列線圖在骨腫瘤疾病的應(yīng)用與研究進展

李文樂 胡朝暉 王永輝 高森 陳史勝 張文婷

隨著對循證醫(yī)學和精確醫(yī)學的重視，數(shù)據(jù)的價值越來越受到重視。如今大數(shù)據(jù)的獲取與信息的傳遞較以往有迅速的發(fā)展，個性化的醫(yī)療也成為可能[1]。臨床預(yù)測模型 (clinical prediction models，CPMs) 作為一種評估風險和獲益的工具，可以為臨床醫(yī)生和患者以及從事公共衛(wèi)生事業(yè)的行政管理人員帶來更加直觀和理性的信息，其在骨腫瘤的預(yù)防和治療及相關(guān)研究上有著非常大的潛力[2]。利用 CPMs 指導臨床醫(yī)生做出治療決定，對患者的預(yù)后有利，因為 CPMs 可以將多變量信息合成為一個統(tǒng)一的分 析[3-4]。然而，先前的一項研究表明，雖然 CPMs 有很好的預(yù)測結(jié)果的能力，但是臨床醫(yī)生使用 CPMs 作為決策工具的頻率仍然很低[5]。在骨科腫瘤疾病的臨床工作中，醫(yī)生或者患者在進行醫(yī)療決策時，普遍是根據(jù)相關(guān)經(jīng)驗或者上級醫(yī)生指示，如果有客觀的、科學的參考，會給骨科醫(yī)生在制訂醫(yī)療方案給予幫助和給患者帶來更大的療效上的 收益。

一、CPMs 的簡介

CPMs 是指用數(shù)學公式估計某一特定個體將來患某種疾病或某種結(jié)果的概率[2,6-8]。CPMs 可應(yīng)用于多種的臨床場景：篩查高風險個體的無癥狀疾病，預(yù)測未來事件，如疾病或死亡，協(xié)助醫(yī)療決策和健康教育。CPMs 本質(zhì)上是預(yù)測因子的數(shù)學公式的組合，為了便于臨床應(yīng)用，研究者往往給不同等級的預(yù)測因子給出不同的數(shù)值，最終總分對應(yīng)一定的發(fā)生概率，得分即概率表，使用者可以根據(jù)得分高低劃分高危人群，進行臨床干預(yù)。常見的預(yù)測因素包括社會人口學特征 (如年齡、性別、種族)、現(xiàn)病史、既往史、個人史、用藥史、體檢結(jié)果、影像學、電生理學、血樣尿檢、病理學檢查、疾病階段和特征、組織學[8]等。CPMs 并非適用于所有臨床問題的研究，回答疾病的診斷或預(yù)后相關(guān)問題是其最合適的，特別是基于預(yù)測因子的組合如何準確的估計患病或事件發(fā)生的概率[9]。CPMs 包括診斷模型和預(yù)后模型[6]。列線圖 (Nomogram) 是一種常見的表示形式。診斷模型主要研究基于當前癥狀、體征、病史和輔助檢查的臨床特點的疾病診斷概率。預(yù)后模型關(guān)注的是在當前健康狀況 (健康或疾病) 下，一定時期內(nèi)一定的患病率、復(fù)發(fā)率、病死率、殘疾和并發(fā)癥的發(fā)生概率，這在隊列研究中經(jīng)?？吹剑言诙喾N腫瘤疾病中構(gòu)建并證明是有效的[10]。在 CPMs 中，最常見的結(jié)果是疾病、疾病復(fù)發(fā)、病死、殘疾和并發(fā)癥。

相對于其它科室的疾病，腫瘤疾病的診斷相對明確，擁有較多“金標準”，例如病理學的相關(guān)證據(jù)，因此預(yù)后模型的使用在骨科占據(jù)主流。在骨腫瘤的臨床治療中，以骨科腫瘤的預(yù)后相關(guān)研究、開發(fā)與驗證為主。

二、CPMs 在骨腫瘤的運用

1. 骨肉瘤：在骨科相關(guān)腫瘤、轉(zhuǎn)移瘤中 CPMs 也有相關(guān)研究。骨肉瘤是兒童青少年最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤，發(fā)病率為 4～5 / 百萬人[11-12]。骨肉瘤以惡性程度高、生長迅速、早起診斷困難、預(yù)后不佳為主要特點，病死率和致殘率居高不下，給患者和患者家庭及社會帶來了巨大負擔[13-14]。盡早識別出高風險的潛在骨肉瘤患者，有助于提高患者的預(yù)后。黃綱等[15]構(gòu)建了骨肉瘤預(yù)后個體化預(yù)測模型 Nomogram (圖 1)，該模型通過收集 10 年的骨肉瘤患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，分析出了包含了 5 個獨立預(yù)后因子構(gòu)建的預(yù)測模型，對比于傳統(tǒng)的 Enneking 分期和 AJCC 分期系統(tǒng)更直觀、準確，實現(xiàn)個體化的骨肉瘤患者預(yù)測?；诙嘁蛩氐膫€體化的預(yù)測圖出現(xiàn)，除了提高預(yù)測精確度，每位患者可以計算出各自生存率，為院外防治以及隨訪監(jiān)控提供重要信息。

圖1 黃綱等建立的基于腫瘤分期、大小、治療等因素預(yù)測骨肉瘤患者總體生存率的 Nomogram。在使用時，將患者各變量在相應(yīng)的軸上找到對應(yīng)的點的分數(shù)，將各變量的分數(shù)求和，求和的結(jié)果在生存率軸上得分，便是相應(yīng)時間的生存可能性Fig.1 Nomogram established by Huang, etc. to predict overall survival of patients with osteosarcoma based on tumor stage, size, treatment, and other factors. To sum the score of each variable on the corresponding axis to show the survival possibility of the corresponding time

隨著人們對骨肉瘤發(fā)病機制的認識越來越清楚，一些 miRNA 可以作為預(yù)后因素考慮[16-19]。有學者建立了基于 miR-203 和臨床病理特征預(yù)測的非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者新輔助化療和手術(shù)后生存率的 Nomogram，其對于非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的預(yù)后有更準確的預(yù)測[20]。雖然多學科聯(lián)合治療的方法顯著提高了骨肉瘤的存活率，但腫瘤轉(zhuǎn)移的存在使骨肉瘤成為一種具有挑戰(zhàn)性的疾病，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)伴有轉(zhuǎn)移的骨肉瘤存活率約為 20%[21]。因此，能盡早篩選出高風險的骨肉瘤轉(zhuǎn)移的患者有重大的臨床價值。有學者開發(fā)了術(shù)后預(yù)測 Enneking ⅡB 期四肢骨肉瘤轉(zhuǎn)移概率的 Nomogram，其具有高性能和通用性的術(shù)后 Nomogram 預(yù)測 Enneking ⅡB 期四肢骨肉瘤的轉(zhuǎn)移概率[22]。該 Nomogram 的開發(fā)將有助于骨肉瘤轉(zhuǎn)移風險的個體化評估。自從引入聯(lián)合全身化療以來，骨肉瘤患者的長期存活率顯著提高。不幸的是，盡管在過去的幾十年里進行了大量的臨床試驗，但患者的存活率并沒有顯著提高。骨肉瘤具有明顯的異質(zhì)性臨床行為。高達 15% 的患者僅通過手術(shù)就可以治愈[23]。Kim 等[24]開發(fā)了預(yù)測 AJCC Ⅱ 期肢體骨肉瘤新輔助化療和確定性手術(shù)后 5 年轉(zhuǎn)移概率預(yù)后的 Nomogram，該圖可以進行個性化的風險評估，并可以作為風險適應(yīng)治療的基礎(chǔ)。

有報告指出，骨肉瘤的患者近 90% 的病例在診斷為時被歸類為高級別骨肉瘤[25]?；颊叩?5 年整體生存率 45%～75%。雖然有眾多治療手段，包括諸如手術(shù)治療和輔助化療，有利于可能表現(xiàn)出較差生存期的患者，但并不是所有的骨肉瘤患者都能從這些治療中獲益[26-27]。目前研究發(fā)現(xiàn)，一些臨床因素，如年齡、腫瘤體積、分期、組織學亞型和病理骨折都與治療結(jié)果相關(guān)[28-29]。Wu 等[30]從預(yù)處理診斷的計算機斷層攝影圖像中提取放射學特征，利用每例患者的放射組學特征計算放射組學評分以反映生存概率，結(jié)合放射組學評分和臨床因素，建立預(yù)測骨肉瘤患者 5 年預(yù)期生存率的 Nomogram。該 Nomgram 結(jié)合放射組學特征和臨床因素，較以往的預(yù)測模型提高了預(yù)測精度，成為一個獨立組成部分?；诜派鋵W的骨肉瘤早期生存預(yù)測 Nomogram，可以讓醫(yī)生為患者提供更合適的治療策略，可以安排合理的隨訪時間間隔，從而避免不必要的醫(yī)療資源和費用。

2. 軟骨肉瘤：軟骨肉瘤約占骨肉瘤的 20%，是一種常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，復(fù)發(fā)率較高[31-32]。然而，目前尚缺乏一種有效的方法評估盆腔 CS 術(shù)后是否會復(fù)發(fā)，從而影響臨床治療方案的制訂[33]。Yin 等[34]建立并驗證基于三維多參數(shù) MRI 成像特征和臨床特征的臨床放射學 Nomogram (圖 2)，估計盆腔 CS 的早期復(fù)發(fā)可能性?；诙嘈蛄新?lián)合特征的放射組學模型是骨盆 CS 患者術(shù)前評估早期復(fù)發(fā)的有力工具，特別是在缺乏手術(shù)相關(guān)臨床資料的情況下。該研究有助于臨床醫(yī)師在術(shù)前對患者進行更好的分層，在臨床實踐中進行準確的個性化治療。對于這些復(fù)發(fā)風險較高的患者，可以開發(fā)更積極的治療方案，如一些放療和化療。

圖2 基于 3D 多參數(shù) MRI 特征和臨床特征的預(yù)測骨盆軟骨肉瘤早期復(fù)發(fā)的 Nomogram?；诮M合特征 + 臨床數(shù)據(jù) (a) 和彌散加權(quán)成像 + 臨床數(shù)據(jù) (d) 的 Nomogram。該 Nomogram 的使用方式與圖 1 相同。該模型同時將數(shù)據(jù)分為訓練組與驗證組，使用校準圖進行內(nèi)部和外部檢驗更進一步增加了 Nomogram 的可靠性。校準曲線顯示在訓練集 (b，e) 和驗證集 (c，f) 中。兩者越靠近虛線，預(yù)測效果越好Fig.2 Nomogram to predict early recurrence of pelvic chondrosarcoma based on 3D multi-parameter MRI and clinical features. Nomogram was based on combined features and clinical data (a) diffuse-weighted imaging and clinical data (d). The Nomogram was used in the same way as that in Figure 1. The model divided the data into training and validation groups; calibration diagrams for internal and external validation were used to further increase the reliability. The calibration curve was shown in the training set (b, e) and the validation set (c, f). The closer they are to the dotted line, the better the prediction

3. 尤文氏肉瘤：尤文氏肉瘤是一種小圓形細胞高度惡性肉瘤。是兒童和青少年中第二常見的原發(fā)性惡性骨肉瘤。既往研究表明，年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、手術(shù)方式、放療、化療等臨床相關(guān)預(yù)后因素和臨床特征已證明為尤文氏肉瘤患者的獨立預(yù)后因素[35-37]。然而，影響 ES 生存率的因素很多，沒有單一因素能夠準確預(yù)測尤文氏肉瘤患者的生存率。因此，建立預(yù)后預(yù)測模型，可以綜合所有重要的預(yù)后因素，準確預(yù)測尤文氏肉瘤患者的生存期。Zhou 等[38]通過 Cox 多因素分析，開發(fā)了包括年齡、種族、分期、腫瘤部位、腫瘤大小及化療等相關(guān)預(yù)測因子的生存預(yù)測模型 (圖 3、4)。該 Nomogram 的研究人員通過 X-tile 軟件，確定連續(xù)變量年齡和腫瘤大小的最佳臨界值，增加了 Nomogram 的預(yù)測能力。該 Nomogram 是區(qū)分和預(yù)測尤文氏肉瘤患者生存期的可靠工具，可以幫助患者更好地選擇醫(yī)學檢查，幫助腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和外科醫(yī)生優(yōu)化治療方案，促進個體化的醫(yī)療方案進步。

圖3 通過 X-tile 軟件，確定連續(xù)變量年齡和腫瘤大小的最佳臨界值，增加了 Nomogram 的預(yù)測能力。(a，d) 黑點表示已確定年齡和腫瘤大小的最佳臨界值。(b，e) 直方圖和 (c，f) Kaplan-Meier 是基于確定的臨界值構(gòu)建的Fig.3 X-tile software to determine the optimal threshold of continuous variable age and tumor size, which increased the predictive power of Nomogram (Qiang Zhou, etc.). (a, d) The black dots represented the optimal threshold for determined age and tumor size. (b, e) Histograms and (c, f) Kaplan-Meier were constructed based on determined thresholds

4. 骨轉(zhuǎn)移：骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥，常見于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、直腸癌、腎癌和甲狀腺 癌[39-41]。骨轉(zhuǎn)移引起的與骨相關(guān)的癥狀和表現(xiàn)，如疼痛、惡性高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等，嚴重損害了患者的生活質(zhì)量[42-43]。骨轉(zhuǎn)移明顯影響癌癥患者的生活質(zhì)量，對骨轉(zhuǎn)移患者的全程管理在當前的臨床實踐中具有重要的意義[44-45]。如何預(yù)測骨轉(zhuǎn)移瘤的風險，篩選高危人群，提高患者預(yù)后成為關(guān)注焦點。有學者通過篩選相關(guān)因素，開發(fā)了基于腫瘤部位、組織學、分級、T 分期、N 分期、癌胚抗原 (CEA) 等的骨轉(zhuǎn)移風險預(yù)測模型和基于組織學、腫瘤分級、T 分期、N 分期、CEA、化療、手術(shù)、肝和肺轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移生存的預(yù)后模型[42]，這兩個模型將幫助臨床醫(yī)生確定 BM 患者的治療決策和指導合理使用醫(yī)療資源。

三、CPMs 在骨腫瘤臨床應(yīng)用與研究的展望

綜上所述，近年來預(yù)測模型的研究在幫助骨科醫(yī)生與患者選擇治療方式起到積極的作用，并能有效地減輕醫(yī)療花費。筆者在臨床中也遇見許多相關(guān)問題，在與患者溝通時，因患者的學歷背景等諸多因素，患者往往無法理解的治療方案選擇原因，Nomogram 的可視化圖在此有重大的臨床價值。

圖4 預(yù)測尤文氏肉瘤患者的 3 年和 5 年總生存期 (a) 和癌癥特異性 (b) 生存期Fig.4 To predicts 3-year and 5-year overall survival (a) and cancer-specific survival (b) in patients with Ewing’s sarcoma

臨床模型應(yīng)該準確地預(yù)測具體的事件，并且相對簡單和易于使用。如果預(yù)測模型對未來事件的發(fā)生提供了不準確的估計，就會誤導醫(yī)護人員對患者治療選擇困難和醫(yī)療資源的管理不足。另一方面，如果一個模型具有很高的可預(yù)測性，但難以應(yīng)用 (例如，計算復(fù)雜或不熟悉的問題、項目或單位)、耗時、昂貴或相關(guān)性較低 (例如，上述部分模型基于美國的數(shù)據(jù)庫簡歷)，它將不會被普遍使用。因此，在可預(yù)測性和簡單性之間取得平衡是一個好的 CPMs 的關(guān)鍵。

CPMs 需要不斷更新與驗證的，但很少有預(yù)測性能進行外部驗證。由于模型開發(fā)是復(fù)雜的，咨詢統(tǒng)計學專家可以提高精確預(yù)測模型研究的有效性和質(zhì)量。在開發(fā)模型之后，在將模型應(yīng)用于實際的之前，應(yīng)該使用多個外部數(shù)據(jù)集進行有力的驗證，并向相關(guān)方進行有效的傳播[46]。

目前，上述骨腫瘤 CPMs 的研究有一定的局限性， (1) 數(shù)據(jù)來源均為單中心，并沒有多中心的研究報告，在臨床應(yīng)用前應(yīng)該進行多來源的數(shù)據(jù)外部驗證；(2) 其數(shù)據(jù)多數(shù)來源于 SEER (the surveillance，epidemiology，and end results) 數(shù)據(jù)庫[47]。該數(shù)據(jù)庫由美國國家癌癥研究所支持，17 個基于人群的癌癥登記收集發(fā)病率和存活率數(shù)據(jù)，約占美國人口的 26%，但是該數(shù)據(jù)庫并未收集較多關(guān)于癌癥的詳細治療方式及復(fù)發(fā)情況，并且人種構(gòu)成與中國差異非常大，在國內(nèi)無法直接使用。開發(fā)多中心外部驗證并且及時更新模型，其需要多個地區(qū)多個醫(yī)院配合才能真正發(fā)揮預(yù)測模型的價值。