連花清瘟治療流行性感冒臨床療效的Meta分析

盧芬萍，呼興華，高 原，趙 凱，薛敬東，李耀輝*

連花清瘟治療流行性感冒臨床療效的Meta分析

盧芬萍1，呼興華1，高 原1，趙 凱2，薛敬東1，李耀輝1*

1. 陜西省中醫(yī)藥研究院，陜西 西安 710003 2. 陜西雙博中醫(yī)肝腎病醫(yī)院，陜西 西安 710003

系統(tǒng)評價(jià)連花清瘟（膠囊/顆粒）治療流行性感冒的療效及安全性，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)支持。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）數(shù)據(jù)庫，時間截止至2020年11月10日，搜索連花清瘟（試驗(yàn)組）對比化學(xué)藥及其他中成藥（對照組）治療流行性感冒的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。根據(jù)Cochrane標(biāo)準(zhǔn)篩選納入研究，提取數(shù)據(jù)并運(yùn)用RevMan5.4、Stata14.0軟件進(jìn)行Meta分析。共計(jì)納入19篇文獻(xiàn)，涉及2651例流行性感冒患者，分析結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組可提高患者臨床總有效率 [OR＝3.18，95% CI（2.54，3.97），＜0.000 01]；有效縮短發(fā)熱時間 [SMD＝?0.77，95% CI（?1.15，?0.39），＜0.000 1]、咽痛癥狀緩解時間 [MD＝?8.66，95% CI（?12.42，?4.90），＜0.000 01]、全身酸痛緩解時間 [MD＝?27.87，95% CI（?50.65，?5.09），＝0.02]；在咳嗽癥狀緩解時間方面[MD＝?8.07，95% CI（?16.05，?0.08），＝0.05]，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間方面 [MD＝1.39，95% CI（?7.24，10.02），＝0.75]，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。連花清瘟對流行性感冒患者臨床癥狀的改善具有一定的療效和安全性。

連花清瘟；流行性感冒；Meta分析；系統(tǒng)評價(jià)；臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)

流行性感冒（以下簡稱流感）是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，一般臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身酸痛、咳嗽、咽痛等[1]，病程多具有自限性，但部分重癥患者可出現(xiàn)肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、休克等多種并發(fā)癥[2]。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)估計(jì)，每年流感在全球可導(dǎo)致300萬～500萬重癥病例，29萬～65萬病例死亡，是全球一大公共衛(wèi)生的高負(fù)擔(dān)疾病[3]。目前流感疫苗接種和抗流感藥物的使用是預(yù)防和控制感染的主要手段，但隨著流感抗原在體內(nèi)的變異，疫苗的保護(hù)效力逐漸降低。而抗病毒藥物如磷酸奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋等被我國《流行性感冒診療方案（2020年版》推薦為一線有效治療藥物，尤其是發(fā)病48 h內(nèi)應(yīng)用可顯著降低流感重癥和死亡的發(fā)生率，但隨著廣泛使用，出現(xiàn)了大量耐藥性病毒株[4]。因此，尋找更加積極有效的治療措施尤為重要。

中醫(yī)將流行性感冒稱為“時行感冒”“疫病”等，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在流行性感冒的預(yù)防、診斷、治療上積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，具有顯著的治療優(yōu)勢與特色。2020年我國《流行性感冒防控工作方案》中提倡發(fā)揮中醫(yī)藥特色，運(yùn)用中醫(yī)藥技術(shù)，做好流感防治工作[5]。本研究通過查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)近幾年關(guān)于連花清瘟治療流行性感冒的研究頗多。連花清瘟是吳以嶺院士創(chuàng)制，由連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦及甘草組成，共同發(fā)揮疏風(fēng)散熱、宣降肺氣、清熱解毒、補(bǔ)氣護(hù)本的功效，包含連花清瘟膠囊、連花清瘟顆粒2種劑型，臨床以連花清瘟膠囊應(yīng)用最多[6]。相關(guān)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟可在感染早期通過抑制病毒誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路活化，有效下調(diào)炎癥因子水平，抑制病毒吸附后復(fù)制增殖以及直接殺傷病毒，還可調(diào)節(jié)病毒感染后免疫反應(yīng)[7]。目前，連花清瘟單獨(dú)使用或合并化學(xué)藥治療已被廣泛應(yīng)用于流行性感冒臨床治療，牛倩倩等[8]前期Meta分析研究表明相比較化學(xué)藥，連花清瘟膠囊治療流行性感冒具有一定的優(yōu)勢，本研究進(jìn)一步采用循證醫(yī)學(xué)方法對前期研究作以補(bǔ)充，科學(xué)地評估連花清瘟治療流行性感冒的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)（CBM）；檢索時間從建庫至2020年11月10日。檢索方式以主題詞和自由詞相結(jié)合。中文檢索詞為“連花清瘟”“連花清瘟膠囊”“連花清瘟顆粒”“流行性感冒”“流感”“中成藥”“呼吸系統(tǒng)傳染病”。英文檢索詞為“Lianhua Qingwen”“Lianhua Qingwen capsule”“influenza”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Patent Medicines”等。文獻(xiàn)語種不限。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。②研究對象：明確診斷為流感，年齡≥16歲，不限性別、種族。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用連花清瘟顆粒/膠囊；對照組采用化學(xué)藥及其他中成藥治療。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、回顧性分析等非RCT研究；②動物實(shí)驗(yàn)或基礎(chǔ)研究；③無法提取數(shù)據(jù)或重復(fù)發(fā)表的論文；④設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，患者基線資料不一致；⑤試驗(yàn)組未使用連花清瘟的研究。

1.2.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率；次要結(jié)局指標(biāo)：發(fā)熱癥狀緩解時間、咽痛癥狀緩解時間、咳嗽癥狀緩解時間、全身酸痛癥狀緩解時間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 資料提取和納入研究風(fēng)險(xiǎn)評估及質(zhì)量評價(jià)

由2位研究者根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料，并交叉核對，如遇爭議，通過討論或咨詢第3位研究者判定。具體流程如下：①將所檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress（V3.2.0.7395）自動查重，并結(jié)合手動查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)；②根據(jù)文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩，閱讀全文復(fù)篩，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。建立Excel資料提取表，提取內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)來源（第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年度），樣本量，人口學(xué)基線特征（性別、年齡），干預(yù)措施，療程，結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)Cochrane手冊提供的標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立評估每個試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量[9]。每項(xiàng)研究評估的風(fēng)險(xiǎn)包括：隨機(jī)序列生成（選擇偏倚）、分配隱瞞（選擇偏倚）、參與者和審查人員的盲法（實(shí)施偏倚）、結(jié)果評估的盲法（檢測偏倚）、有無失訪或退出等（不完整資料偏倚）、選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）和其他偏倚。對每一項(xiàng)研究按偏倚低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)或不確定實(shí)施質(zhì)量評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）表示；計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）表示，效應(yīng)量以95%置信區(qū)間（CI）表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性以2值作為效應(yīng)指標(biāo)，當(dāng)2≤50%采用固定效應(yīng)模型；50%＜2＜75%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；如有顯著異質(zhì)性（2≥75%），應(yīng)用敏感性分析探討異質(zhì)性來源。若某一結(jié)局指標(biāo)所納入文獻(xiàn)量＞10篇，可繪制漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚。對于不符合Meta分析要求的研究，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略最初確定了429項(xiàng)研究，剔除重復(fù)文獻(xiàn)得160篇文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要，排除綜述（＝45）、動物實(shí)驗(yàn)（＝30）、非RCT（＝14）、與流行性感冒無關(guān)文獻(xiàn)（＝34），閱讀全文，排除試驗(yàn)組干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)（＝18）。最終19項(xiàng)RCT，2651名患者達(dá)到了納入標(biāo)準(zhǔn)，篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 研究基本特征

2.2.1 研究類型與對象 納入的19項(xiàng)研究[10-28]均在國內(nèi)進(jìn)行，并于2008—2020年在中國及外文期刊上發(fā)表。總共納入了2651例患者，其中治療組1327例、對照組1324例。19項(xiàng)研究報(bào)告了年齡（18～70歲）[10-28]，15項(xiàng)研究未具體報(bào)告流行性感冒診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-12,14,16,18-27]，3項(xiàng)研究[15,17,28]參考《流行性感冒臨床診斷和治療指南（草案）》，1項(xiàng)研究[13]參照《流行性感冒診療方案（2018版）》（表1）。

2.2.2 干預(yù)措施 治療組有18篇采用連花清瘟膠囊[10-17,19-28]，1篇采用連花清瘟顆粒[18]；對照組有12篇采用化學(xué)藥[10-15,17,20,23-24,26-27]，7篇使用其他中成藥[16,18,19,21-22,25,28]。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

2項(xiàng)研究[15,25]報(bào)道其按照就診順序生成隨機(jī)序列，評為“高風(fēng)險(xiǎn)”，3項(xiàng)研究[11,14,24]采用隨機(jī)數(shù)字表法，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其他研究未提到隨機(jī)方法，只提到“隨機(jī)”，評為“不清楚”[10,12-13,16-24,26-28]。在所有研究中，如何分配隱藏的細(xì)節(jié)不清楚。1項(xiàng)研究[26]描述為開放，評為“高風(fēng)險(xiǎn)”，1項(xiàng)研究[24]描述為雙盲試驗(yàn)，評為“低風(fēng)險(xiǎn)”，1項(xiàng)研究[18]描為單盲，評為“不清楚”，其余研究未提到是否采用盲法，評為“不清楚”[10-17,19-23,25,27-28]。19項(xiàng)研究退出及失訪情況不清楚；19項(xiàng)研究無法判斷是否存在其他偏倚，評為“不清楚”（圖2）。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 17項(xiàng)研究分析了臨床總有效率，共2283例患者，異質(zhì)性結(jié)果顯示＝0.57，2＝0，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果表明，試驗(yàn)組臨床總有效率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR＝3.18，95% CI（2.54，3.97），＜0.000 01]。根據(jù)不同用藥進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示＜0.000 01，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖3。

表1 納入研究基本特征

Table 1 Characteristics of included studies

納入研究n/例（試驗(yàn)/ 對照）年齡/歲性別/例 (男/女)干預(yù)措施療程/d結(jié)局指標(biāo) 試驗(yàn)對照試驗(yàn)對照試驗(yàn)對照試驗(yàn)對照 張如源等[10]45/4546.8±4.545.7±4.325/2023/22連花清瘟膠囊1.4 g/次，qd磷酸奧司他韋膠囊75 mg/次，bid77①② 王建勇[11]30/3030.40±10.1230.40±10.1318/1219/11連花清瘟膠囊4粒/次，tid利巴韋林注射液治療，10 mg/kg注入5.00%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，bid33①⑦ 王守軍[12]50/5041.80±3.1442.19±3.5829/2132/18連花清瘟膠囊，4粒/次，qd磷酸奧司他韋膠囊每次75 mg，bid77①② 陳麗秋[13]50/5026.6±3.626.7±3.323/2726/24連花清瘟膠囊1.4 g/次，tid磷酸奧司他韋膠囊75 mg/次，bid55①②③④⑤⑦ 張麗[14]30/3033.2±4.832.9±4.616/1417/13連花清瘟膠囊4粒/次，tid氨咖黃敏膠囊2粒/次，tid55①⑦ 廖新良[15]90/9029.87±9.0430.96±10.1552/3849/41連花清瘟膠囊4粒/次，tid氨咖黃敏膠囊2粒/次，tid55①⑦ 相麗[16]35/3519.6±11.231.4±9.718/1720/15連花清瘟膠囊，1.4 g/次，tid強(qiáng)效感冒片治療，2片/次，tid33① 鄒龑等[17]150/15024.2±5.823.1±3.3139/11135/15連花清瘟膠囊 1.4 g/次，tid氨咖黃敏膠囊，2粒/次，tid55①⑦ 于英麗等[18]100/10034.71±8.3132.93±9.1254/4648/52連花清瘟顆粒每次1袋，tid感冒清熱顆粒1袋/次，tid33① 高霞[19]43/4333.16±5.7734.85±4.9826/1730/13連花清瘟膠囊4粒/次，tid羚羊感冒膠囊2粒/次，tid33① 王玉萍等[20]43/4030.3±10.8 30.5±9.4 23/2021/19連花清瘟膠囊4粒/次，tid利巴韋林液10 mg/kg，靜脈滴注，bid3～53～5① 陳川[21]60/6019～67（34.2±1.9） 連花清瘟膠囊，4粒/次，tid苦甘顆粒，8 g/次，tid77①⑦ 陳軼玲[22]140/13021～70（35.47） 連花清瘟膠囊4粒，tid強(qiáng)效感冒片2片/次，tid33①⑦ 駱紅霞[23]35/3523.5424.3917/1815/20連花清瘟膠囊，4粒/次，tid利巴韋林溶液10 mg/kg溶于5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，bid33①⑦ Duan等[24]122/12221.5±5.921.4±3.964/5863/59連花清瘟膠囊，4粒/次，tid磷酸奧司他韋膠囊75 mg，bid55②③④⑤⑥⑦ 崔敏等[25]100/10018～70（46.0±9.6） 連花清瘟膠囊4粒/次，tid羚羊感冒膠囊2粒/次，tid33①⑦ 劉更新等[26]64/6019.8±3.719.6±1.434/3035/25連花清瘟膠囊4粒/次，tid磷酸奧司他韋75 mg，bid55②③④⑤⑥⑦ 馬羽萍等[27]60/7423.6±8.823.2±8.742/1847/27連花清瘟膠囊2粒/次，tid磷酸奧司他韋75 mg，bid5～75～7①②③④⑥ 王新功等[28]80/8018～6536/4446/34連花清瘟膠囊4粒/次，tid苦甘顆粒，8 g/次，tid77①⑦

qd-1次/d bid-2次/d tid-3次/d ①臨床總有效率 ②發(fā)熱緩解時間 ③咳嗽癥狀緩解時間 ④咽痛癥狀緩解時間 ⑤全身酸痛緩解時間 ⑥病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間 ⑦不良反應(yīng)

qd-quaque die bid-bis in die tid-ter in die ①total effective rate ②remission time of fever symptoms ③relief time of cough symptoms ④relief time of sore throat ⑤relief time of body ache ⑥the time of virus turning negative ⑦adverse reactions

2.4.2 發(fā)熱癥狀緩解時間 10項(xiàng)研究分析了發(fā)熱癥狀緩解時間，共1558例患者，異質(zhì)性結(jié)果顯示＜0.000 01，2＝92%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果表明，試驗(yàn)組相比于對照組可有效改善發(fā)熱癥狀緩解時間[SMD＝?0.77，95% CI（?1.15，?0.39），＜0.000 1]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)不同用藥進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示值分別為0.000 3、0.000 7，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

Meta分析結(jié)果顯示，西醫(yī)治療組結(jié)局指標(biāo)異質(zhì)性較高，故采用Stata軟件進(jìn)行敏感分析，結(jié)果剔除陳麗秋[13]數(shù)據(jù)后，異質(zhì)性下降為76.0%，見圖5、6。結(jié)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)的判斷，各項(xiàng)研究對于發(fā)熱癥狀緩解時間的評估標(biāo)準(zhǔn)不同、發(fā)熱時間計(jì)算單位的不統(tǒng)一均可能是造成異質(zhì)性存在的原因。在上述指標(biāo)的效應(yīng)合并中，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對所得結(jié)果趨向于參考，仍需更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.4.3 咽痛癥狀緩解時間 4項(xiàng)研究[13,24,26-27]分析了咽痛癥狀緩解時間，共498例患者，異質(zhì)性結(jié)果顯示＝0.18，2＝39%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組可有效縮短咽痛癥狀緩解時間[MD＝?8.66，95% CI（?12.42，?4.90），＜0.000 01]，見圖7。

圖3 試驗(yàn)組與對照組相比臨床總有效率森林圖

圖4 試驗(yàn)組與對照組相比發(fā)熱癥狀緩解時間森林圖

圖5 發(fā)熱癥狀緩解時間敏感性分析

2.4.4 咳嗽癥狀緩解時間 4項(xiàng)研究[13,24,26-27]分析了咳嗽癥狀緩解時間，共512例患者，異質(zhì)性結(jié)果顯示＝0.03，2＝65%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，對于咳嗽癥狀時間的緩解，試驗(yàn)組與對照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD＝?8.07，95% CI（?16.05，?0.08），＝0.05]，見圖8。

2.4.5 全身酸痛癥狀緩解時間 3項(xiàng)研究[13,24,26]分析了全身酸痛癥狀緩解時間，共235例患者，異質(zhì)性結(jié)果顯示＜0.000 1，2＝89%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組相比，試驗(yàn)組可有效縮短全身酸痛癥狀緩解時間[MD＝?27.87，95% CI（?50.65，?5.09），＝0.02］，見圖9。

圖6 試驗(yàn)組與對照組相比發(fā)熱癥狀緩解時間森林圖(剔除數(shù)據(jù)后)

2.4.6 病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間 3項(xiàng)研究[24,26-27]分析了病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間，共501例患者，異質(zhì)性結(jié)果顯示＝0.07，2＝63%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝1.39，95% CI（?7.24，10.02），＝0.75]，見圖10。

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的19項(xiàng)研究中，4項(xiàng)研究[14-15,17,26]報(bào)道對照組與試驗(yàn)組均未見明顯不良反應(yīng)。8項(xiàng)[11,13,21-25,28]提及不良反應(yīng)的研究中，共涉及病例數(shù)連花清瘟組617例，對照組607例，異質(zhì)性結(jié)果顯示＝0.62，2＝0，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組相比于對照組未見明顯不良反應(yīng)[OR＝0.7，95% CI（0.39，1.25），=0.23]，見圖11。

圖7 試驗(yàn)組與對照組相比咽痛癥狀緩解時間森林圖

圖8 試驗(yàn)組與對照組相比咳嗽癥狀緩解時間森林圖

圖9 試驗(yàn)組與對照組相比全身酸痛癥狀緩解時間森林圖

圖10 試驗(yàn)組與對照組相比病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間森林圖

2.4.8 發(fā)表偏倚 以納入研究的臨床總有效率進(jìn)行漏斗分析，見圖12。結(jié)果顯示，散點(diǎn)分布在95% CI內(nèi)的頂部和中部，左右兩側(cè)不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

圖11 試驗(yàn)組與對照組相比不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖

圖12 臨床總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

目前，隨著流感病毒的抗原易變性及不可預(yù)知性，流感的發(fā)病率已經(jīng)位居我國丙類傳染病前3[29]。接種流感疫苗是降低發(fā)病率的重要策略，但因?yàn)橐呙缃臃N禁忌、經(jīng)濟(jì)、普及知識不到位、病毒變異等原因，預(yù)防效果欠佳[30]。而隨著病毒耐藥突變株的出現(xiàn)，流感患者對抗病毒藥物的敏感性逐漸下降，并有可能進(jìn)一步導(dǎo)致病毒載量的上升，促進(jìn)疾病的進(jìn)展[31]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“時行感冒”是由外感風(fēng)邪或時行疫毒導(dǎo)致肺衛(wèi)失和而出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、咽痛等癥狀的一種疾病[32]。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、較少產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢，2020年在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控新聞發(fā)布會上劉清泉教授提出中醫(yī)藥在治療流感時具有改善退熱時間、咳嗽、咽痛癥狀，降低危重癥患者病死率的優(yōu)勢[33]。連花清瘟含有金銀花、連翹等10余種中藥，其組方原則以連翹為君藥，金銀花、炙麻黃為臣藥，外疏肌表、內(nèi)清郁熱；以綿馬貫眾、板藍(lán)根、大黃、石膏、廣藿香、薄荷腦、紅景天、魚腥草、炒苦杏仁為佐藥，芳香辟穢、清肺解毒、肅肺止咳；以甘草為使藥，解毒、調(diào)和諸藥[34]。多項(xiàng)研究表明，連花清瘟不僅可直接作用于流感病毒多個靶點(diǎn)，還可調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液功能，提高抗病毒和康復(fù)能力[6]，并多次被納入國家衛(wèi)計(jì)委等政府部門發(fā)布的流感、禽流感等傳染病防治指南，廣泛應(yīng)用于流感的預(yù)防和治療中。

本研究綜合19項(xiàng)RCT（2651例患者）的不同結(jié)果，對連花清瘟治療流感療效及安全性進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明與化學(xué)藥及其他中成藥相比，連花清瘟（膠囊/顆粒）可提高患者臨床總有效率，縮短流感患者退熱時間、咽痛緩解時間、全身酸痛癥狀緩解時間、咳嗽癥狀緩解時間，對病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間的緩解速率與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性方面，Meta分析提示與化學(xué)藥及其他中成藥相比，連花清瘟未顯著增加不良反應(yīng)。納入研究顯示連花清瘟組不良反應(yīng)主要以惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀為主，這可能與其含有大量寒涼性藥物如大黃、石膏、金銀花等有關(guān)，苦寒之藥過服易傷胃氣，同時也可能與用藥人群體質(zhì)相關(guān)[35]。

本研究尚存在以下局限性：1）納入研究中1項(xiàng)研究[24]具體描述隨機(jī)分配及盲法，其余文獻(xiàn)中雖提及“隨機(jī)”二字，但都缺乏分配隱藏及盲法具體描述，可能導(dǎo)致選擇、實(shí)施和檢測的偏差，并可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果。2）納入19項(xiàng)研究多為單中心研究，且小樣本量，產(chǎn)生偏差的可能性較大。3）各研究間對療效判定標(biāo)準(zhǔn)存在主觀性差異，如發(fā)熱癥狀的緩解時間結(jié)局指標(biāo)差異性較大，增加了統(tǒng)計(jì)難度，影響了結(jié)果的一致性、真實(shí)性。4）中醫(yī)或西醫(yī)治療方案研究措施不完全一致，連花清瘟在使用時具體用法、用量存在一定的差異，對照組包含藥物種類較多，潛在的異質(zhì)性最終可能導(dǎo)致結(jié)局的偏倚。5）納入的研究人群均為中國人群，目前本研究結(jié)論是否也同樣適用于其他地區(qū)或人種尚不清楚。

本研究重點(diǎn)在于評估連花清瘟治療流感的療效及安全性，臨床上對于連花清瘟的應(yīng)用一般與辨證論治相結(jié)合，發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的治療優(yōu)勢。鑒于本研究存在的局限性，仍需要開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩嘀行碾S機(jī)雙盲對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床價(jià)值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Meta-analysis on clinical efficacy of Lianhua Qingwen in treatment of influenza

LU Fen-ping1, HU Xing-hua1, GAO Yuan1, ZHAO Kai2, XUE Jing-dong1, LI Yao-hui1

1. Shaanxi Academy of Traditional Chinese Medicine, Xi’an 710003, China 2. Shaanxi Shuangbo Chinese Medicine Hospital For Liver and Kidney Disease, Xi’an 710004, China

To evaluate the efficacy of Lianhua Qingwen Capsule/Granule (連花清瘟膠囊/顆粒) in treatment of influenza, and provide evidence-based medical basis for clinical medication.Eight databases (PubMed, Web of Science, Embase, Cochrane Library, CNKI, VIP, Wanfang Data and CBM) were searched up to November 10, 2020. Randomized controlled trials (RCT) was conducted on Lianhua Qingwen (experimental group) in the treatment of influenza by comparing chemical drugs and other Chinese patent medicines (control group). All included studies were critically appraised according to the cochrane systematic review method and using Revman 5.4 Software and Stata 14.0 for Meta-analysis.Nineteen RCTs with 2651 patients were included. This Meta-analysis showed that compared with control group, Lianhua Qingwen significantly improved the effective rate of clinical symptoms [OR = 3.18, 95% CI (2.54, 3.97),< 0.000 01], and effectively shorten the heating time [SMD = ?0.77, 95% CI (?1.15, ?0.39),< 0.000 1], the relief time of sore throat [MD = ?8.66, 95% CI (?12.42, ?4.90),< 0.000 01], the relief time of body ache [MD = ?27.87, 95% CI (?50.65, ?5.09),= 0.02]. The difference between the two groups was statistically significant in the relief time of cough symptoms [MD = ?8.07, 95% CI (?16.05, ?0.08),= 0.05]. There was no significant difference between the two groups in the time of viral nucleic acid turning negative [MD = 1.39, 95% CI (?7.24, 10.02),= 0.75].Lianhua Qingwen can effectively improve the clinical symptoms of influenza patients.

Lianhua Qingwen; influenza; Meta-analysis; systematic review; randomized controlled trial

R285.64

A

0253 - 2670(2021)16 - 4986 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.16.023

2021-01-04

基于優(yōu)化后中醫(yī)診療方案的慢性阻塞性肺疾病前瞻性隊(duì)列研究（2020SF-351）；國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)史文獻(xiàn)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)單位（國中醫(yī)藥發(fā)[2009]30號）；陜西省感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（中西醫(yī)結(jié)合）項(xiàng)目（2020LCZX-02）

盧芬萍（1992—），女，陜西渭南人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)疫病防治研究。Tel: 18709225848 E-mail: 15850790693@163.com

李耀輝，博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合防治肺系病研究。E-mail: lzhliyaohui@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]