隱匿，確診時(shí)多為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其中，肝轉(zhuǎn)移約占30%。手術(shù)治療可明顯改善單發(fā)肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后，但可以接受肝根治性切除的患者僅占所有結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的6.3%，而接受非手術(shù)治療患者的5年存活率僅為20.0%左右。表皮生長(zhǎng)因子受體單克隆抗體西妥昔單抗聯(lián)合化療是RAS基因野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線(xiàn)治療方案[1]，但客觀反應(yīng)率僅為61.76%[2]，只有部分患者可以從靶向精準(zhǔn)治療中獲益。為了達(dá)到增效減毒的目的，臨床醫(yī)師必須對(duì)治療效果進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，同時(shí)對(duì)適宜人群進(jìn)行嚴(yán)格篩選。本研究旨在觀察西妥昔單抗聯(lián)合化療治療KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的臨床效果，并對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析北京大學(xué)首鋼醫(yī)院自2010年1月至2019年1月收治的96例KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理組織學(xué)確診為KRAS基因野生型晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；影像學(xué)確診為單純肝轉(zhuǎn)移；可經(jīng)影像學(xué)評(píng)估測(cè)量病灶；預(yù)計(jì)存活期>3個(gè)月；體力狀況ECOG評(píng)分0～1分；可以接受2個(gè)周期以上的XELOX方案化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并結(jié)直腸癌以外的腫瘤；合并不能控制的心、腦、肝、腎等重要器官病變或衰竭；神智或認(rèn)知不清，精神異常。按照治療方案不同，將患者分入XELOX組(n=63)和聯(lián)合組(n=33)。XELOX組中，男性38例，女性25例，中位年齡61.0歲；聯(lián)合組中，男性20例，女性13例，中位年齡59.5歲。兩組患者年齡、性別等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 XELOX組采用XELOX化療方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴，d1；卡培他濱單藥1 000 mg/m2，口服，每天2次，d1～d14。聯(lián)合組在XELOX組基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗：給藥前30 min，靜脈推注5 mg地塞米松+肌肉注射25 mg鹽酸異丙嗪，首次靜脈點(diǎn)滴西妥昔單抗400 mg/m2，時(shí)間為120 min，隨后降為每周250 mg/m2，時(shí)間為60 min，過(guò)程中需要心電監(jiān)護(hù)。兩組療程均為2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 采用門(mén)診和電話(huà)形式進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)日期從入組開(kāi)始至患者出現(xiàn)本病相關(guān)死亡，隨訪(fǎng)時(shí)間截至2019年10月1日。比較兩組的治療效果、生存情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)[2]評(píng)價(jià)治療效果，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。

客觀反應(yīng)率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 XELOX組完全緩解4例、部分緩解19例、疾病穩(wěn)定22例、疾病進(jìn)展18例，客觀反應(yīng)率為36.5%(23/63)，疾病控制率為71.4%(45/63)；聯(lián)合組完全緩解3例、部分緩解16例、疾病穩(wěn)定11例、疾病進(jìn)展3例，客觀反應(yīng)率為57.6%(19/33)，疾病控制率為90.9%(30/33)。聯(lián)合組客觀反應(yīng)率、疾病控制率均高于XELOX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組生存情況比較 96例患者中，9例失訪(fǎng)(XELOX組6例，聯(lián)合組3例)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為26.8個(gè)月(95%可信區(qū)間5.6～112.5個(gè)月)。隨訪(fǎng)成功的87例患者中，67例(77.1%)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，48例(55.2%)死亡。聯(lián)合組中位無(wú)進(jìn)展生存期為10.20個(gè)月(95%可信區(qū)間8.80～11.10個(gè)月)，長(zhǎng)于XELOX組的7.75個(gè)月(95%可信區(qū)間6.69～8.82個(gè)月)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。聯(lián)合組中位總生存期為28.40個(gè)月(95%可信區(qū)間22.20～33.80個(gè)月)，長(zhǎng)于XELOX組的21.90個(gè)月(95%可信區(qū)間18.10～24.40個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖2。

圖1 兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期比較

圖2 兩組中位總生存期比較

2.3 單因素分析 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤部位、乳酸脫氫酶與西妥昔單抗聯(lián)合化療治療KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 中位總生存期影響因素單因素分析

2.4 多因素分析 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、乳酸脫氫酶是西妥昔單抗聯(lián)合化療治療KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 中位總生存期影響因素多因素分析

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組骨髓抑制、肝功能損害、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、血小板降低、白細(xì)胞降低等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組皮疹發(fā)生率高于XELOX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例(百分率/%)

3 討論

西妥昔單抗是一種靶向藥物，常用于治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，但西妥昔單抗單藥治療結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移時(shí)僅有少數(shù)患者獲益，因此，臨床上常選擇與化療方案聯(lián)用[3]。有研究報(bào)道，西妥西單抗持續(xù)治療可能對(duì)KRAS基因突變的結(jié)直腸癌患者有效[4]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的臨床效果與貝伐珠單抗相當(dāng)，且性?xún)r(jià)比更高[5]。因此，西妥昔單抗聯(lián)合化療現(xiàn)已成為治療KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。

本研究結(jié)果顯示：聯(lián)合組客觀反應(yīng)率高于XELOX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。即西妥昔單抗聯(lián)合化療的治療效果優(yōu)于單純化療。朱州等[6]研究報(bào)道，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的客觀反應(yīng)率為66.67%，略高于本研究，這可能與西妥昔單抗維持治療有關(guān)。魏國(guó)士等[7]研究表明，西妥昔單抗維持治療能夠改善患者對(duì)奧沙利鉑、伊立替康的耐藥性，增強(qiáng)臨床治療效果。本研究結(jié)果還顯示：兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組中位總生存期長(zhǎng)于XELOX組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這提示，西妥昔單抗是改善患者預(yù)后的有力武器。Price等[8]研究報(bào)道，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.0～14.0個(gè)月，中位總生存期為15.0～30.6個(gè)月，與本研究結(jié)果基本一致。靶向藥物具有高效低毒的優(yōu)勢(shì)，但需要對(duì)適宜人群進(jìn)行篩選，以達(dá)到最佳治療效果。超過(guò)1/3的患者不會(huì)從西妥昔單抗治療中獲益[9]，且機(jī)理不明。如患者存在西妥昔抵抗或不敏感，其存活率會(huì)大幅下降，中位無(wú)進(jìn)展生存期僅為2.6個(gè)月，中位總生存期僅為9.2個(gè)月[10-11]。

本研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、乳酸脫氫酶是西妥昔單抗聯(lián)合化療治療KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的中位總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。腫瘤部位，即左、右半結(jié)腸問(wèn)題，是科研工作者的研究熱點(diǎn)，二者在組織起源、解剖、病理特征、治療反應(yīng)、生存預(yù)后等方面均存在差異。程建平等[12]研究發(fā)現(xiàn)，左半結(jié)腸對(duì)西妥昔單抗的治療反應(yīng)和預(yù)后明顯好于右半結(jié)腸。這支持了腫瘤部位是預(yù)后因子的結(jié)論。目前多以脾曲為標(biāo)志對(duì)左、右半結(jié)腸進(jìn)行大致分界，但這不一定是最佳方法，期待大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步探索最佳分界方法，以發(fā)揮腫瘤部位的預(yù)測(cè)作用。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合化療治療KRAS基因野生型晚期結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移臨床效果顯著，可延長(zhǎng)患者總生存期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤部位、乳酸脫氫酶是預(yù)后的有效預(yù)測(cè)因素。本研究為回顧性研究，聯(lián)合組樣本量偏小，不免存在偏倚，對(duì)結(jié)論產(chǎn)生影響，期望更大規(guī)模的前瞻性臨床研究對(duì)結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。