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    刺激響應(yīng)和靶向型介孔二氧化硅納米顆粒遞送抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

    2021-08-26 09:07:38李?yuàn)檴?/span>賀冠迪梅其炳盧婷利武祥龍
    化學(xué)與生物工程 2021年8期
    關(guān)鍵詞:介孔靶向納米

    郭 燕,劉 浩,李?yuàn)檴?,賀冠迪,陳 強(qiáng),梅其炳,盧婷利,武祥龍*

    (1.西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院 空間生物實(shí)驗(yàn)?zāi)M技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 西安 710072;2.西北工業(yè)大學(xué)倫敦瑪麗女王大學(xué)工程學(xué)院,陜西 西安 710129;3.西北工業(yè)大學(xué)材料學(xué)院,陜西 西安 710072)

    癌癥的發(fā)病率與死亡率逐年上升,已成為全球致人死亡的主要原因。長(zhǎng)期或大劑量服用化療藥物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,但由于缺乏特異性,對(duì)正常組織也會(huì)產(chǎn)生毒副作用。近年來(lái),科學(xué)家正在不斷探索納米材料作為藥物載體,以克服此問(wèn)題。介孔二氧化硅納米顆粒(mesoporous silica nanoparticles,MSN)因比表面積大、孔徑可調(diào)、良好的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性、優(yōu)異的生物相容性以及易于表面修飾而受到人們的廣泛關(guān)注[1-2]。由于MSN的介孔結(jié)構(gòu)是開(kāi)放的,科研人員將殼層、封堵劑或阻滯劑通過(guò)靜電相互作用、氫鍵或共價(jià)接枝到MSN上,在內(nèi)部或外部刺激作用下實(shí)現(xiàn)孔的開(kāi)放和閉合,可控釋放所負(fù)載的藥物。內(nèi)部刺激主要包括pH值、氧化還原和酶等,外部刺激包括光、磁場(chǎng)和超聲波等。目前,開(kāi)發(fā)智能介孔遞藥材料已成為研究熱點(diǎn)[3]。刺激響應(yīng)型MSN以治療癌癥為目的遞送抗癌藥物(如阿霉素、喜樹(shù)堿、紫杉醇等),可以最大限度地減少循環(huán)過(guò)程中的高濃度化療藥物、避免其對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用以及藥物的分解和變性,在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有很好的應(yīng)用前景[4]。MSN藥物遞送系統(tǒng)除了通過(guò)刺激響應(yīng)遞送藥物外,還可以通過(guò)與靶向分子結(jié)合,實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位定向積累,防止在循環(huán)過(guò)程中泄露,進(jìn)而提高藥物遞送系統(tǒng)的靶向能力。

    作者詳細(xì)調(diào)研了2019~2021年關(guān)于MSN藥物遞送系統(tǒng)的刺激響應(yīng)和靶向治療的文獻(xiàn),對(duì)pH響應(yīng)型、光響應(yīng)型、超聲響應(yīng)型等MSN在抗腫瘤藥物遞送中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 pH響應(yīng)型MSN

    納米藥物載體大多依賴(lài)于高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect,EPR),EPR能引導(dǎo)納米藥物顆粒到達(dá)腫瘤部位,增強(qiáng)其在腫瘤內(nèi)的積聚。但EPR是一種被動(dòng)靶模式,并不是對(duì)每個(gè)腫瘤細(xì)胞都有效。因此,需要更多的藥物或更長(zhǎng)的治療周期來(lái)達(dá)到對(duì)腫瘤的有效反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖需要大量的能量,同時(shí)分泌大量的酸性分子,為了在酸性環(huán)境中清除腫瘤細(xì)胞,需要開(kāi)發(fā)有效的具有pH響應(yīng)能力的藥物遞送系統(tǒng),該系統(tǒng)在低pH值環(huán)境下,可以實(shí)現(xiàn)藥物快速釋放,作用于腫瘤細(xì)胞。

    Chen等[5]提出了一種可選擇性和特異性釋放藥物的pH和氧化還原雙重響應(yīng)納米藥物遞送平臺(tái),利用殼聚糖(chitosan,CS)將負(fù)載阿霉素(Doxorubicin,DOX)的MSN通過(guò)二硫鍵進(jìn)行封口,再修飾透明質(zhì)酸(hualuronic acid,HA) 提高親水性和實(shí)現(xiàn)藥物遞送系統(tǒng)的靶向給藥。在谷胱甘肽(glutathione,GSH)和酸性增加的情況下,CS與MSN之間的二硫鍵斷裂,MSN的介孔開(kāi)放,導(dǎo)致DOX經(jīng)介孔孔道向外擴(kuò)散。這表明MSN-CS-CDs@HA NPs具有較低的毒性和較高的載藥效率(最高可達(dá)32.5%),對(duì)腫瘤細(xì)胞具有靶向性和高細(xì)胞毒性。有研究者[6]用二硫鍵對(duì)單分散MSN表面進(jìn)行修飾,然后通過(guò)二硫鍵對(duì)其進(jìn)行CS共價(jià)封口,以防止藥物在循環(huán)過(guò)程中泄漏,并以水楊酸(salicylic acid,SA)作為模型藥物,制備的MSN-S-S-CS利用pH響應(yīng)性顯著提高了藥物遞送系統(tǒng)的靶向能力,大大減少了藥物遞送過(guò)程中正常細(xì)胞的內(nèi)化機(jī)會(huì),是一種很有前途的抗腫瘤藥物載體。

    雖然CS已被廣泛用作MSN的包覆材料,但是,CS分子量大(約1 000 kDa),不易溶于水和堿性介質(zhì),不適于實(shí)際生物應(yīng)用。而由CS降解得到的殼聚糖寡糖(chitosan oligosaccharide,COS)則具有低分子量(約2 kDa)、完全溶于水、幾乎完全吸收等優(yōu)良的化學(xué)性質(zhì),被認(rèn)為是一種獨(dú)特的生物聚合物,適于生物和環(huán)境應(yīng)用。文獻(xiàn)[7]報(bào)道,采用金屬配體絡(luò)合配位法在MSN表面制備COS涂層,以DOX為模型抗癌藥物,所制備的MSN@COS NPs可應(yīng)用于pH響應(yīng)控制藥物遞送,在酸性(pH值為6.5、5.0、4.0)條件下表現(xiàn)出較高的載藥量(63%)和pH依賴(lài)性藥物釋放行為,且藥物釋放行為隨釋放介質(zhì)pH值的降低而增強(qiáng)。

    有研究者[8]利用CS和甲氧基聚乙二醇(methoxy polyethylene glycol,MPEG)的協(xié)同作用在MSN上實(shí)現(xiàn)pH響應(yīng)。用CS和MPEG對(duì)MSN進(jìn)行改性,分別提高了MSN的pH響應(yīng)性和親水性。改性MSN對(duì)正常細(xì)胞無(wú)毒,但能有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,在酸性(pH值為4.0、6.0)磷酸鹽緩沖溶液中的鹽酸阿霉素釋放量較在中性或堿性(pH值為7.3、8.0)磷酸鹽緩沖溶液中的顯著增加。表明該MSN藥物遞送系統(tǒng)具有控釋作用,被認(rèn)為是一種潛在的多種抗腫瘤藥物遞送平臺(tái)。

    Bao等[9]設(shè)計(jì)并合成了一種pH響應(yīng)型MSN藥物遞送系統(tǒng),具有明顯的pH響應(yīng)性和靶向性。以活性MSN為載體,將甲氧基聚乙二醇胺和L-谷氨酸偶聯(lián)并接枝到MSN載體表面,提高了藥物遞送系統(tǒng)的穩(wěn)定性;氮摻雜碳量子點(diǎn)(N-CQDs)和HA可以抑制藥物的快速釋放。體外釋藥研究表明,在pH值為5.0時(shí)釋藥率為55.7%,遠(yuǎn)高于pH值為7.4時(shí)的釋藥率;藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞,釋放DOX作用于細(xì)胞核,對(duì)腫瘤具有靶向治療作用。

    Taleghani等[11]設(shè)計(jì)了一種pH響應(yīng)型MSN藥物遞送系統(tǒng)用于控制輸送和腫瘤靶向地拉羅司(Deferasirox)。將pH響應(yīng)的聚酰胺-胺(PAMAM)樹(shù)突狀分子鏈接在MSN上,葡萄糖醛酸作為靶向劑,偶聯(lián)到納米顆粒表面以增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的親和力。由于樹(shù)突狀結(jié)構(gòu)在酸性環(huán)境下處于開(kāi)放狀態(tài),在pH值為4.5(溶酶體pH值)時(shí),所載抗腫瘤藥物釋放量最大。糖修飾載體改善腫瘤細(xì)胞的攝取,增強(qiáng)抗腫瘤藥物對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞系Y79的細(xì)胞毒性。該藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤治療方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

    當(dāng)環(huán)境pH值為7.0時(shí),聚賴(lài)氨酸和聚谷氨酸分別帶有正電荷和負(fù)電荷,修飾在MSN上的聚賴(lài)氨酸和聚谷氨酸通過(guò)靜電相互作用自組裝,形成顆粒聚集,堵住介孔。當(dāng)pH值降低到目標(biāo)值時(shí),如pH值由7.0降至4.5,聚賴(lài)氨酸和聚谷氨酸會(huì)改變其平衡,改變帶電性能,使聚集狀態(tài)改變,導(dǎo)致部分藥物釋放,pH值變化不同會(huì)導(dǎo)致不同的藥物釋放速率。有研究者[12]通過(guò)在MSN表面進(jìn)行N-羧酸開(kāi)環(huán)聚合,制備了聚L-賴(lài)氨酸-單分散二氧化硅(PLL-MSN)和聚L-谷氨酸-單分散二氧化硅(PLG-MSN),調(diào)節(jié)PLL-MSN與PLG-MSN的比例,可以實(shí)現(xiàn)不同pH值下的藥物控釋。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明,負(fù)載DOX的混合納米顆粒(PLL-MSN與PLG-MSN的比例為1∶1)可在HeLa細(xì)胞中釋放藥物,使HeLa細(xì)胞殺傷率達(dá)到88%。Hegazy等[13]制備了一種基于3-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷和N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯單體的pH響應(yīng)型MSN,DOX負(fù)載于MSN介孔中,通過(guò)pH值變化進(jìn)行開(kāi)關(guān)控釋。

    葉酸(folic acid,F(xiàn)A)是一種穩(wěn)定的、非免疫原性的水溶性B類(lèi)維生素,選擇性地與葉酸受體(folate receptor,F(xiàn)R)結(jié)合;由于FR通常在多種人類(lèi)腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá),且與FA結(jié)合具有高親和力,因此,許多抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)FA提高其靶向性,F(xiàn)A介導(dǎo)的活性靶向和pH響應(yīng)的多功能單分散二氧化硅(MSN-COOH-Tet-HBP-FA)在藥物靶向遞送方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。端氨基超支化聚合物(hyperbranched polymer,HBP)具有大量的端氨基和分支,它們因獨(dú)特的球形類(lèi)腔拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、低溶液黏度和良好的溶解性而受到廣泛關(guān)注。MSN經(jīng)羧酸功能化后,將HBP和FA修飾在MSN表面,使抗腫瘤藥物負(fù)載率達(dá)到26.86%,并增強(qiáng)了對(duì)HeLa和A549細(xì)胞的毒性[14]。

    氧化鈰(cerium oxide,COP)可以在Ce3+和Ce4+價(jià)態(tài)之間切換,具有依賴(lài)于pH值的抗氧化活性。Ce3+/Ce4+氧化態(tài)的循環(huán)使COP具有過(guò)氧化氫酶樣活性和超氧化物歧化酶樣活性,COP對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用是因?yàn)樗哂写傺趸裕娠@著提高活性氧(ROS)水平,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。Singh等[15]制備了包覆COP的MSN藥物遞送系統(tǒng)(COP@MSN),利用pH響應(yīng)機(jī)制控制藥物釋放,該藥物遞送系統(tǒng)在酸性介質(zhì)中表現(xiàn)出典型的藥物釋放特征,而在中性介質(zhì)中則沒(méi)有。

    2 光響應(yīng)型MSN

    光是一種特別有吸引力的外部刺激,因?yàn)樗梢詫?shí)現(xiàn)空間和時(shí)間控制。由于紫外光可能對(duì)生物樣品和活體組織造成損傷,而可見(jiàn)光對(duì)生物樣品和活體組織無(wú)損傷,因此,可見(jiàn)光常被廣泛應(yīng)用于臨床藥物遞送系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)。

    四鄰甲氧基取代偶氮苯(tetra-ortho-methoxy-substituted azobenzene,mAzo)是一種新型的可見(jiàn)光響應(yīng)性發(fā)色團(tuán),含mAzo的聚合物在綠光照射下由反式異構(gòu)體變?yōu)轫樖疆悩?gòu)體,藍(lán)光照射下則由順式變?yōu)榉词?,因此,通過(guò)2種可見(jiàn)光照射可在熱穩(wěn)定的異構(gòu)體之間進(jìn)行雙向光切換。mAzo對(duì)pH值也很敏感,因?yàn)榕嫉鶊F(tuán)可以質(zhì)子化,產(chǎn)生偶氮原聚體。Bian等[16]成功制備了可見(jiàn)光觸發(fā)的mAzo和β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin,β-CD)修飾的MSN藥物遞送系統(tǒng),以β-香豆酸(cumaric acid,CA)為模型藥物,通過(guò)季銨化反應(yīng)制備了聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA),并將其負(fù)載到MSN介孔中。利用可見(jiàn)光控制PDMAEMA與MSN表面β-CD的包合和排斥反應(yīng),可逆地控制MSN深部組織中CA的釋放。在綠光照射之前,CA以自由擴(kuò)散的方式被負(fù)載到MSN介孔中;在綠光照射下,mAzo從反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖疆悩?gòu)體,順式偶氮苯由于主客體對(duì)不匹配,β-CD不能識(shí)別偶氮苯,從而釋放出CA。

    有研究者[17]以金納米星粒子(gold nanostars,AuNSts)為內(nèi)核,以介孔硅(mSiO2)為殼制備了AuNSts@mSiO2載體,將DOX負(fù)載到載體的介孔殼層中,外表面功能化的聚乙二醇 (PEG)衍生物包含光活性的2-硝基芐基連接劑,通過(guò)多光子激發(fā)過(guò)程誘導(dǎo)2-硝基苯連接物在近紅外低功率輻照下的光解離,隨后PEG衍生物從納米顆粒表面剝離,DOX從介孔殼層釋放。

    Chen等[18]設(shè)計(jì)了一種基于MSN的光和pH雙重刺激響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng),用于遞送鹽酸阿霉素,通過(guò)表面引發(fā)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合(surface initiates-atom transfer radical polymerization,SI-ATRP)和化學(xué)水解,將引發(fā)基團(tuán)修飾的MSN接枝到對(duì)光和pH敏感的隨機(jī)共聚物P(SPMA-co-MAA)上,光敏SPMA基團(tuán)在365 nm的紫外光照射下發(fā)生光異構(gòu)化反應(yīng),從疏水螺吡喃形態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橛H水性九型美羅欣形態(tài)。在中性或堿性條件下,分子鏈處于膨脹狀態(tài),相反,聚合物壁在酸性環(huán)境下會(huì)坍塌。

    棕櫚酸(PA)與中國(guó)林蛙抗菌肽chensinin-1b偶聯(lián)得到的抗菌肽PA-C1b具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性,體內(nèi)給藥后,由于缺乏有效的保護(hù),PA-C1b可以被蛋白酶降解。因此,研究者將其負(fù)載到MSN中,以氧化石墨烯作為封堵劑、FA作為靶向分子靶向遞送至腫瘤部位后,在近紅外光照射下,氧化石墨烯包裹物脫落,從而達(dá)到光控釋放抗菌肽的目的,進(jìn)行精準(zhǔn)化療[19]。

    3 超聲響應(yīng)型MSN

    高頻超聲可以無(wú)創(chuàng)穿透到組織深處,并且能被人體很好地耐受。當(dāng)超聲波在體內(nèi)活組織中傳播時(shí),會(huì)發(fā)生熱和機(jī)械效應(yīng),包括壓力變化、聲波流體流動(dòng)、空化和局部熱療,這些效應(yīng)可用于不同的醫(yī)療應(yīng)用。不同于光有時(shí)間和空間限制,超聲波具有時(shí)空體外控制作用,可以作為一種無(wú)創(chuàng)、非電離的輻射刺激,具有深入侵入人體的能力,可以通過(guò)調(diào)節(jié)頻率、超聲時(shí)間等9個(gè)參數(shù)來(lái)調(diào)節(jié)穿透深度。

    納米機(jī)電諧振器產(chǎn)生的千兆赫(GHz)頻率的超音波已成功地應(yīng)用于誘導(dǎo)脂膜、囊泡和細(xì)胞膜上的瞬態(tài)納米孔,超音波的主要工作機(jī)制是基于聲流效應(yīng),可以在亞微米尺度上直接與細(xì)胞膜耦合。Lu等[20]將負(fù)載DOX的MSN在千兆赫頻率的超音波的輔助下,通過(guò)直接穿透的方式進(jìn)入細(xì)胞質(zhì),發(fā)現(xiàn)超音波觸發(fā)的千兆赫聲流誘導(dǎo)膜缺陷,使得負(fù)載DOX的100~200 nm大小的MSN直接穿透細(xì)胞膜,而不是通過(guò)傳統(tǒng)的內(nèi)吞作用,避免了核內(nèi)體的形成,大大提高了藥物遞送效率。由于超音波穿孔是一種瞬態(tài)、可逆和功率依賴(lài)的過(guò)程,使得負(fù)載于MSN上的DOX的遞送成為一種無(wú)毒和可調(diào)的過(guò)程,可以根據(jù)需要通過(guò)控制超音波頻率或持續(xù)時(shí)間來(lái)完成藥物的遞送。這種通過(guò)超聲波增強(qiáng)藥物傳遞的新方法可以使藥物載體克服細(xì)胞膜和核內(nèi)體的生物屏障,且不受載體材料的限制,在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域具有誘人的前景。

    有研究者[21]開(kāi)發(fā)了DOX-SiO2納米復(fù)合材料,用于降低超聲波下DOX誘導(dǎo)的正常細(xì)胞毒性,并通過(guò)靶向給藥和可控釋放提高DOX的抗腫瘤活性;而且延長(zhǎng)超聲時(shí)間可增強(qiáng)DOX-SiO2納米復(fù)合材料的抗腫瘤作用,并降低其毒性。超聲導(dǎo)向MSCNs作為一種安全有效的抗腫瘤藥物遞送系統(tǒng)具有很大的潛力,可以提高治療效果,減少副作用。

    4 負(fù)載前藥的MSN

    使用化療藥物時(shí),許多生物屏障會(huì)阻止藥物到達(dá)腫瘤細(xì)胞,降低治療效果,同時(shí)引發(fā)嚴(yán)重的副作用。而在MSN上負(fù)載前藥可以使藥物選擇性地在腫瘤細(xì)胞中有效積累,從而達(dá)到治療腫瘤的目的。前藥是一種經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的化合物,對(duì)特定的藥理靶點(diǎn)具有可忽略或較低的活性,需要在體內(nèi)代謝生成具有活性的藥物。

    在低氧腫瘤的治療中,采用以缺氧為導(dǎo)向的治療方法來(lái)提高治療效果。替拉帕明(Tirapazamine,TPZ)是一種低氧激活前藥,在低氧微環(huán)境(低pH值、低氧壓力、高還原性)中還原性地產(chǎn)生瞬時(shí)氧化自由基,這種DNA毒性產(chǎn)物可以選擇性地清除缺氧的腫瘤細(xì)胞而不損害正常細(xì)胞。因此,將放射光熱治療與TPZ介導(dǎo)的缺氧激活治療相結(jié)合,有望獲得高效、安全的治療效果。Wang等[22]成功制備了多功能Janus結(jié)構(gòu)的金三角MSN遞送平臺(tái),以遞送缺氧激活的前藥TPZ,F(xiàn)A連接的聚乙二醇為Janus納米平臺(tái)提供了肝癌靶向特性。FA-GT-MSNs@TPZ多功能藥物遞送系統(tǒng)在肝癌微環(huán)境中內(nèi)化后,具有輻射敏感性和光熱毒性,協(xié)同抗腫瘤作用有效殺死肝癌細(xì)胞。此外,TPZ在酸性刺激下大量釋放,并在缺氧肝癌細(xì)胞中產(chǎn)生DNA損傷自由基,以補(bǔ)充放射光熱治療,是一種潛在的肝癌治療方法。

    抗有絲分裂藥物秋水仙堿(colchicine,COL)是一種天然生物堿前藥,具有抑制程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)在T細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)的作用。有研究者[23]利用MSN開(kāi)發(fā)了一種新型的COL藥物遞送系統(tǒng)MSNsPCOL/CG-FA,MSN負(fù)載COL,并包覆葉酸殼聚糖-甘氨酸復(fù)合物,F(xiàn)A作為主要的靶向配體,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)吞。該藥物遞送系統(tǒng)靶向遞送COL,增強(qiáng)了抗腫瘤作用,降低了細(xì)胞毒性,是一種利用低成本小分子天然前藥開(kāi)發(fā)腫瘤免疫治療的新方法。

    Ren等[24]首先合成了DOX前藥(pDOX),并將其與β-CD臨時(shí)組裝形成pDOX-CD復(fù)合物以減少其毒副作用;然后,通過(guò)在MSN的介孔內(nèi)原位合成鈀納米顆粒,構(gòu)建納米反應(yīng)器,將pDOX轉(zhuǎn)化為活性抗腫瘤藥物。葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化形成葡萄糖酸和H2O2,生成的葡萄糖酸降低了pDOX-CD復(fù)合物的pH值,從而觸發(fā)pDOX-CD復(fù)合物的分解,而H2O2的產(chǎn)生也可殺死腫瘤細(xì)胞,從而實(shí)現(xiàn)協(xié)同氧化治療。釋放的pDOX被納米鈀催化轉(zhuǎn)化為活性抗腫瘤藥物,對(duì)腫瘤實(shí)行協(xié)同氧化/饑餓治療。該研究提供了一種利用級(jí)聯(lián)化學(xué)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)協(xié)同氧化/饑餓治療,協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤生長(zhǎng)的新策略。

    生物再生Ru(Ⅲ)配合物前藥可用于在還原和缺氧的微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤治療,DNA與Ru(Ⅲ)配合物前藥形成穩(wěn)定的Ru(Ⅲ)配合物,根據(jù)Ru(Ⅲ)金屬中心的氧化還原狀態(tài)原位生成取代活性更強(qiáng)的Ru(Ⅱ),從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究者[25]將負(fù)載Ru(Ⅲ)配合物前藥RuDPNI的MSN(Ru-MSN)與融合蛋白合成脂質(zhì)體(PLip)整合構(gòu)建多功能納米藥物(Ru-MSN-PLip)用于治療非小細(xì)胞肺癌。Ru(Ⅲ)配合物前藥在細(xì)胞內(nèi)高GSH水平下被還原為Ru(Ⅱ)配合物,通過(guò)協(xié)同嵌入阻斷DNA復(fù)制和協(xié)調(diào)剪切核DNA,導(dǎo)致肺癌細(xì)胞凋亡。由于基于融合蛋白的腫瘤細(xì)胞識(shí)別能力和Ru(Ⅲ)配合物前藥介導(dǎo)的核DNA靶向性,Ru-MSN-PLip實(shí)現(xiàn)了順序傳遞和更高的抗腫瘤活性,具有長(zhǎng)期的血液循環(huán)和選擇性,可以在腫瘤細(xì)胞中積累,抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng),降低對(duì)正常組織的毒副作用。

    5 氧化還原響應(yīng)型MSN

    腫瘤細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境中的GSH濃度差異顯著,腫瘤細(xì)胞溶膠、線(xiàn)粒體、細(xì)胞核中的GSH濃度明顯高于正常細(xì)胞中的。與pH值為7.4的正常細(xì)胞相比,在腫瘤細(xì)胞外環(huán)境(pH值6.5~7.2)、核內(nèi)體(pH值5.0~6.5)和溶酶體(pH值4.5~5.0)中存在微酸性環(huán)境。GSH可以破壞二硫鍵,基于二硫鍵的氧化還原電位有望成為控制藥物釋放的理想刺激,目前已設(shè)計(jì)出多種對(duì)氧化還原電位敏感的納米閥。Luo等[26]用明膠(GTn,一種MMP-2可裂解的天然聚合物)修飾MSN,GTn殼與含二硫化物的N,N-雙(丙烯酰)胱胺原位反應(yīng),制備了氧化還原電位響應(yīng)的藥物遞送系統(tǒng);GTn大分子上氨基的質(zhì)子化性質(zhì)及MMP-2可裂解性為藥物遞送系統(tǒng)提供了pH/氧化還原電位/酶響應(yīng)性刺激;納米載體可被A549細(xì)胞(一種致癌的人類(lèi)肺泡基底上皮細(xì)胞系)有效吸收,實(shí)現(xiàn)了DOX在A(yíng)549細(xì)胞內(nèi)的高積累,具有更高的抗腫瘤細(xì)胞毒性。

    石墨烯量子點(diǎn)(graphene quantum dots,GQDs)作為一種新型熒光材料,因優(yōu)異的生物相容性、低細(xì)胞毒性、強(qiáng)近紅外吸收、高光熱轉(zhuǎn)換效率、優(yōu)良導(dǎo)熱性而被廣泛應(yīng)用于藥物遞送等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。GQDs可作為MSN介孔開(kāi)關(guān),所制備的藥物遞送系統(tǒng)可在氧化還原電位刺激下實(shí)現(xiàn)靶向釋放藥物。有研究者[27]利用GQDs覆蓋MSN,制備得到一種新型光熱氧化還原響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng),其對(duì)GSH具有顯著的氧化還原響應(yīng),可實(shí)現(xiàn)光熱氧化還原可控釋藥。

    牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)含有天然二硫鍵及豐富的氨基和羧基,可與其它材料結(jié)合構(gòu)建具有氧化還原響應(yīng)的新型藥物載體。Zhang等[28]成功制備了一種BSA和FA有序修飾的單分散MSN靶向載體,用于靶向遞送抗腫瘤藥物表柔比星(Epirubicin,EPI)。在BSA涂層被GSH生物降解之前,可以防止EPI過(guò)早釋放;抵達(dá)腫瘤部位后,在GSH作用下,分子內(nèi)二硫鍵斷裂,易生物降解的EPI/MSN-FA的氧化還原反應(yīng)性使EPI釋放顯著加快;氧化還原觸發(fā)釋放實(shí)現(xiàn)了EPI在靶向腫瘤微環(huán)境中的快速擴(kuò)散。MSN與具有刺激響應(yīng)型生物降解性的蛋白質(zhì)分子相結(jié)合的策略為腫瘤精準(zhǔn)化療的按需藥物釋放提供了新的方向。

    人H鏈亞鐵蛋白(human H subunit ferritin,HFn)已被證明與在許多腫瘤中過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1 (transferrin receptor 1,TfR1)結(jié)合后具有很強(qiáng)的靶向腫瘤的能力以及較高的敏感性和特異性。有研究者[29]設(shè)計(jì)并制備了具有氧化還原響應(yīng)或pH響應(yīng)納米閥的MSN,用HFn作為介孔封堵劑和腫瘤細(xì)胞靶向基團(tuán),定向遞送和控釋DOX。HFn通過(guò)二硫鍵與單分散MSN結(jié)合,HFn在單硅微球上合成了基于二硫鍵的氧化還原響應(yīng)納米閥,納米閥可以通過(guò)二硫鍵的還原自動(dòng)激活,當(dāng)暴露腫瘤細(xì)胞中GSH的濃度較高時(shí),導(dǎo)致HFn分解和DOX釋放。HFn靶向TfR1能力在殺傷腫瘤細(xì)胞過(guò)程中起著重要作用,當(dāng)TfR1被其抗體阻斷時(shí),納米顆粒的攝取和細(xì)胞殺傷效果則顯著降低。體內(nèi)抗腫瘤效果評(píng)價(jià)顯示包覆HFn和負(fù)載DOX的MSN具有良好的靶向治療效果。

    在腫瘤細(xì)胞的線(xiàn)粒體中,高濃度的超氧化物歧化酶會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中H2O2過(guò)量。在化學(xué)動(dòng)力療法中,利用納米材料精確催化H2O2與Fe2+的反應(yīng)(Fenton反應(yīng)),從而產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的羥基自由基(·OH)來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。Jia等[30]將具有合適尺寸和均勻性的納米Fe3O4包覆在MSN和聚多巴胺上,聚多巴胺的還原性能使Fe3+還原為Fe2+,促進(jìn)·OH的產(chǎn)生,從而殺死腫瘤細(xì)胞。獨(dú)特的核殼結(jié)構(gòu)不僅提高了磁性納米材料的載藥量,而且獲得較高的光熱轉(zhuǎn)換效率,為未來(lái)腫瘤的化學(xué)動(dòng)力治療提供了新思路。

    6 腫瘤靶向型MSN

    在傳統(tǒng)化療中,大多數(shù)抗腫瘤藥物只有部分通過(guò)循環(huán)到達(dá)腫瘤部位,導(dǎo)致藥物的生物利用度較低,對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性較差,增加了發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。靶向型載藥納米顆粒能夠成功跨越生理屏障到達(dá)靶點(diǎn),最終通過(guò)可控釋放,顯著提高局部藥物濃度,減輕對(duì)正常細(xì)胞的損傷。

    適配體是一種單鏈DNA或RNA,作為化學(xué)抗體與靶標(biāo)特異性緊密結(jié)合。適配體體積小,易于制備和修飾,能很好地穿透組織,具有較低的毒性和免疫原性,被廣泛應(yīng)用于腫瘤檢測(cè)和靶向化療。適配體Sgc8可以與人急性T淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞(human acute T lymphatic leukemia cells,CEM)特異性結(jié)合,識(shí)別CEM細(xì)胞膜上的蛋白酪氨酸激酶-7(protein tyrosine kinase-7,PTK-7),在化療藥物和納米材料中引入Sgc8可以提高對(duì)白血病細(xì)胞的靶向性和殺傷能力。Yang等[31]設(shè)計(jì)了一種Sgc8適配體修飾的MSN(Sgc8-MSN),用于檢測(cè)白血病細(xì)胞,具有較高的敏感性和特異性,不僅用于白血病的診斷,而且用于靶向遞送抗白血病藥物,為白血病靶向治療提供了思路。

    為了克服腫瘤細(xì)胞耐藥性,BCL-2和MCL-1抗凋亡蛋白的抑制劑已被開(kāi)發(fā)出來(lái),例如ABT-263(即Navitoclax)抑制BCL-2、S63845特異性抑制MCL-1??缒ぬ堑鞍?(mucin-1,MUC1)屬于粘蛋白家族,在70%的乳腺癌細(xì)胞中異常過(guò)表達(dá),是乳腺癌重要的分子靶點(diǎn)。Vivo-Llorca等[32]制備了載有Navitoclax和S63845的MSN,并用在三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)中過(guò)表達(dá)的MUC1表面蛋白的適配體(apMUC1)覆蓋,可以有效地靶向TNBC細(xì)胞并成功誘導(dǎo)凋亡,該藥物遞送系統(tǒng)提高了抗腫瘤活性和對(duì)TNBC細(xì)胞的有效靶向性。Siminzar等[33]以超順磁性氧化鐵納米顆粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticle,SPION)為核、MSN為載體負(fù)載DOX,修飾上MUC1適配體作為靶向識(shí)別功能團(tuán),制備了DOX-SPION@MSN-MUC1藥物遞送系統(tǒng),可以靶向乳腺癌細(xì)胞。該藥物遞送系統(tǒng)大小為27 nm,帶負(fù)電荷,在酸性環(huán)境下藥物釋放量明顯增加,對(duì)MCF-7細(xì)胞具有更高的靶向性和細(xì)胞毒性。

    有研究者[34]通過(guò)核酸適配體AS1411和腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)組成的二價(jià)適配體分別靶向和門(mén)控一個(gè)雙功能分子梯狀結(jié)構(gòu)的MSN,AS1411可以將MSN藥物遞送系統(tǒng)靶向到目標(biāo)位置,ATP在藥物滲透到細(xì)胞質(zhì)后打開(kāi)MSN介孔并釋放藥物,確保DOX進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。研究表明,該藥物遞送系統(tǒng)在腫瘤部位有明顯聚集,并持續(xù)釋放藥物,對(duì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤生長(zhǎng)有顯著作用,對(duì)正常細(xì)胞和組織則無(wú)明顯副作用。

    由于各向異性的特點(diǎn),Janus納米顆??梢员恍揎棾啥喙δ芘潴w,并應(yīng)用于細(xì)胞靶向、多重成像等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。Liu等[35]分別用HA和2,3-二甲基馬來(lái)酸酐(DMMA)修飾氨基化MSN的兩側(cè),得到雙功能化Janus納米顆粒(HA-JMSN/DOX-DMMA)。Janus納米顆粒進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后,在弱酸性微環(huán)境下,Zeta電位由負(fù)變?yōu)檎患{米顆粒由于電荷相互吸引靠近腫瘤細(xì)胞,納米顆粒上的HA配體與腫瘤細(xì)胞上的CD44結(jié)合,導(dǎo)致納米顆粒被腫瘤細(xì)胞吞噬;在腫瘤細(xì)胞內(nèi),由于pH響應(yīng),DOX從MSN中迅速釋放,實(shí)現(xiàn)靶向治療。該藥物遞送系統(tǒng)通過(guò)主動(dòng)靶向和電荷逆轉(zhuǎn),提高了藥物遞送效率和腫瘤治療效果。

    Ding等[36]將水溶性羧甲基幾丁質(zhì)(carboxy methyl chitin,CMCH)用ROS可裂解的巰基縮酮(thiol ketal,TK)鍵合在MSN上,并進(jìn)一步表面修飾葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78結(jié)合肽,制備了一種新的藥物遞送系統(tǒng),靶向遞送DOX和α-生育酚琥珀酸(α-TOS)。該藥物遞送系統(tǒng)具有pH/ROS雙重響應(yīng),釋放的α-TOS增加了細(xì)胞內(nèi)ROS的濃度,從而誘導(dǎo)TK鍵斷裂,加速DOX的釋放;該藥物遞送系統(tǒng)可以靶向4T1細(xì)胞,在體內(nèi)抑制4T1荷瘤BALB/c小鼠的腫瘤生長(zhǎng),且副作用較低,具有有效的抗腫瘤作用,是一種很有前景的化療藥物遞送系統(tǒng)。

    碳酸酐酶9(carbonic anhydrase Ⅸ,CAⅨ)作為膜相關(guān)碳酸酐酶家族的特殊成員,在實(shí)體腫瘤中高表達(dá),可作為靶標(biāo)。Chen等[37]以MSN為載體負(fù)載DOX,通過(guò)二硫鍵將CAⅨ接枝在MSN上,構(gòu)建了一種新型靶向氧化還原響應(yīng)型藥物遞送系統(tǒng)DOX@MSN-CAⅨ。在體外實(shí)驗(yàn)中,由于CAⅨ抗體的靶向性,MSN-CAⅨ能顯著促進(jìn)CAⅨ陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的內(nèi)化;在體內(nèi),DOX@MSN-CAⅨ可以遞送特異性抗腫瘤藥物,能更有效地抑制腫瘤生長(zhǎng),是一種很有前途的靶向腫瘤藥物遞送系統(tǒng)。

    7 結(jié)語(yǔ)

    基于MSN構(gòu)建的藥物遞送系統(tǒng)在實(shí)驗(yàn)室已成功用于抗腫瘤藥物的遞送,在腫瘤臨床治療方面具有巨大的應(yīng)用潛力。但這些研究仍處于早期開(kāi)發(fā)階段,許多藥物遞送系統(tǒng)也僅僅是開(kāi)展了小動(dòng)物試驗(yàn),在嘗試臨床應(yīng)用時(shí),還會(huì)遇到很多困難。實(shí)現(xiàn)藥物遞送系統(tǒng)的可重復(fù)大規(guī)模生產(chǎn)是至關(guān)重要的一步,在更復(fù)雜的動(dòng)物模型上進(jìn)一步開(kāi)展驗(yàn)證也是必經(jīng)之路。在臨床試驗(yàn)中,給藥途徑、藥物代謝機(jī)理、病理和毒理等都需要進(jìn)行更廣泛的研究,實(shí)現(xiàn)藥物遞送系統(tǒng)臨床應(yīng)用任重道遠(yuǎn)。

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