基于化合物穩(wěn)定性探討炮制對(duì)含環(huán)烯醚萜類成分中藥藥性及功效影響的研究進(jìn)展

杜亞朋，王 美#，李璐遙，周 坤，白亞軍，李 楊，王四旺，王 梅，趙 曄*，鄭曉暉*

基于化合物穩(wěn)定性探討炮制對(duì)含環(huán)烯醚萜類成分中藥藥性及功效影響的研究進(jìn)展

杜亞朋1，王 美1#，李璐遙1，周 坤1，白亞軍1，李 楊1，王四旺1，王 梅2，趙 曄1*，鄭曉暉1*

1. 西北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，國(guó)家中醫(yī)藥管理局三級(jí)科研實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710069 2. 萊頓大學(xué)生物學(xué)院，歐洲中藥和天然產(chǎn)物中心，荷蘭 萊頓 Sylviusweg 72/2333 BE

環(huán)烯醚萜類化合物是具有豐富生物活性的重要中藥成分，其在炮制過程中常常發(fā)生分解與轉(zhuǎn)化，可能影響飲片質(zhì)量、中藥藥性與藥效。為掌握并合理控制含有該類成分中藥炮制過程中影響藥性與藥效的因素，制定科學(xué)的炮制工藝，有效利用炮制環(huán)節(jié)的生物轉(zhuǎn)化，通過本草考證和檢索國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)，基于環(huán)烯醚萜化合物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及分布分析，總結(jié)影響環(huán)烯醚萜類化合物穩(wěn)定性因素，梳理炮制前后含有環(huán)烯醚萜類化合物中藥藥性與藥效的變化，發(fā)現(xiàn)當(dāng)pH值小于3、溫度高于45 ℃、相對(duì)濕度高于45%、未滅活的酶存在和藥材含水量較高時(shí)均會(huì)促使環(huán)烯醚萜類成分分解、轉(zhuǎn)化，含該類成分的中藥炮制后藥性由寒轉(zhuǎn)溫，作用由清轉(zhuǎn)補(bǔ)，此改變的物質(zhì)基礎(chǔ)與炮制過程中環(huán)烯醚萜苷類成分的分解與轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。因此，在炒制、炙、蒸煮過程中應(yīng)以臨床用藥目的為依據(jù)合理控制上述影響因素，以達(dá)到增效目的，保證中藥質(zhì)量、臨床療效及用藥安全。

炮制工藝；環(huán)烯醚萜；穩(wěn)定性；中藥藥性；生物轉(zhuǎn)化

明代陳嘉謨?cè)凇侗静菝审堋分杏涊d“凡藥制造，貴在適中，不及則功效難求，太過則氣味反失”，可見中藥炮制對(duì)中藥藥性與藥效至關(guān)重要。炮制過程中藥材內(nèi)部化合物比例的改變勢(shì)必會(huì)對(duì)其藥性與藥效產(chǎn)生一定的影響。環(huán)烯醚萜類化合物在藥材中分布廣泛，具有神經(jīng)保護(hù)、保肝利膽、抗癌、抗病毒、保護(hù)心血管系統(tǒng)等生物活性，是補(bǔ)腎壯骨類中藥的主要有效成分，該類化合物穩(wěn)定性較差，在炮制過程中會(huì)發(fā)生不同程度的分解與轉(zhuǎn)化，與中藥藥性與藥效的改變密切相關(guān)[1]。如龍膽經(jīng)酒制后環(huán)烯醚萜苷類成分發(fā)生水解，苦寒之力下降，補(bǔ)肝腎作用增強(qiáng)[2]；梔子經(jīng)明礬水煮后總環(huán)烯醚萜苷、桅子苷、西紅花苷I、西紅花苷II平均含量均高于生品[3]，可見研究炮制對(duì)含環(huán)烯醚萜類中藥藥性的影響對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。本文通過本草考證和檢索國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)，基于環(huán)烯醚萜類化合物的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、分布及影響該類化合物穩(wěn)定性的因素，從含有該類成分中藥的炮制方法入手，梳理炮制對(duì)藥材中環(huán)烯醚萜類化合物結(jié)構(gòu)和含量的影響因素，并結(jié)合炮制前后藥性、藥效比較，為科學(xué)闡釋炮制調(diào)整中藥藥性、藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)提供參考。

1 環(huán)烯醚萜類化合物的穩(wěn)定性

1.1 環(huán)烯醚萜類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及分布

環(huán)烯醚萜類化合物具有環(huán)狀烯醚與醇羥基結(jié)構(gòu)，基本母核為環(huán)烯醚萜醇，在植物的次生代謝過程中由焦磷酸香葉酯（geranyl pyrophosphate，GPP）衍生而成[4]。GPP在植物體內(nèi)先逐步轉(zhuǎn)化成臭蟻二醛，再衍生成環(huán)烯醚萜，其C4甲基經(jīng)氧化脫羧，形成4-去甲基環(huán)烯醚萜；其C7～C8處開環(huán)，則形成裂環(huán)環(huán)烯醚萜，合成途徑如圖1所示。環(huán)烯醚萜類化合物的醇羥基屬于半縮醛羥基，性質(zhì)活潑，易與糖結(jié)合成苷，天然的環(huán)烯醚萜苷多為-葡萄糖苷，其苷鍵極易被水解斷裂，在酸性條件下或溫度過高以及有酶存在時(shí)，生成具有半縮醛結(jié)構(gòu)的苷元。根據(jù)環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)是否開合以及是否成苷，可將環(huán)烯醚萜類化合物大致分為6類，分別為環(huán)烯醚萜類、環(huán)烯醚萜苷類、裂環(huán)環(huán)烯醚萜類、裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷類、聚合環(huán)烯醚萜苷類以及環(huán)烯醚萜酯類[5]。

環(huán)烯醚萜類化合物在常用藥用雙子葉植物中分布廣泛，藥用部位包括樹皮、葉、根、根莖、花、果實(shí)、種子等，代表性中藥及其所含環(huán)烯醚萜類化合物見表1。代表性化合物結(jié)構(gòu)式見圖2～5。

1.2 環(huán)烯醚萜類化合物穩(wěn)定性的影響因素

1.2.1 pH值 酸性條件下環(huán)烯醚萜類化合物會(huì)發(fā)生不同程度的分解。Neri-Numa等[23]分析了L.的提取物，其主要成分為環(huán)烯醚萜酯類化合物京尼平、京尼平1-β-龍膽二糖苷和梔子苷，研究發(fā)現(xiàn)這3種化合物在pH 3.0～4.0下較穩(wěn)定，在pH值＞4.0時(shí)，京尼平易與伯胺反應(yīng)形成水溶性藍(lán)顏料[24]。巴戟天How中的主要活性成分環(huán)烯醚萜苷類化合物水晶蘭苷是發(fā)揮骨保護(hù)作用的有效成分之一[25-26]，王玉磊等[27]研究發(fā)現(xiàn)水晶蘭苷五元環(huán)的烯丙醇和鄰二醇在中性和偏堿性環(huán)境中是穩(wěn)定的，在酸性條件下易轉(zhuǎn)化成其同分異構(gòu)體去乙酰基車葉草苷酸，此同分異構(gòu)體在較寬的pH范圍內(nèi)均可穩(wěn)定存在（圖6），酸性條件下水晶蘭苷的糖苷鍵未發(fā)生水解斷裂，可見環(huán)烯醚萜類化合物C8位烯丙醇和鄰二醇結(jié)構(gòu)可避免C1位糖苷鍵的斷裂。裂環(huán)環(huán)烯醚萜類化合物龍膽苦苷為龍膽的重要活性成分，龍膽苦苷在酸性水溶液（pH 1）中糖苷鍵發(fā)生斷裂，烯醚鍵打開并發(fā)生進(jìn)一步的環(huán)合，內(nèi)酯環(huán)也會(huì)裂解開環(huán)并進(jìn)一步發(fā)生脫羧、氧化、環(huán)合等一系列反應(yīng)，10 h內(nèi)可完全分解轉(zhuǎn)化為4-羥基-1-茚酮、紅白金花內(nèi)酯、龍膽苦醛等17種化合物（圖7）。裂環(huán)烯醚萜苷類化合物獐牙菜苦苷也會(huì)發(fā)生相似的分解轉(zhuǎn)化[28]?？梢娝嵝詶l件下環(huán)烯醚萜類化合物分子內(nèi)糖苷鍵、環(huán)烯醚結(jié)構(gòu)以及裂環(huán)環(huán)烯醚萜類化合物的內(nèi)酯鍵均會(huì)發(fā)生裂解與轉(zhuǎn)化，而其特殊的半縮醛結(jié)構(gòu)在弱堿性條件下較為穩(wěn)定。因此采用輔料炮制時(shí)應(yīng)根據(jù)成分的性質(zhì)選擇合適的輔料并控制酸堿度。

圖1 環(huán)烯醚萜類化合物的生物合成途徑

表1 藥用植物中代表性環(huán)烯醚萜類化合物

—表示在該科下的藥用植物中未找到該類型化合物

—indicates that this type of compound has not been found in the medicinal plants of this family

圖2 環(huán)烯醚萜苷類化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖4 聚合環(huán)烯醚萜苷類化合物結(jié)構(gòu)

圖6 水晶蘭苷和去乙酰基車葉草苷酸的轉(zhuǎn)化

圖7 酸性條件下龍膽苦苷轉(zhuǎn)化路線

1.2.2 溫度 不同結(jié)構(gòu)類型環(huán)烯醚萜類化合物對(duì)溫度的敏感性不同。白花蛇舌草為茜草科植物白花蛇舌草Willd.的干燥全草，在40 ℃下存放18 h，其中環(huán)烯醚萜苷成分去乙酰基車葉草苷酸、環(huán)烯醚萜酯雞屎藤苷甲酯的含量無(wú)變化，而在60 ℃下存放6 h后各成分含量開始降低，18 h后含量降低50%[29]。橄欖苦苷和羥基酪醇能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散，且對(duì)糖尿病具有較好的療效。研究表明橄欖苦苷在機(jī)體內(nèi)分解成具有較強(qiáng)活性的酚羥基化合物羥基酪醇，橄欖苦苷用沸水煎煮2 h時(shí)開始發(fā)生轉(zhuǎn)化，14 h后完全轉(zhuǎn)化，橄欖苦苷的羥基酪醇與母核之間的酯鍵水解、糖苷鍵斷裂、C8位雙鍵被氧化成較為穩(wěn)定的醛基，生成oleuroside、hydroxytyrosyl methylether、methylelenolate、丁香脂素4個(gè)極性較小的化合物[30]，見圖8。地黃為玄參科植物地黃Libosch.的干燥塊根，具有滋陰瀉火的功效，其主要活性成分梓醇、地黃苷A、地黃苷D等隨著浸提溫度上升含量逐漸下降，當(dāng)溫度在60～80 ℃時(shí)降解程度地黃苷D＞梓醇＞地黃苷A，當(dāng)溫度在80～100 ℃時(shí)，降解程度梓醇＞地黃苷D＞地黃苷A，3種成分的含量在2～6 h下降最快，6 h后趨于平緩，提示具有雙糖苷結(jié)構(gòu)的地黃苷A對(duì)熱的穩(wěn)定性高于環(huán)烯醚萜類單糖苷，地黃的最佳提取溫度為40 ℃[31]。桃葉珊瑚苷廣泛存在于玄參科、車前科、山茱萸科、杜仲科、忍冬科等多種植物中，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等作用。采用熱重分析發(fā)現(xiàn)桃葉珊瑚苷在43～86、164～190 ℃2個(gè)階段迅速分解為黑色物質(zhì)，失重最為明顯，其失重的表觀活化能為138.75 kJ/mol。提示在提取分離以及儲(chǔ)存桃葉珊瑚苷過程中應(yīng)盡量保持在43 ℃下，以免發(fā)生分解[32]。因此為保持環(huán)烯醚萜苷成分的穩(wěn)定，藥材的炮制溫度不宜超過45 ℃。

圖8 橄欖苦苷的轉(zhuǎn)化過程

1.2.3 酶 植物內(nèi)生菌能產(chǎn)生幾丁質(zhì)酶和β-1,3-葡聚糖酶等，可誘導(dǎo)植物產(chǎn)生特有結(jié)構(gòu)化合物[33]。β-葡萄糖苷酶會(huì)促使環(huán)烯醚萜糖苷鍵斷裂，龍膽苦苷可被內(nèi)生真菌殼青霉菌2T01Y01中的β-葡萄糖苷酶水解形成不穩(wěn)定的半縮醛糖苷配基，或進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化、脫羧、氫化等一系列復(fù)雜的反應(yīng)，見圖9[34]。酶會(huì)促使桃葉珊瑚苷的葡萄糖苷鍵水解，李楊[35]應(yīng)用考馬斯亮藍(lán)法和3,5-二硝基水楊酸法分別測(cè)定9種酶對(duì)桃葉珊瑚苷的水解效力，發(fā)現(xiàn)來(lái)源于苦杏仁的β-葡萄糖苷酶水解桃葉珊瑚苷的效力最高，其酶活力值可達(dá)到174.21 U/mg。有的酶解產(chǎn)物比原形成分具有更強(qiáng)的生物活性，如環(huán)烯醚萜苷哈巴苷和環(huán)烯醚萜酯哈巴俄苷經(jīng)過β-葡萄糖苷酶水解后糖苷鍵斷裂，并開環(huán)形成半縮醛結(jié)構(gòu)，哈巴俄苷的C8位酯鍵也會(huì)發(fā)生水解，體外活性實(shí)驗(yàn)研究表明這2種化合物水解后的苷元在2.5～100 μmol/L時(shí)具有明顯的抑制環(huán)氧合酶活性，且呈濃度相關(guān)性，而原形分子不顯示此活性，其原因是水解產(chǎn)物具備新的五元環(huán)和2個(gè)側(cè)鏈，所具有的疏水鍵和氫鍵能夠很好的與環(huán)氧合酶活性區(qū)域結(jié)合，可見酶的存在是哈巴苷和哈巴俄苷產(chǎn)生抑制環(huán)氧合酶活性的主要影響因素[36]。因此，為保證環(huán)烯醚萜苷的穩(wěn)定性，需采取工藝抑制酶的活性。

1.2.4 水分 水分的存在是環(huán)烯醚萜類化合物分解的重要條件。車前草為車前科植物車前L.或平車前Wild.的干燥全草，其含有的環(huán)烯醚萜類活性成分主要為桃葉珊瑚苷、梓醇、車前苷等，Gonda等[37]將干燥的車前草葉片在23 ℃、相對(duì)濕度75%的條件下暴露24周后，葉片嚴(yán)重褐變，經(jīng)毛細(xì)管電泳和薄層色譜測(cè)定葉片中桃葉珊瑚苷、梓醇的含量分別降低了95.7%、97%，而暴露在相對(duì)濕度45%和0%的條件下成分變化不明顯?！鞍l(fā)汗”是杜仲、玄參、地黃等藥材產(chǎn)地加工的主要加工工序，即將鮮藥材微火加熱或烘至半干后，堆置發(fā)熱，使得藥材內(nèi)部水分向外蒸發(fā)凝結(jié)成水珠，“發(fā)汗”后藥材顏色、質(zhì)地、藥性等均發(fā)生了改變，梓醇和桃葉珊瑚苷的烯醚結(jié)構(gòu)和縮醛基團(tuán)分解，失去糖基并進(jìn)行重排，或發(fā)生親核反應(yīng)生成黑色物質(zhì)，且反應(yīng)速率與含水量成正相關(guān)[38]。杜仲產(chǎn)地“發(fā)汗”后變黑，其中桃葉珊瑚苷量由生品的5.03 mg/g降低為2.30 mg/g[39-40]，研究發(fā)現(xiàn)桃葉珊瑚苷在水中的降解產(chǎn)物是苷元和其戊二醛的平衡共存體系，降解半衰期為3.6 d[41-42]。玄參中的哈巴俄苷在“發(fā)汗”過程中肉桂?；?，產(chǎn)生哈巴苷和肉桂酸，同時(shí)亦可發(fā)生開環(huán)、聚合反應(yīng)形成聚合體而使藥材顏色加深，轉(zhuǎn)化途徑見圖10[38]。因此，環(huán)烯醚萜類化合物適宜在干燥條件下存放。

1.2.5 其他因素 杜仲葉在不避光條件下貯藏18個(gè)月后，主要成分京尼平苷酸、京尼平苷的含量分別下降了4.46%、13.96%[43]。紫外線會(huì)使橄欖苦苷酯鍵發(fā)生分解進(jìn)一步生成羥基酪醇和烯酚酸[44]。金屬離子與環(huán)烯醚萜類化合物反應(yīng)生成絡(luò)合物，橄欖苦苷在pH 3.5條件下與Fe3+生成綠色絡(luò)合物，添加乙二胺四乙酸后恢復(fù)無(wú)色；在pH值升到5.5時(shí)，與Fe3+按1∶1反應(yīng)生成可溶性藍(lán)灰色絡(luò)合物，增加Fe3+濃度絡(luò)合加劇生成沉淀；在pH 7.4時(shí)則形成了不溶性的暗灰色復(fù)合物，在pH 3.5、5.5、7.4條件下，橄欖苦苷與Fe2+不發(fā)生反應(yīng)[45]，這也是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為采用銅、鐵制容器炮制藥材可能會(huì)降低藥效，或引起中毒的原因之一。

圖10 玄參和地黃中環(huán)烯醚萜類化合物轉(zhuǎn)化途徑

2 含環(huán)烯醚萜苷類化合物中藥炮制前后藥性及功效變化

中藥炮制前后藥性與藥效的變化是其精髓所在，而研究炮制前后中藥藥性與藥效相關(guān)物質(zhì)變化對(duì)于闡明寒、熱、溫、涼等藥性的作用機(jī)制以及炮制機(jī)制具有重要意義。現(xiàn)代研究認(rèn)為寒涼藥具有清熱、抗菌、抗病毒以及抗癌作用，主要以生物堿、揮發(fā)油、蒽醌及皂苷類物質(zhì)為主，其中在含有苷類物質(zhì)中藥中寒涼藥占30%～60%，而溫?zé)崴幹饕远嗵?、激素類似物及微量元素為主，如寒性中藥大黃中多糖含量為41.41%，大青葉僅為15.68%，而溫?zé)崴幐阶又锌偤橇扛哌_(dá)88.66%，且大多數(shù)熱性中藥的總含糖量都達(dá)到40%[46]，也有學(xué)者認(rèn)為相對(duì)分子質(zhì)量在250以上者多表現(xiàn)為寒性，反之則表現(xiàn)為溫補(bǔ)作用，可見中藥藥性與藥材中有關(guān)物質(zhì)的含量密切相關(guān)。

含環(huán)烯醚萜苷類化合物中藥多為補(bǔ)虛強(qiáng)筋骨藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥以及清熱藥，其味多甘、苦而性寒，炮制后寒性降低而滋補(bǔ)作用增強(qiáng)，其原因可能是由于炮制過程中表現(xiàn)為寒涼藥性的環(huán)烯醚萜苷類物質(zhì)糖苷鍵斷裂，糖基掉落后母核發(fā)生進(jìn)一步分解并轉(zhuǎn)化為具有溫補(bǔ)作用的小分子化合物，基于此總結(jié)了含有環(huán)烯醚萜苷類化合物炮制前后藥性、藥效及相關(guān)成分的變化，見表2。

從表2中可以看出，含有環(huán)烯醚萜類化合物中藥藥性以寒涼或溫性居多，經(jīng)過炮制后藥材中寒性物質(zhì)如苷類和生物堿類物質(zhì)含量降低，而具有溫補(bǔ)作用的氨基酸類、多糖類物質(zhì)含量明顯升高，同時(shí)并伴隨有溫補(bǔ)作用小分子化合物生成（如酪醇、羥基酪醇、肉桂酸、5-羥甲基糠醛等）?？梢娕谥七^程中環(huán)烯醚萜苷類化合物的分解與轉(zhuǎn)化與含有該類成分中藥炮制后藥性與藥效的改變密切相關(guān)。

3 炮制方法對(duì)中藥中環(huán)烯醚萜類化合物穩(wěn)定性及藥性與功效的影響

《修事指南》中記載：“炮制不明，藥性不確，則湯方無(wú)準(zhǔn)而病癥無(wú)驗(yàn)也”，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為中藥有四氣五味，升降浮沉，須炮制以糾其偏性方可入藥，而中藥炮制過程集合了多種因素共同作用的物理和化學(xué)反應(yīng)，因此合適的炮制方法及合理的炮制工藝是保證中藥藥性與藥效的關(guān)鍵所在。

3.1 炒法

炒法多講究火力與火候，即炮制的溫度及程度，隨著溫度的升高以及時(shí)間的延長(zhǎng)，環(huán)烯醚萜類化合物的分解與轉(zhuǎn)化也會(huì)加劇。

環(huán)烯醚萜類化合物是中藥梔子清熱瀉火除煩的主要活性成分，炒制時(shí)采用文火炒至黃褐色為止，梔子炒炭后使得藥材部分炭化，具有止血作用的鞣質(zhì)類成分增加，未炭化部分仍保留梔子的固有性味功能，即“存性”。如龍膽瀉肝湯中以酒炒梔子為臣藥，以其苦寒之性瀉肝膽之火，酒制過程中環(huán)烯醚萜類成分溶出增加，使得瀉火除煩之力更甚。研究發(fā)現(xiàn)梔子中京尼平苷、京尼平-1-β--龍膽二糖苷、6″-對(duì)香豆?；┠崞烬埬戨p糖苷在炒制溫度低于140 ℃時(shí)較穩(wěn)定，160～200 ℃時(shí)含量略微降低，隨著溫度的升高含量加速降低，高于220 ℃時(shí)含量急劇下降，到250 ℃時(shí)僅存有少量的京尼平苷，梔子炮制成焦梔子和梔子炭后約有30%環(huán)烯醚萜苷類成分分解，余下的70%仍發(fā)揮炭藥“存性”的藥效，這與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為梔子炒炭瀉火之力減弱而止血作用增強(qiáng)理論相吻合[57-58]。吳剛等[59]將梔子與水、姜汁或黃酒以5～10 g/mL拌勻，置于微波發(fā)生器中，采用200～800 W處理10～60 s，140～150 ℃炒制4～8 min，炒至表面黃褐色為止，其中梔子苷、綠原酸、西紅花苷Ⅰ含量顯著高于傳統(tǒng)工藝。

因此，含有環(huán)烯醚萜類中藥炒制過程中，若以保留中藥苦寒泄瀉之力為炮制目的，建議炮制溫度小于200 ℃，若以降低或去除苦寒之力為目的則建議炮制溫度可高于200 ℃，如梔子炭炮制最佳溫度為290～390 ℃[57]。

3.2 炙法

與炒法不同，炙法多采用鹽水、酒、醋等液體輔料，多采用文火且加熱時(shí)間較長(zhǎng)。明代陳嘉謨?cè)凇侗静菝审堋分兄赋觥叭臌}走腎臟仍仗軟堅(jiān)”“鹽引藥入腎，助其補(bǔ)腎健腰，強(qiáng)筋骨”[60]。

杜仲傳統(tǒng)炮制以斷絲為終點(diǎn)，不同炮制方法對(duì)藥材中活性成分桃葉珊瑚苷、京尼平苷及京尼平苷酸等含量均有一定影響。杜仲鹽炙后桃葉珊瑚苷、京尼平苷、杜仲醇、京尼平苷酸的含量均低于生品，其中京尼平、京尼平苷和京尼平苷酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別降低25%、40%、40%，杜仲炒炭后各成分質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別降低98%、70%、70%，而炮制后多糖與氨基酸類化合物含量升高[50,61]，藥理學(xué)研究證明，鹽炙杜仲的補(bǔ)腎壯骨作用明顯優(yōu)于生品[62]，巴戟天鹽制后水晶蘭苷在腎組織與肝組織中分布大于其他炮制品，這與巴戟天鹽制入腎理論相吻合[63]。

表2 含有環(huán)烯醚萜苷類化合物炮制前后藥性、藥效及相關(guān)成分變化

女貞子為滋補(bǔ)肝腎之要藥，具有抗衰老、保肝利膽、提高免疫、抗骨質(zhì)疏松、抗腫瘤等作用，酒制或醋制可緩和生品苦寒之性增加其溫補(bǔ)作用，生品與不同炮制品中特女貞苷的質(zhì)量分?jǐn)?shù)高低依次為鹽制女貞子（2.00%）＞女貞子生品（1.60%）＞酒制女貞子（1.15%）＞醋制女貞子（0.90%）[64]，其原因可能是酒制和醋制使特女貞苷分解成次級(jí)苷紅景天苷所致，女貞子酒制后酪醇和羥基酪醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別升高了5%、40%[65]。黃龍濤等[66]在干燥的女貞子中加入20% 15°黃酒拌勻，悶潤(rùn)30～60 min，于0.15～0.20 mPa壓力下蒸制60～90 min，所得飲片特女貞苷含量高于傳統(tǒng)工藝（悶潤(rùn)2 h，蒸制壓力0.1 mPa，溫度100～120 ℃蒸制240 min）所得炮制品。

龍膽經(jīng)酒炙后龍膽苦苷、獐芽菜苦苷和獐芽菜苷溶出率、含量及比例均有所增加[67]。藥效學(xué)研究證明酒制可使龍膽苦寒之性下降，改善其對(duì)大鼠生長(zhǎng)、物質(zhì)代謝和能量代謝的抑制作用，以及減輕其對(duì)大鼠胃黏膜的刺激作用，對(duì)ig α-萘異硫氰酸酯溶液所致的大鼠黃疸的消除作用明顯優(yōu)于生品，酒制后環(huán)烯醚萜類化合物在上焦臟器（心、肝、肺）中分布增加，這與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為酒制龍膽可以熱制寒、緩和生龍膽苦寒之性并能“引藥上行”的理論相吻合[68-69]，因此龍膽瀉肝湯中以酒龍膽為君藥，既能清利肝膽實(shí)火，又能清利肝經(jīng)濕熱，代謝組學(xué)研究也證明龍膽瀉肝湯代謝產(chǎn)物以環(huán)烯醚萜類成分居多，很有可能該類化合物是其作用物質(zhì)基礎(chǔ)之一[70]。

由于鹽能夠增加細(xì)胞通透性，使得藥材中的成分更易溶出被提取出來(lái)，炮制過程中極性較大的苷類物質(zhì)分解為極性較小的苷元，脂溶性增加，生物利用度提高。故鹽炙與酒制均會(huì)增加環(huán)烯醚萜類化合物的溶出率，并會(huì)促進(jìn)糖苷鍵的水解，而炒法所用輔料醋會(huì)促使部分裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷（如特女貞苷、龍膽苦苷）母核發(fā)生裂解產(chǎn)生具有溫補(bǔ)作用的新化合物。因此若以環(huán)烯醚萜苷類化合物原型或其苷元為主要活性物質(zhì)，則建議采用鹽或酒炙以增加其生物利用度，若以分解后小分子化合物為主要活性物質(zhì)則建議采用醋炙以促進(jìn)其分解與轉(zhuǎn)化。

3.3 蒸煮法

蒸煮法是采用水火共制的炮制方法，該方法會(huì)使得部分環(huán)烯醚萜苷的糖苷鍵和裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷的酯鍵發(fā)生水解斷裂，產(chǎn)物會(huì)繼續(xù)反應(yīng)生成飲片中“增效”物質(zhì)。

女貞子中新女貞苷、新女貞苷A、女貞苷G13、女貞次苷等經(jīng)清蒸、酒蒸、酒燉炮制后苷鍵水解，生成紅景天苷，再進(jìn)一步水解生成苷元-酪醇，女貞子中橄欖苦苷在炮制過程中酯鍵水解生成羥基酪醇[71]，藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)羥基酪醇具有明顯的抗氧化、抗癌、抗衰老以及抑制成骨細(xì)胞凋亡的作用[72-75]，這是女貞子酒制后滋補(bǔ)作用增強(qiáng)的主要原因。

山萸肉為山茱萸科植物山茱萸Sieb. et. Zucc.的干燥成熟果肉，生品斂汗固脫之力勝，經(jīng)酒制后補(bǔ)肝腎作用增強(qiáng)，用以治療腰膝酸痛等肝腎虧虛癥，醋制之后收澀之力增強(qiáng)，補(bǔ)腎的同時(shí)兼有收澀止遺之功效。王麗靈等[76]研究發(fā)現(xiàn)山萸肉酒蒸品、酒燉品以及加壓酒蒸品中環(huán)烯醚萜苷類化合物（莫諾苷）、環(huán)烯醚萜酯類化合物（馬錢苷、7--α-甲基莫諾苷、7--β-甲基莫諾苷、7--β-乙基莫諾苷、山茱萸苷）以及裂環(huán)環(huán)烯醚萜苷類化合物（獐芽菜苷）的含量均比生品增加了0.2～7倍，同時(shí)還產(chǎn)生1個(gè)新環(huán)烯醚萜苷類化合物7--α-乙基莫諾苷，以及1個(gè)具有滋補(bǔ)作用的呋喃化合物5-羥甲基糠醛，這些成分的增加與山萸肉酒制后補(bǔ)肝益腎作用增強(qiáng)密切相關(guān)[77]，如六味地黃丸中以含有豐富環(huán)烯醚萜類的熟地黃為君藥、酒萸肉為臣藥，益精填髓，補(bǔ)益肝腎，血清藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)服用六味地黃丸后血清中檢測(cè)出大量環(huán)烯醚萜類化合物如莫諾苷、馬錢苷、去氧梓醇、獐芽菜苷、山茱萸新苷以及環(huán)烯醚萜類化合物相關(guān)代謝產(chǎn)物[78]。

采用蒸煮法炮制過程中往往會(huì)引入酒、醋等輔料，且炮制時(shí)間較長(zhǎng)，使得環(huán)烯醚萜類化合物在水分、高溫及不同輔料的綜合作用下徹底分解與轉(zhuǎn)化，因此對(duì)于以炮制后環(huán)烯醚萜類化合物分解的中間產(chǎn)物或最終產(chǎn)物為主要活性成分的中藥，建議采用蒸煮法。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

中藥炮制理論是傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)家根據(jù)臨床需求并經(jīng)過上千年實(shí)踐而形成的寶貴經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)與升華，中藥炮制“不及則功效難求，太過則氣味反失”，因此制定科學(xué)合理的炮制工藝對(duì)于保證中藥藥性與藥效具有重要意義。含環(huán)烯醚萜類化合物中藥炮制后苦寒之力下降、作用由清轉(zhuǎn)補(bǔ)，該現(xiàn)象與炮制后環(huán)烯醚萜類成分本身的變化及與它成分之間相對(duì)比例的改變密切相關(guān)。pH值、溫度、水分、酶是影響環(huán)烯醚萜類化合物穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素，當(dāng)pH值小于3、溫度高于45 ℃、相對(duì)濕度高于45%、未滅活的酶存在以及藥材含水量較高時(shí)均會(huì)促使環(huán)烯醚萜類化合物糖苷鍵、環(huán)烯醚結(jié)構(gòu)以及酯鍵等發(fā)生斷裂、開環(huán)并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，這也是含有該類化合物中藥炮制后藥性與藥效改變的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

中藥炮制過程中化合物的分解與轉(zhuǎn)化導(dǎo)致炮制后藥材中相關(guān)化合物含量比例的變化以及新化合物的生成是中藥炮制的關(guān)鍵及精髓與魅力所在，然而如何利用現(xiàn)代手段準(zhǔn)確的解釋這種變化機(jī)制，并進(jìn)一步控制其向有利于“增效減毒”的方向發(fā)展，是揭示中藥炮制理論的關(guān)鍵問題。

近年來(lái)隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等系統(tǒng)組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)的發(fā)展，為揭示藥物作用機(jī)制及疾病相關(guān)靶點(diǎn)研究做出了巨大貢獻(xiàn)，而中藥作為一個(gè)復(fù)雜的“巨系統(tǒng)”，在炮制過程中，其各個(gè)成分之間以及各成分與相應(yīng)疾病作用靶點(diǎn)之間構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)?；诖丝梢砸灾嗅t(yī)理論為指導(dǎo)，從復(fù)雜化學(xué)成分（群）表征辨識(shí)-定量代謝組學(xué)、整體藥效評(píng)價(jià)-藥動(dòng)與藥效相關(guān)性分析角度，借助多組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)，分析炮制前后成分-藥性-藥效變化的相關(guān)性，結(jié)合對(duì)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定、含量變化、藥性比較和藥效研究進(jìn)行科學(xué)的綜合評(píng)價(jià)，將藥材中與藥性、藥效相關(guān)成分及不穩(wěn)定成分納入炮制工藝評(píng)價(jià)指標(biāo)，科學(xué)解釋并優(yōu)化炮制工藝，制定科學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，將模糊的、難以重現(xiàn)的傳統(tǒng)炮制方法的操作經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行科學(xué)量化和控制，實(shí)現(xiàn)炮制工藝的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、可控化，應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)手段解決中藥特有的炮制技術(shù)傳承問題，以提升中藥品質(zhì)保證藥效。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on effect of processing on properties and efficacy of traditional Chinese medicine containing iridoid terpenoids based on stability of compounds

DU Ya-peng1, WANG Mei1, LI Lu-yao1, ZHOU Kun1, BAI Ya-jun1, LI Yang1, WANG Si-wang1, WANG Mei2, ZHAO Ye1, ZHENG Xiao-hui1

1. Three level Scientific Research Laboratory of National Administration of Traditional Chinese Medicine, Faculty of Life and Health Science, Northwest University, Xi’an 710069, China 2. LU-European Center for Chinese Medicine and Natural Compounds, Institute of Biology, Leiden University, Sylviusweg 72/2333BE, Netherlands

Iridoid terpenes are important components of traditional Chinese medicine (TCM) with rich biological activities, and they often decompose and transform during the processing, which may affect the quality of decoction pieces, the properties and efficacy of TCM. In order to master and reasonably control the factors that affect the drug properties and efficacy in the processing of TCM containing iridoid terpenes, scientific processing technology should be formulated, and the biotransformation of processing link should be effectively utilized. Based on the analysis of the structure, properties and distribution of iridoid terpenes, the factors affecting the stability of iridoid terpenes through herbal textual research and retrieval of domestic and foreign research literature were summarized in this paper. Combing the changes of the properties and efficacy of TCM containing iridoid terpenes before and after processing, it was found that when the pH value was less than 3, the temperature was higher than 45 ℃, the relative humidity was higher than 45%, the inactivated enzymes and the high water content of medicinal materials all promoted the decomposition and transformation of iridoid terpenes. After the processing of TCM containing iridoid terpenes, the properties changed from cold to warm, and the action changed from clearing to tonifying. The material basis of this change is closely related to the decomposition and transformation of iridoid glycosides in the processing process. Therefore, in the process of stir-frying, steaming, the above influencing factors should be reasonably controlled on the basis of the purpose of clinical use, so as to achieve the purpose of increasing efficiency and ensure the quality, clinical efficacy and safety of TCM.

processing technology; iridoids; stability; properties of traditional Chinese medicine; biotransformation

R283.1

A

0253 - 2670(2021)16 - 5039 - 13

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.16.029

2021-01-27

教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（IRT_15R55）；陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2017ZDXM-SF-017）；陜西省教育廳重點(diǎn)科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（17JS128）；陜西省重點(diǎn)科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)計(jì)劃項(xiàng)目（2016KCT-24）

杜亞朋（1995—），男，碩士研究生，主要從事藥物分析與代謝研究。Tel: 18602950213 E-mail: dyp0213@163.com

鄭曉暉，博士生導(dǎo)師，教授。E-mail: zhengxh318@nwu.edu.cn

趙 曄，碩士生導(dǎo)師，教授。E-mail: zhaoye@nwu.edu.cn

#并列第一作者：王 美，女，碩士研究生。E-mail: 529453828@qq.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]