保留膀胱的綜合治療在T2期肌層浸潤性膀胱癌的臨床療效*

王傳麟，譚勁偲，姜 宇，吳小候，何云鋒

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

膀胱癌(bladder cancer，BCa)是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，近年來其在我國的發(fā)病率逐漸上升。肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)具有復(fù)發(fā)率高、分化差、惡性程度高的特點(diǎn)，T2期MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療為根治性全膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC)并行尿流改道[1-2]。但全膀胱切除術(shù)手術(shù)費(fèi)用高、創(chuàng)傷大且并發(fā)癥較多，對于無法耐受全膀胱手術(shù)的合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病的老年患者及不愿行全膀胱切除術(shù)的患者，是否能采用保留膀胱的治療方式值得探討。器官保留是現(xiàn)代腫瘤治療的發(fā)展方向，部分學(xué)者主張?jiān)诒Ａ羝鞴俚那疤嵯?，通過手術(shù)結(jié)合術(shù)后放化療的綜合治療模式達(dá)到根治腫瘤的目的[3-4]。1 470 nm激光因具備良好的止血、組織切割功能，被廣泛應(yīng)用于泌尿外科微創(chuàng)手術(shù)中[5]。采取經(jīng)尿道1 470 nm激光膀胱腫瘤整塊切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后卡介苗膀胱內(nèi)灌注維持治療及GC方案(吉西他濱+順鉑)化療的綜合治療，對于此類患者的預(yù)后及生活質(zhì)量是否有明顯的改善值得探討。因此，本研究對120例T2期MIBC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在為該類患者尋找更為有效、安全的治療方式，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院泌尿外科2017年4月至2020年4月通過影像及術(shù)后病理診斷為T2期的MIBC患者120例[國際抗癌聯(lián)盟(UICC)2017年第8版TNM分期法]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)泌尿系超聲、泌尿系多層螺旋CT尿路造影(CTU)、膀胱鏡及病理學(xué)檢查等確診為MIBC；(2)腫瘤數(shù)量≤3個；(3)個人意愿強(qiáng)烈，不愿意行RC。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)膀胱腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身多處轉(zhuǎn)移者；(2)膀胱腫瘤累及輸尿管開口者；(3)伴有嚴(yán)重多器官功能障礙(MODS)，不能耐受手術(shù)及麻醉者；(4)治療中途退出者；(5)患有其他部位腫瘤，影響預(yù)后者；(6)具有血液系統(tǒng)疾病者；(7)原位癌患者。根據(jù)治療方法分為綜合治療組(n=82)與根治組(n=38)。保留膀胱的綜合治療方案通過本院倫理委員會審批(批號2020-506)，并獲得患者知情同意。比較兩組患者的一般資料，如年齡、性別、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤位置、病理學(xué)分級等，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料比較

1.2 方法

綜合治療組82例患者采用保留膀胱綜合治療，即采用經(jīng)尿道1 470 nm激光膀胱腫瘤整塊切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后規(guī)律卡介苗膀胱灌注治療及術(shù)后GC方案全身化療；根治組38例患者采用RC并行尿流改道，具體如下。

1.2.1綜合治療組

取截石位，采用硬膜外麻醉，術(shù)中沖洗液采用生理鹽水，使用德國Limmer Laser GmbH公司生產(chǎn)的1470直出半導(dǎo)體激光手術(shù)治療系統(tǒng)，所有手術(shù)配套使用德國Storz的26F循環(huán)式電切鏡系統(tǒng)。術(shù)中設(shè)置切割功率在40 W，經(jīng)尿道進(jìn)入膀胱，首先全面仔細(xì)地檢查膀胱，觀察腫瘤部位、大小、形態(tài)，距雙側(cè)輸尿管開口位置，腫瘤多發(fā)時先處理微小病灶，在距腫瘤邊緣0.5～1.0 cm的正常膀胱黏膜上用激光淺層汽化燒灼做好切除范圍的標(biāo)記，用1470激光沿著標(biāo)記切開膀胱腫瘤基底與深肌層的平面，整塊切除膀胱腫瘤，切除深度達(dá)到深肌層，暴露出膀胱漿膜層，再用激光燒灼腫瘤周圍正常組織及衛(wèi)星灶。用激光止血后觀察無活動性出血，留置22F三腔尿管，視患者情況沖洗尿管1～2 d，導(dǎo)尿管留置7～9 d。術(shù)后24 h內(nèi)常規(guī)行吡柔比星30 mg膀胱灌注30 min。因術(shù)后有開放創(chuàng)面，即刻灌注卡介苗會引起嚴(yán)重不良后果，因此術(shù)后2周開始灌注卡介苗，誘導(dǎo)期1次/周，6次；強(qiáng)化期1次/2周，3次；維持期1次/月，10次；根據(jù)個體情況繼續(xù)維持治療。吉西他濱1 000～2 000 mg/m2第1、8天靜脈滴注，順鉑70 mg/m2第2天靜脈滴注，每3周為1個療程。連續(xù)治療4～6個療程。

1.2.2根治組

取仰臥位，采用氣管插管全身麻醉，充分游離膀胱各壁，完整切除膀胱，男性患者通常切除范圍包括前列腺及精囊，女性患者需將子宮及雙側(cè)附件切除，游離輸尿管中下段，按照術(shù)前制訂方案行尿流改道手術(shù)，其中回腸輸出道29例，輸尿管皮膚造口9例。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)統(tǒng)計(jì)兩組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間，以及圍術(shù)期并發(fā)癥、近期并發(fā)癥、遠(yuǎn)期并發(fā)癥。(2)通過門診、電話及膀胱鏡隨訪統(tǒng)計(jì)患者復(fù)發(fā)率及生存率，隨訪6～36個月。術(shù)后半年采用歐洲癌癥研究與治療組織的生活質(zhì)量核心30問卷(EORTC-QLQ-C30)對兩組患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評價[6-7]。功能領(lǐng)域及總健康狀況評分越高，生活質(zhì)量越好；經(jīng)濟(jì)困難項(xiàng)目得分越高，生活質(zhì)量越差[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者圍術(shù)期情況及并發(fā)癥比較

綜合治療組手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間均小于根治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。綜合治療組出現(xiàn)圍術(shù)期并發(fā)癥1例、近期并發(fā)癥4例、遠(yuǎn)期并發(fā)癥4例，其中膀胱穿孔1例、泌尿道感染2例、化療不良反應(yīng)2例、卡介苗灌注不良反應(yīng)2例、尿道狹窄2例；根治組出現(xiàn)圍術(shù)期并發(fā)癥6例、近期并發(fā)癥6例、遠(yuǎn)期并發(fā)癥8例，其中腸梗阻5例、感染2例、輸尿管狹窄2例、貧血2例、淋巴漏2例、吻合口狹窄2例、輸尿管反流1例、腎盂輸尿管積水4例。綜合治療組圍術(shù)期及近期遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率均小于根治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較

2.2 兩組患者生活質(zhì)量比較

綜合治療組術(shù)后軀體功能、角色功能、情緒功能、社會功能、認(rèn)知功能5個方面及總健康狀況評分均高于根治組，經(jīng)濟(jì)困難項(xiàng)目得分低于根治組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較分)

續(xù)表3 兩組患者生活質(zhì)量評分比較分)

2.3 兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)情況比較

通過對兩組患者進(jìn)行6～36個月隨訪，綜合治療組復(fù)發(fā)21例(25.6%)，其中8例(9.7%)行挽救性全膀胱切除，其余13例行保留膀胱綜合治療并定期復(fù)查；根治組復(fù)發(fā)8例(21.1%)；兩組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.294，P=0.588)。采用Kaplan-Meier曲線對患者無復(fù)發(fā)生存率(RFS)進(jìn)行分析，綜合治療組與根治組患者RFS分別為74.4%及78.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.511)，見圖1。

圖1 患者 Kaplan-Meier 無復(fù)發(fā)生存率曲線

2.4 兩組患者生存率比較

采用Kaplan-Meier生存曲線對患者總生存率(OS)進(jìn)行分析，并行Log-rank檢驗(yàn)。綜合治療組死亡11例，根治組死亡6例，綜合治療組與根治組患者3年的OS分別為88.1%及87.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.357)，見圖2。

圖2 患者Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

目前T2期MIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式仍為RC聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃，但是該手術(shù)方式創(chuàng)傷大、手術(shù)時間長、費(fèi)用昂貴，且術(shù)后并發(fā)癥較多，患者可能需改變排尿方式，生活質(zhì)量嚴(yán)重降低。一項(xiàng)包含3 320例全膀胱手術(shù)患者的多中心研究表明，圍術(shù)期的死亡率隨著年齡增長而上升，腫瘤特異性生存率和5年OS均隨年齡增長而下降[9]。對于臨床中基礎(chǔ)疾病較多，不能耐受全膀胱切除術(shù)的高齡患者及因生活質(zhì)量降低不愿行全膀胱手術(shù)的患者，全膀胱切除術(shù)并非最佳選擇。國際上保留膀胱的研究越來越多，許多系統(tǒng)評價及薈萃分析比較了保留膀胱的綜合治療與根治性切除術(shù)治療MIBC患者的療效，表明保留膀胱的治療在精心挑選的患者中是合理的選擇，是一種不明顯影響患者疾病特異性生存率的可接受的結(jié)局[10-13]。

隨著激光技術(shù)的不斷發(fā)展，多種激光在BCa的治療中得到運(yùn)用。1470激光是一種波長為1 470 nm的近紅外激光，可選擇性地被水和血紅蛋白吸收，具有汽化、切割組織、凝固的功能，使其擁有良好的組織消融和止血能力[14-15]。使用1470激光膀胱腫瘤整塊切除術(shù)的優(yōu)勢明顯，表現(xiàn)為：(1)1470激光能夠進(jìn)行精準(zhǔn)切割，周圍損傷小，無出血、切割快，手術(shù)視野清晰。(2)1470激光具有較強(qiáng)的組織吸收率和較淺的組織穿透力，在深層組織產(chǎn)生0.4～0.6 mm的凝固帶，對周圍組織的熱損傷較小[16]。(3)激光可以對膀胱腫瘤進(jìn)行整塊切除，獲得完整的病理標(biāo)本，有利于準(zhǔn)確判斷病理學(xué)分級，指導(dǎo)后續(xù)的治療方案[17]。(4)同時，相對于傳統(tǒng)的電切技術(shù)，術(shù)中出血較少，易于控制切除范圍，有利于增加手術(shù)安全性。(5)1470激光可以瞬間將腫瘤組織汽化切割，使手術(shù)創(chuàng)面形成薄薄的組織凝固壞死層，減少膀胱腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移的機(jī)會。卡介苗是減毒牛型結(jié)核桿菌活菌苗，致病力減弱，保留免疫能力?？蓮囊韵聨讉€方面發(fā)揮抗腫瘤作用：(1)卡介苗可黏附膀胱壁，直接發(fā)揮細(xì)胞毒性作用；(2)通過微生物環(huán)境及促炎因子加強(qiáng)巨噬細(xì)胞免疫應(yīng)答能力，激活免疫系統(tǒng)T淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能[18-19]；(3)卡介苗膀胱灌注時，引起急性炎性反應(yīng)，局部充血水腫，刺激膀胱局部免疫應(yīng)答消滅腫瘤細(xì)胞[20]。吉西他濱及順鉑是常用的化療藥物，能抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過程，破壞腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制過程，破壞其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，具有顯著的廣譜抗癌作用[21]。二者聯(lián)合應(yīng)用對MIBC患者顯示出更佳的腫瘤病理緩解率。

本研究發(fā)現(xiàn)綜合治療組并發(fā)癥發(fā)生率較根治組明顯降低，可能與既往合并癥、外科手術(shù)、腸吻合和尿路改道直接相關(guān)。由于輸尿管口直徑較小，輸尿管皮膚造口出現(xiàn)吻合口狹窄及漏尿的可能性更大，可能繼發(fā)腎積水、泌尿道感染等?；啬c輸出道仍然是公認(rèn)的最佳選擇，但患者生活習(xí)慣改變較大，心理生理改變大，影響患者生活質(zhì)量，需終身安置輸尿管造口袋，且術(shù)中涉及腸道的吻合，術(shù)后出現(xiàn)腸梗阻的風(fēng)險增加。研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)48%的患者出現(xiàn)早期并發(fā)癥，如腸梗阻、尿路感染、腎盂腎炎等[22]。遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要為吻合口相關(guān)并發(fā)癥，如輸尿管吻合口狹窄、輸尿管反流、輸尿管功能及形態(tài)改變等。而保留膀胱綜合治療不涉及腸道及尿路改道，手術(shù)時間較短，出血量較少，因此并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于根治組患者。另外，多模式的綜合治療生活質(zhì)量評分顯著高于根治性膀胱切除術(shù)[23]。保留了原有器官結(jié)構(gòu)，社會心理方面更能適應(yīng)，接受保留膀胱治療的患者在身體、社交、情感和認(rèn)知功能方面得分更高，有更好的腸道功能，更少地關(guān)注腫瘤帶來的負(fù)面作用，擁有更高的知情決策能力，能夠參與到疾病的治療管理過程中。

90%以上BCa為移行上皮癌，具有多中心及多灶性，腫瘤細(xì)胞可能于其他部位生長，因此術(shù)后復(fù)發(fā)率高。但本研究在局部腫瘤切除術(shù)后規(guī)律使用卡介苗膀胱灌注維持治療，能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，激活免疫系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞，抑制微小病灶的復(fù)發(fā)。此外，通過GC方案全身化療抑制腫瘤細(xì)胞的分裂及增殖過程，降低血行轉(zhuǎn)移風(fēng)險，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，提高患者腫瘤特異性生存率。隨著保留膀胱綜合治療患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的日益嚴(yán)格，治療方案的不斷更新，5年的疾病特異性生存率接近85%，挽救性膀胱切除術(shù)的比率降至14.7%[24]。因此，綜合治療組的短期復(fù)發(fā)率及生存率與根治組相比并無明顯差異。目前，膀胱切除術(shù)后盆腔局部的復(fù)發(fā)率為5%～15%，最常見于術(shù)后6～18個月，接受RC的MIBC患者，多達(dá)50%可見遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，近90%的腫瘤遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)均在RC術(shù)后3年內(nèi)出現(xiàn)，主要發(fā)生在前2年，但是晚期復(fù)發(fā)可能發(fā)生在根治術(shù)后5年[25]。因此，本研究的隨訪時間為6～36個月。通過定期膀胱鏡及影像學(xué)檢查隨訪，即使腫瘤復(fù)發(fā)也能夠及時發(fā)現(xiàn)，并可考慮行挽救性全膀胱切除術(shù)。但因樣本量較小，且本研究為回顧性研究，隨訪時間較短，1470激光膀胱腫瘤整塊切除術(shù)聯(lián)合卡介苗膀胱灌注治療對MIBC患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)及生存率是否有影響還需進(jìn)一步多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究來證實(shí)。

綜上所述，1470激光膀胱腫瘤整塊切除術(shù)聯(lián)合卡介苗膀胱內(nèi)維持灌注治療及輔助GC方案化療作為MIBC的一種治療方法，具有安全、有效的特點(diǎn)。盡管存在不足，但是它提供了一種新的治療思路，能夠提高患者的生活質(zhì)量，以最小的創(chuàng)傷換取最優(yōu)的治療效果。對于高度選擇的T2期MIBC患者是一種可行的治療方案。