托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效和免疫功能分析

黃林燕，朱萬壽，劉小蓮，陳家良，何智瑩

廣東省高州市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東高州 525200

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是臨床常見的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制尚不明確。疾病早期患者的臨床表現(xiàn)以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主，隨著疾病發(fā)展可引起功能障礙和關(guān)節(jié)畸形等不良后果[1]。就目前的醫(yī)療衛(wèi)生水平而言，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎并無特異性療法或藥物，臨床多采用糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥或甲氨蝶呤治療以控制病情并延緩并發(fā)癥為主。甲氨蝶呤屬于葉酸還原酶抑制劑，臨床多用于腫瘤或其他自身免疫性疾病的治療[2-3]，從長期的臨床應(yīng)用來看，甲氨蝶呤可有效改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀；托法替布主要用于甲氨蝶呤效果不佳或?qū)λ幬锊荒褪艿闹兄囟然顒有灶愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成年患者。為拓展類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療方法，研究方便選取2019年1—10月該院收治的60例患者為研究對象，將以病例比較的形式探討托法替布與甲氨蝶呤聯(lián)合施治的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院科室接收的60例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者作為研究對象，采用雙盲分組法分為研究組（n=31）和對照組（n=29）。研究組男17例，女14例；年齡35~67歲，平均（45.9±5.0）歲；病程1~9年，平均（4.7±1.9）年。對照組男16例，女13例；年齡37~69歲，平均（47.3±5.9）歲；病程1~11年，平均（5.0±2.1）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診療指南》中關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患者年齡18~70歲；③對研究知情并自愿參與，并通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾病或溝通交流障礙者；②合并惡性腫瘤或肝腎功能不全者；③合并其他免疫性疾病者；④對研究藥物過敏患者；⑤妊娠期或哺乳期女性。

1.2 方法

研究組給予托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療。選取托法替布（國藥準(zhǔn)字H20193281）5 mg/次，2次/d，另選取甲氨蝶呤（國藥準(zhǔn)字H22022674）10 mg/次，1次/周，用藥2周后將藥物劑量調(diào)整至15 mg/次，1次/周；對照組患者單獨(dú)使用甲氨蝶呤。用法用量與研究組一致，兩組患者均持續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組的臨床療效。顯效：用藥后關(guān)節(jié)疼痛、壓痛及腫脹癥狀消失，C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)較治療前改善＞80%，患者恢復(fù)自主生活及工作；有效：用藥后關(guān)節(jié)疼痛、壓痛及腫脹癥狀緩解，C反應(yīng)蛋白等指標(biāo)較治療前改善50%~80%；無效：未達(dá)到上述2項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)之一或癥狀加重。②比較兩組對象治療后的免疫功能指標(biāo)。借助流式細(xì)胞儀檢測血清T淋巴細(xì)胞亞群水平變化（CD3+、CD4+、CD8+），借助單項(xiàng)瓊脂擴(kuò)散檢測血清免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）。③比較兩組治療后DAS28評分。評分涉及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)量、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量、紅細(xì)胞沉降、整體健康狀況，評分標(biāo)準(zhǔn)如下：DAS28＜2.6病情緩解；DAS28＞3.2疾病活動；DAS28＞5.1高度活動；DAS28＞1.2治療反應(yīng)良好；0.6～1.2治療反應(yīng)一般；≤0.6治療無反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料的表達(dá)方式為（±s），采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的表達(dá)方式為[n(%)]，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療有效率比較

經(jīng)治療，研究組臨床有效率90.32%（28/31），對照組臨床有效率75.86%（22/29），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較[n(%)]

2.2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較

兩組治療前免疫功能各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)治療，研究組患者治療后的T淋巴細(xì)胞亞群水平與血清免疫球蛋白各指標(biāo)均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、表3。

表2 兩組患者治療前的免疫功能比較（±s）

表2 兩組患者治療前的免疫功能比較（±s）

組別CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)IgG(g/L)IgA(g/L)IgM(g/L)研究組(n=31)對照組(n=29)t值P值60.9±6.8 61.3±6.5 0.232 0.817 50.2±5.3 49.6±6.3 0.400 0.690 40.6±3.4 39.5±3.9 1.167 0.248 10.9±1.4 11.1±1.9 0.466 0.643 2.4±0.2 2.3±0.3 1.528 0.132 2.3±0.3 2.2±0.2 1.508 0.137

表3 兩組患者治療后的免疫功能比較（±s）

表3 兩組患者治療后的免疫功能比較（±s）

組別CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)IgG(g/L)IgA(g/L)IgM(g/L)研究組(n=31)對照組(n=29)t值P值40.4±5.7 51.7±6.1 7.418＜0.001 31.9±4.9 39.7±5.8 4.917＜0.001 24.8±2.9 28.1±3.6 3.922＜0.001 7.0±1.0 8.9±1.1 7.008＜0.001 1.3±0.2 1.5±0.2 3.871＜0.001 1.3±0.1 1.7±0.2 9.895＜0.001

2.3 兩組患者治療后DAS28評分比較

研究組治療后DAS28評分為（1.9±0.4）分，對照組治療后DAS評分為（1.0±0.6）分，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.878,P＜0.001）。

3 討論

目前臨床認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制為多途徑，患者若未得到及時(shí)有效的治療，會直接引發(fā)關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)強(qiáng)直及功能喪失，是臨床主要致殘性疾病之一[5]，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患病人數(shù)超過500萬人。目前臨床針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的藥物主要包括非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)醇類及緩解癥狀的抗風(fēng)濕藥物、生物制劑，各種藥物的臨床效果與不良反應(yīng)不一[6-8]。

該次研究通過與甲氨蝶呤單獨(dú)用藥比較的形式探討了托法替布與甲氨蝶呤聯(lián)合治療的臨床效果。甲氨蝶呤則是長期以來治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，藥理研究顯示，該藥物主要通過競爭性抑制而二氫葉酸還原酶和甲?；D(zhuǎn)酶的活性干擾DNA合成，起到免疫抑制和抗炎作用，但單獨(dú)應(yīng)用該藥物則存在見效慢，長期應(yīng)用可引發(fā)胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少和肝功能受損的情況，臨床價(jià)值相對受限。從該次研究結(jié)果的數(shù)據(jù)對比來看，研究組患者的臨床有效率達(dá)到了90.32%，高于對照組的68.97%，同時(shí)研究組患者治療后的免疫功能指標(biāo)及DAS28評分均優(yōu)于對照組（P＜0.05），這與田軍偉等[9]在相關(guān)研究中得出，聯(lián)合用藥治療后，患者臨床有效率為92.34%明顯優(yōu)于單一用藥后的臨床有效率79.63%，與該文所得結(jié)果相近。提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用相對于甲氨蝶呤具有更為顯著的臨床效果，也表明在甲氨蝶呤用藥的基礎(chǔ)上加入托法替布是一種更為理想的治療方案。

現(xiàn)代藥理研究顯示，托法替布是第一個(gè)作用機(jī)制的JAK通路抑制劑，屬新型口服蛋白酪氨酸酶抑制劑，通過抑制劑JAK通路降低細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的基因表達(dá)和細(xì)胞激活，最終起到降低各類炎癥反應(yīng)的作用[10-11]。托法替布的還兼具一定的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的用藥周期相對較長，患者所承擔(dān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相對較大，據(jù)已有的文獻(xiàn)資料來看，托法替布用于病情較重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，相對于依那西普、賽妥珠單抗及阿達(dá)木單抗而言，無論是單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥費(fèi)用均明顯更低[12-13]，當(dāng)該藥物用于甲氨蝶呤治療效果不理想的患者中，同樣能夠有效控制治療費(fèi)用，這一點(diǎn)對于保證患者的治療依從性也有一定的促進(jìn)作用。

需要特別注意的一點(diǎn)是，有研究表明托法替布的使用依舊存在潛在的不良反應(yīng)，包括上呼吸道感染、咽喉痛、鼻咽炎以及機(jī)會性感染、淋巴瘤和其他腫瘤[14-15]，因此在使用托法替布或聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)針對患者進(jìn)行潛伏性結(jié)核篩查，對于陽性患者可進(jìn)行抗分枝桿菌治療，并在后期密切觀察患者的用藥情況，針對惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增高一項(xiàng)，則應(yīng)建議患者定期進(jìn)行檢查，以將藥物使用的安全性最大化。托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎雖然在國際上達(dá)成了共識，但目前相關(guān)研究相對較少，遠(yuǎn)期臨床效果如何還須進(jìn)一步的研究跟進(jìn)。

綜上所述，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎可取得更為明顯的治療效果，在改善患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量方面更具優(yōu)勢，但其應(yīng)用的不良反應(yīng)須給予相應(yīng)的重視。