女性乳腺結(jié)核1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

宋 斌，劉 穎，程海林，宋 優(yōu)

(1.武漢市金銀潭醫(yī)院呼吸與結(jié)核科，武漢 430023；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院 附屬協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，武漢 430022)

乳腺結(jié)核(breast tuberculosis，BTB)又稱結(jié)核性乳腺炎(tuberculous mastitis，TM)，是一種極為罕見的疾病，最常見于年輕的經(jīng)產(chǎn)婦和哺乳期婦女，在男性和老年女性中也偶有發(fā)病報(bào)道[1-4]。TEWARI等[5]根據(jù)BTB的臨床表現(xiàn)和治療分為三型：結(jié)節(jié)型、播散型和乳腺膿腫型。在20世紀(jì)，有學(xué)者還報(bào)道了兩個(gè)特異的BTB臨床分型：硬化型和閉塞性乳腺炎，但近30年幾乎未再次見到這兩個(gè)臨床分型的病例報(bào)道[6]。作者在此報(bào)道1例病程長達(dá)10余年的老年女性BTB的硬化型乳腺炎病例，并對BTB的研究進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

1.1 臨床癥狀

患者，女，漢族，68歲(患者對本研究知情同意)。主訴“左側(cè)乳房皮膚紅腫10余年，加重伴瘙癢半年”?；颊?0余年前無明顯誘因下發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房以乳頭處為中心，出現(xiàn)皮膚紅腫，伴輕微脹痛，無咳嗽、咳痰，無發(fā)熱、盜汗，無胸悶、胸痛不適。當(dāng)時(shí)患者為57歲女性，育有一子一女，均已成年，近20余年無孕史及哺乳史。起病之初，患者就診于當(dāng)?shù)剜l(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院，診斷為“乳腺炎”，給予抗生素輸液抗感染、中藥外敷等治療(具體不詳)后，患者乳房脹痛癥狀可稍好轉(zhuǎn)，但紅腫始終不消退，并且皮膚紅腫的范圍逐漸擴(kuò)大。至2020年2月，患者左側(cè)乳房近乎全部皮膚紅腫，且新出現(xiàn)右側(cè)腋窩下皮膚紅腫及左側(cè)髖部皮膚紅腫，性質(zhì)相同。仍然無明顯咳嗽、咳痰，無發(fā)熱、盜汗，無胸悶、胸痛不適癥狀，但左乳皮膚出現(xiàn)明顯瘙癢癥狀，難以耐受并伴有左乳皮膚的角質(zhì)化、脫屑、腫脹癥狀加重等表現(xiàn)。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院再次抗生素及其他治療無效，但由于新冠肺炎疫情未進(jìn)一步積極診療，直到疫情緩和后就診于武漢市金銀潭醫(yī)院。起病以來，患者精神、飲食、大小便無異常，近半年來睡眠欠佳；患者長期消瘦，無明顯體重下降。既往無糖尿病、高血壓、內(nèi)分泌、肝炎等其他病史；未生食肉類、海鮮等；無明確的蟲類叮咬既往史；無明確的肺結(jié)核密切接觸史；無藥物、食物過敏史。

1.2 臨床檢查

入院查體：體溫37.1 ℃，脈搏72次/分鐘，呼吸18次/分鐘，血壓135/78 mm Hg，神志清醒，消瘦，左側(cè)乳房近乎全部皮膚紅腫、左乳體積無增大、觸之質(zhì)如皮革，右側(cè)腋窩下皮膚紅腫及左側(cè)髖部皮膚紅腫(圖1)，觸之粗糙，無波動(dòng)感；左側(cè)病變?nèi)榉科つw觸痛存在，無皮下波動(dòng)感，無明顯實(shí)性結(jié)節(jié)，較健側(cè)可見左側(cè)乳頭輕微內(nèi)陷，無橘皮樣變；雙側(cè)腋窩可捫及腫大淋巴結(jié)，約黃豆大小、邊緣光滑、質(zhì)韌，活動(dòng)度較好。胸廓無明顯異常，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律整齊，腹部無異常，雙下肢無水腫。

A、B：患者體表異常皮膚紅腫，左側(cè)乳房皮膚硬化，乳頭稍回縮；C：右側(cè)腋窩皮膚；D：左髖部皮膚。圖1 患者病灶

入院后初步診斷：BTB，硬化型乳腺炎。繼發(fā)性肺結(jié)核：陳舊性、活動(dòng)性尚不明確；鑒別診斷：(1)慢性肉芽腫性乳腺炎；(2)乳腺癌。入院后完善各項(xiàng)輔助檢查：紅細(xì)胞沉降率24 mm/h(正常參考范圍0～15 mm/h)，略微增快；結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)：++(正常范圍參考值:陰性或+)；靜脈血結(jié)核感染結(jié)核感染γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assays ，IGRAs)：陽性(正常范圍參考值:陰性)；結(jié)核蛋白芯片多抗體：38 kDa抗體陽性、脂阿拉伯甘露糖(LAM)抗體陽性、16kDa抗體陰性。T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)：CD4細(xì)胞301個(gè)/微升(正常范圍參考值：>500個(gè)/微升)，明顯降低。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、癌胚抗原、甲胎蛋白、C反應(yīng)蛋白檢測值均為正常。乙型、丙型肝炎病毒抗體、艾滋病病毒抗體、梅毒抗體、寄生蟲全套、凝血功能、G、GM試驗(yàn)、風(fēng)濕免疫全套、肺炎支、衣原體抗體、結(jié)核抗體IgG、IgM檢測值均為陰性。痰抗酸染色涂片找分枝桿菌、一般細(xì)菌、真菌均為陰性。痰培養(yǎng)找真菌、細(xì)菌、結(jié)核桿菌均為陰性。胸部CT掃描(圖2)：雙上肺各葉段可見點(diǎn)片狀、結(jié)節(jié)狀、條索狀陰影，密度混雜，邊緣不清晰；縱隔淋巴結(jié)可見明顯腫大。影像診斷：雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核可能性大；縱隔、腋窩淋巴結(jié)增多腫大；肺氣腫。彩超探查雙側(cè)乳腺，可見左乳頭上方腺體層內(nèi)一范圍約3.6 cm(橫徑)×0.9 cm(前后徑)低回聲區(qū)，邊界尚清晰，其內(nèi)回聲雜亂(圖3)；右乳腺內(nèi)未見明顯異?；芈晥F(tuán)。彩超探查雙側(cè)腋窩，可見雙側(cè)腋窩多個(gè)淋巴結(jié)腫大。彩超引導(dǎo)下以22G細(xì)針穿刺左側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)，反復(fù)抽吸出組織少許，涂玻片送細(xì)胞學(xué)檢查；更換細(xì)針后，再次彩超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺入左側(cè)乳腺乳頭下方不規(guī)則低回聲區(qū)內(nèi)，反復(fù)穿刺抽吸出組織少許，涂玻片送細(xì)胞學(xué)檢查；同法再次以細(xì)針穿刺入左側(cè)乳腺增厚皮膚內(nèi)，涂玻片送細(xì)胞學(xué)檢查。術(shù)中、術(shù)后過程順利，穿刺傷口消毒后紗布加壓包扎。因穿刺液量少，不足以進(jìn)行半巢式全自動(dòng)實(shí)時(shí)熒光結(jié)核分枝桿菌核酸擴(kuò)增定量檢測(Gene Xpert MTB/RIF，簡稱GeneXpert)。左腋窩淋巴結(jié)穿刺涂片細(xì)胞學(xué)報(bào)告：多量淋巴細(xì)胞，較多類上皮細(xì)胞團(tuán)及部分多核巨細(xì)胞，少量壞死(圖4A)；左乳腺穿刺涂片細(xì)胞學(xué)報(bào)告：部分淋巴細(xì)胞及類上皮細(xì)胞，少數(shù)多核巨細(xì)胞及腺上皮細(xì)胞(圖4B)；細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告：(左腋下淋巴結(jié)及左乳腺)肉芽腫性炎，結(jié)核可能。左乳皮膚進(jìn)一步取少許組織行病理檢查。病理診斷：表皮呈細(xì)胞內(nèi)水腫及海綿水腫(圖5A)，真皮內(nèi)見成片大小不等上皮樣細(xì)胞肉芽腫性結(jié)節(jié)，其內(nèi)伴不等量淋巴細(xì)胞浸潤(圖5B)；病理診斷考慮：傾向皮膚結(jié)核。

A：雙肺尖橫斷面；B：雙上肺橫斷面。圖2 患者肺部CT掃描

圖3 患者乳腺彩超探查

A：左腋窩淋巴結(jié)(×400)；B：左乳腺(×100)。圖4 穿刺細(xì)胞學(xué)檢測(劉氏染色)

A：左乳皮膚組織表皮層(×40)；B：左乳皮膚組織真皮層(×200)。圖5 病理圖片(蘇木精-伊紅染色)

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸

入院后經(jīng)完善各項(xiàng)檢測，根據(jù)臨床表現(xiàn)、病程、超聲等輔檢及病理檢查報(bào)告，排除乳腺癌；但仍難以鑒別排除特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis，IGM)?；颊叽嬖诜谓Y(jié)核典型影像學(xué)特征，IGRA陽性，高度提示結(jié)核病因存在，遂給予HRZE(異煙肼片0.3 g，利福平膠囊0.45 g，吡嗪酰胺片1.5 g，乙胺丁醇片0.75 g，均為1次/天，口服)診斷性抗結(jié)核化療方案治療。治療11 d后患者的乳房皮膚瘙癢癥狀明顯改善，左乳皮膚紅腫略微消退。1個(gè)月后根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、檢查結(jié)果及抗結(jié)核療效，再次評估病情，最終鑒別排除“IGM”，確診“BTB；繼發(fā)性肺結(jié)核、雙肺、涂陰”。患者后帶藥出院治療，居家服藥至今，復(fù)查及隨訪可知病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)。

2 討 論

1829年COOPER首次報(bào)道1例女性患者BTB，而直到19世紀(jì)末，才對BTB進(jìn)行第一次詳細(xì)的描述。因?yàn)榫哂胁焕诮Y(jié)核桿菌生存和增殖的內(nèi)環(huán)境，乳腺組織對結(jié)核桿菌的侵襲具有較強(qiáng)的抵抗能力[7-8]。所以，BTB的臨床表現(xiàn)復(fù)雜且沒有特異性，很難與乳腺癌、乳腺硬化性腺病等其他乳腺疾病相鑒別[7，9]，導(dǎo)致誤診率較高。目前已報(bào)道和發(fā)現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類[10]。原發(fā)性BTB非常罕見，發(fā)病途徑是乳頭開口處侵入細(xì)菌，經(jīng)由乳導(dǎo)管感染擴(kuò)散；或直接從乳房皮膚的破損處侵入[11]。繼發(fā)性BTB的發(fā)病更常見[4，12]，主要是通過以下3個(gè)途徑：(1)鄰近組織器官結(jié)核病的直接擴(kuò)散，如胸骨、肋骨、胸膜、縱隔結(jié)核病灶的蔓延擴(kuò)散均可能導(dǎo)致；(2)同側(cè)腋窩、頸部、胸部、鎖骨上、鎖骨下淋巴結(jié)結(jié)核，經(jīng)由淋巴管擴(kuò)散導(dǎo)致[13-14]；(3)血行性播散，其中繼發(fā)性BTB的第1、2發(fā)病途徑臨床最為常見[15]。

近5年來，國內(nèi)對BTB的病例報(bào)道較少。經(jīng)查閱國外相關(guān)資料，有文獻(xiàn)回顧分析近30年(1990—2018年)全球報(bào)道的BTB病例，其中女性占98.6%(1 458例)，男性占1.4%(20例)；這些病例中1 071例(占72.6%)來自于亞洲，主要是印度、巴基斯坦和中東[16]。其次是非洲報(bào)道了249例(16.8%)，南美79例(5.3%)，歐洲71例(4.8%)，美國8例(0.5%)。不同地區(qū)的BTB在所有乳腺疾病中的發(fā)病率在0.2%～6.8%不等，全球平均發(fā)病率則為1.7%。發(fā)病人群的年齡區(qū)間在12～89歲，中位年齡29歲，以妊娠期女性發(fā)病為主。這可能是因?yàn)槿焉飼?huì)抑制輔助性T淋巴細(xì)胞促炎反應(yīng)，增加結(jié)核分枝桿菌易感性或促進(jìn)既往結(jié)核病的再活化[17]。BTB的病程往往較長，變化很大，可以從數(shù)月到數(shù)年不等[18]。其癥狀也多種多樣，但多數(shù)有乳房疼痛和腫脹癥狀，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，誤診率高，而病原學(xué)直接檢測技術(shù)(尤其是在少菌性病變中)的敏感性低，往往導(dǎo)致嚴(yán)重的診斷延誤[18]。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)全球該類患者平均診斷延誤時(shí)間是7個(gè)月[16]。

TEWARI等[5]根據(jù)BTB的臨床表現(xiàn)和治療分為結(jié)節(jié)型、播散型和乳腺膿腫型。臨床表現(xiàn)中最常見的是乳腺結(jié)節(jié)(占74.9%)和乳腺膿腫(占14.9%)；絕大部分表現(xiàn)為單側(cè)乳腺受累，雙側(cè)乳腺受累者占4.2%；BTB發(fā)生在左上及右上象限更為常見，占60.4%；最常見的伴隨病變是腋窩淋巴結(jié)結(jié)核(占32.6%)，其次是乳房竇道和瘺管(占23.9%)、乳房皮膚潰瘍(占23.5%)和乳頭凹陷(占16.7%)[16]。

結(jié)核分支桿菌涂片陽性和(或)培養(yǎng)陽性是BTB診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是，BTB是一種不同于肺結(jié)核的、致病菌量非常小的肺外結(jié)核病。因此，用于診斷肺結(jié)核的檢測技術(shù)對BTB往往沒有足夠的診斷價(jià)值，這也是BTB容易誤診的重要原因。有文獻(xiàn)報(bào)道，TST在BTB診斷中的價(jià)值微不足道[19]。IGRAs在近10余年來，被認(rèn)為是更優(yōu)于TST的檢測結(jié)核感染的方法，它具有更好的特異性。但將IGRA應(yīng)用于BTB的診斷僅見于很少的幾篇報(bào)道[20-21]，這是因?yàn)橐环矫鍵GRA陽性結(jié)果不能區(qū)分潛伏結(jié)核感染和活動(dòng)性結(jié)核病，另一方面有報(bào)道BTB確診病例中IGRA陽性的比例不高。但在潛伏結(jié)核感染率很低的西方發(fā)達(dá)國家，當(dāng)病原學(xué)和病理檢測結(jié)果均為陰性時(shí)，IGRA在診斷BTB時(shí)仍然有很大的價(jià)值[22]。乳腺鉬靶攝片和超聲檢查在BTB的鑒別診斷中也缺乏特異性的特征，從而價(jià)值有限[23]。但超聲檢查對于探查病灶性質(zhì)及部位，引導(dǎo)活檢、細(xì)針穿刺或經(jīng)皮膿腫引流術(shù)具有不可替代的價(jià)值[24]。其他影像學(xué)檢查，如CT和磁共振成像(MRI)可以顯示乳腺外病變程度，并有助于制訂適當(dāng)?shù)闹委熡?jì)劃，因此具有一定的價(jià)值[25]。

到目前為止，尚缺乏將GeneXpert應(yīng)用作為BTB診斷測試的報(bào)道；而GeneXpert應(yīng)用在肺外結(jié)核病診斷的回顧性報(bào)道和meta分析研究中發(fā)現(xiàn)，其靈敏度和特異度表現(xiàn)差異較大，高度取決于樣本種類和質(zhì)量。GeneXpert應(yīng)用在淋巴結(jié)結(jié)核的檢測時(shí)，其靈敏度和特異度范圍廣(分別為56.0%～100.0%和39.0%～100.0%)，綜合靈敏度和特異度分別為87.6%(范圍81.7%～92.0%)和86.0%(范圍78.4%～91.5%)[26]。

在目前已報(bào)道的病例中，絕大部分診斷是基于病理提示結(jié)核病因，以及診斷性抗結(jié)核治療效果[10]。因此，超聲探查病灶及超聲引導(dǎo)下的病理學(xué)檢測是發(fā)現(xiàn)和鑒別診斷BTB的首要手段[26]。2019年有文獻(xiàn)總結(jié)細(xì)針穿刺吸取細(xì)胞學(xué)檢查(fine-needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)、組織活檢、抗酸桿菌涂片、結(jié)核桿菌培養(yǎng)及結(jié)核桿菌PCR檢測技術(shù)診斷BTB的陽性率分別為64.1%、92.8%、26.6%、25.9%和58.2%；胸部X線片或肺部CT掃描發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肺結(jié)核的占比僅為9.7%，既往肺結(jié)核病史的占比約在2.7%[16]。因此，通過任何一種檢測方法診斷BTB的陽性率都不高，必須通過多學(xué)科、多種檢測方法聯(lián)合檢測來提高BTB的檢出陽性率。

如前所述，BTB往往導(dǎo)致嚴(yán)重的診斷延誤，特別是在資源匱乏的地區(qū)。因此，良好地掌握BTB的鑒別診斷非常重要。BTB主要的鑒別診斷分兩大類：(1)腫瘤性疾病，如纖維腺瘤、乳腺癌；(2)炎癥性疾病，如IGM、結(jié)節(jié)病、乳腺韋格納肉芽腫和乳腺巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、真菌感染和脂肪壞死、布魯菌病、放線菌病等。結(jié)節(jié)型BTB易誤診為乳腺癌，但BTB多有局部疼痛癥狀，而局部疼痛在乳腺癌中非常罕見[27]。但是，BTB的確診并不一定能排除伴發(fā)乳腺癌[28]；有學(xué)者曾報(bào)道過BTB與乳腺癌并存于一側(cè)乳房的病例[29]。BTB與IGM的鑒別非常困難，IGM特指找不到病因的慢性肉芽腫性乳腺炎，它是一種良性病變，F(xiàn)NAC是其早期診斷的至關(guān)重要的環(huán)節(jié)[30]，但當(dāng)FNAC不足以分辨二者時(shí)，診斷性抗結(jié)核且拒絕聯(lián)用糖皮質(zhì)激素的治療可能有助于鑒別診斷。但這需要臨床醫(yī)師充分評估風(fēng)險(xiǎn)后謹(jǐn)慎進(jìn)行。

BTB沒有特定的抗結(jié)核治療方案，最優(yōu)的治療療程并不確定，也缺乏評估療效的客觀標(biāo)準(zhǔn)[31]；最常見的方法是聯(lián)合使用2個(gè)月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，和10個(gè)月的異煙肼和利福平。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中，部分學(xué)者鑒于復(fù)發(fā)率較低，更傾向于9個(gè)月的療程(2個(gè)月的異煙肼、利福平、吡嗪嗪和乙胺丁醇，以及7個(gè)月的異煙肼和利福平)[32]。耐藥結(jié)核桿菌導(dǎo)致的BTB也偶有報(bào)道[33]，這類患者應(yīng)遵循耐藥結(jié)核病和肺外結(jié)核病的雙重管理規(guī)范，選擇5～6種敏感藥物，療程12～18個(gè)月，甚至更久，具體視病情而定。BTB的治療以內(nèi)科治療為主，15%～40%的患者需要手術(shù)聯(lián)合治療，需要手術(shù)的病例主要集中在診斷延誤數(shù)月之久，且膿腫已經(jīng)形成竇道和瘺管等狀況的患者。手術(shù)方式一般為局部小手術(shù)，如冷膿腫的切排和竇道、壞死組織的切除術(shù)；約有4.6%的患者需要行根治性手術(shù)，如一側(cè)乳腺全切術(shù)或次全切除術(shù)，根治性手術(shù)的指征為廣泛性的乳腺潰瘍伴疼痛和乳腺腺體的完全壞死[15]。BTB避免手術(shù)的關(guān)鍵在于早期診斷和治療。BTB治療后的總體預(yù)后良好。

本例患者為68歲老年女性患者，病程10余年，就診主要癥狀為乳房皮膚瘙癢，查體可見乳房皮膚硬化，患側(cè)乳頭回縮。通過超聲、肺部CT、IGRA、FNAC、皮膚組織病理、穿刺液抗酸染色涂片，診斷高度提示“硬化型TM”，但終究未能達(dá)到診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”；經(jīng)科內(nèi)討論給予診斷性抗結(jié)核治療后，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)。療效進(jìn)一步證實(shí)BTB診斷成立。綜合上述，BTB的早期診斷及鑒別非常困難，需要臨床醫(yī)師充分認(rèn)識和求證，必要時(shí)嚴(yán)格把握診斷性抗結(jié)核治療指征。