雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺合成工藝改進

蔡青峰，徐龍，姜禮進，周魏魏，繆炳林(臺州達辰藥業(yè)有限公司，浙江 臨海 317000)

0 引言

雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺是一種精細化工中間體，目前主要用途為多功能固化劑，屬于通用型低溫固化劑，國內(nèi)外對其的研究報道較少，更沒有系統(tǒng)的研究。卡里科生命科學有限責任公司與艾伯維股份有限公司在2018年共同申請的專利中公布了以雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯為起始物料制備雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽的方法[1]，反應方程式如圖1所示。

圖1 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺合成路線

在上述合成路線中，雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯沒有量產(chǎn)的商業(yè)化來源，不適合作為商業(yè)化生產(chǎn)的起始物料。Signal Pharma等公司在2012年申請的專利中公布了以降冰片烯為起始原料，經(jīng)過氧化反應、酯化反應、環(huán)合反應后得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯[2]，反應方程式如圖2所示。

圖2 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯合成路線

日本武田制藥公司等在2014年申請的專利中也公布了以降冰片烯為起始原料，制備雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯的方法[3]，但其收率不甚理想。

降冰片烯廉價易得，是較為理想的起始物料，因此，將結合上述合成路線可得到目前較優(yōu)的制備雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽方法，以降冰片烯為起始物料，在三氯化釕/高碘酸鈉體系中氧化得到1,3-環(huán)戊二羧酸，隨后在硫酸作用下與甲醇酯化得到1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯，以正丁基鋰拔氫后與1-溴-2-氯乙烷環(huán)合得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯，再使用氫氧化鋰水解得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸后，以疊氮三甲基硅烷作為疊氮化試劑進行疊氮化反應，經(jīng)過柯提斯重排、水解得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽。該方案中存在以下問題：(1)所用氧化試劑三氯化釕/高碘酸鈉成本較高，工藝操作難度較大，且具有一定的安全風險。(2)環(huán)合反應得到的雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯收率與純度均較低。(3)柯提斯重排反應得到的雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽顏色較深，需反復精制才能得到質(zhì)量較好的產(chǎn)物。

1 研究結果與分析

降冰片烯的結構與環(huán)己烯類似，當其被強氧化劑氧化時，雙鍵易發(fā)生斷裂開環(huán)，雙鍵上的兩個碳分別形成羧基。環(huán)己烯可在三氯化釕催化下，被高碘酸鈉氧化開環(huán)形成己二酸，氧化時不影響鄰近碳的構型[4]?；蛞愿咤i酸鉀為氧化劑氧化成己二酸[5]。也可與臭氧發(fā)生反應生成臭氧化合物后，再進一步使用氧氣或者過氧化氫等氧化劑處理，得到己二酸[6]。本文認為可嘗試以廉價的酸性高錳酸鉀或臭氧等氧化劑替代三氯化釕/高碘酸鈉。通過實驗考察發(fā)現(xiàn)(如表1所示)，使用高錳酸鉀/硫酸鎂作為氧化劑可達到三氯化釕/高碘酸鈉的氧化效果。

表1 不同氧化條件下1,3-環(huán)戊二羧酸的純度與收率

在上述合成路線中，1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯環(huán)合制備[2,2,1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯的反應難度相對較高，該反應首先需要以強堿試劑脫去環(huán)戊環(huán)上C1與C3上的氫，形成強烈極化的有機金屬C-M化學鍵，再與1-溴-2-氯乙烷環(huán)合得到雙環(huán)結構。在上述過程中，強堿試劑的脫氫效果對反應影響較大，Signal Pharma等公司的專利公布的環(huán)合反應采用的是正丁基鋰(n-BuLi)，然而本文在重復實驗時所得到的結果并不理想，收率與純度均較低。在對比了叔丁醇鈉(t-BuONa)、鈉氫(NaH)、二(三甲基硅基)氨基鈉(NaHMDS)、二異丙基氨基鋰(LDA)與正丁基鋰的反應結果后發(fā)現(xiàn)，以二異丙基氨基鋰為脫氫試劑所得到的產(chǎn)物純度與收率均優(yōu)于正丁基鋰。

另外，以疊氮三甲基硅烷作為疊氮化試劑進行柯提斯重排反應制備雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽時，由于疊氮三甲基硅烷對水分乃至濕氣敏感，在實際制備過程中，往往會因為水分進入導致產(chǎn)品質(zhì)量大幅度下降。目前常用的疊氮化試劑主要有疊氮鈉、疊氮三甲基硅烷、疊氮磷酸二苯酯。疊氮鈉雖為使用最為廣泛的疊氮化試劑，但其具有爆炸危險性，在生產(chǎn)安全大于一切的當下，不再作為首選試劑。因此，建議使用疊氮磷酸二苯酯(DPPA)來代替疊氮三甲基硅烷。DPPA和羧酸在室溫下能夠很溫和的生成?；B氮，再經(jīng)加熱重排-水解后得到伯胺，操作簡便，反應條件溫和，收率較高，純度更好。

綜上所述，本文對雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽合成路線進行了如下改進。以降冰片烯為起始物料，在高錳酸鉀與硫酸鎂體系中氧化得到1,3-環(huán)戊二羧酸(1)，以硫酸/甲醇酯化得到1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯(2)，通過二異丙基氨基鋰拔氫后與1-溴-2-氯乙烷環(huán)合得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯(4)，再以疊氮磷酸二苯酯為疊氮化試劑進行柯提斯重排反應，水解后得到雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽(5)。

2 實驗部分

2.1 1,3-環(huán)戊二羧酸(1)

潔凈反應瓶中投入500 g純凈水，94.0 g高錳酸鉀(98%，薩恩化學技術(上海)有限公司)，8.7 g硫酸鎂，降溫至0～5 ℃；滴加由20.0 g降冰片烯(99%，上海麥克林生化科技有限公司)與20.0 g丙酮配制的溶液，控溫≤5 ℃；滴加完畢，升溫至25～30 ℃，保溫攪拌2 h；保溫畢，抽濾，濾液中加入2 g NaHSO3，滴加80.0 g濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，加入200 g×3次乙酸乙酯提??；分層，合并有機層，減壓蒸餾除乙酸乙酯，得到20.2 g白色粉末狀的化合物1，收率60.2%。

2.2 1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯(2)

潔凈反應瓶中投入80.0 g甲醇，19.6 g 1,3-環(huán)戊二羧酸(化合物1)，降溫至0～10 ℃，滴加12.2 g濃硫酸，控溫≤10 ℃；滴加完畢，升溫至回流，保溫攪拌15 h；保溫畢，反應液濃縮至基本無餾分流出，加入100.0 g乙酸乙酯，滴加30%氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)pH至12左右，靜置分層，減壓蒸除乙酸乙酯，得20.9 g黃色油狀物的化合物2，收率90.9%。

2.3 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯(3)

潔凈反應瓶中投入116.0 g四氫呋喃，35.8 g六甲基磷酰三胺(98%，上海麥克林生化科技有限公司)，降溫至-40～-30 ℃，滴加18.0 g二異丙基胺基鋰(2.0 mol/L in THF，薩恩化學技術(上海)有限公司)，滴加過程控溫≤-30 ℃，滴加完畢后，再滴加13.0 g 1,3-環(huán)戊二羧酸二甲酯(化合物2)，滴畢，自然升溫至-5～0 ℃，保溫攪拌0.5 h，重新降溫至-40～-30 ℃，滴加12.0 g 1-溴-2氯乙烷(98%，薩恩化學技術(上海)有限公司)，滴加完畢，保持-40～-30 ℃繼續(xù)攪拌2 h，升溫至25～30 ℃，并保溫攪拌15 h后，滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH至2左右，將反應液蒸餾濃縮，加入150.0 g×2次乙醚，提取兩次，合并有機層，減壓濃縮至基本無溶劑蒸出。濃縮物通過硅膠柱進行純化(展開劑：乙酸乙酯/正己烷=1∶10)，得8.0 g白色粉末狀化合物3，收率53.7%，GC檢測純度93.5%。

2.4 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸(4)

潔凈反應瓶中投入75.0 g乙醇，19.0 g雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸二甲酯(化合物3)，再加入100.0 g 30%氫氧化鈉溶液，升溫至90 ℃回流，保溫15 h，保溫畢，反應液濃縮至基本無餾分流出，加入20.0 g二氯甲烷，攪拌0.5 h，靜置分層，水層滴加鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2左右，抽濾，得15.5 g白色粉末狀化合物4，收率93.7%。

2.5 雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽(5)

在潔凈的反應瓶中投入200.0 g甲苯，13.8 g雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二羧酸(化合物4)，21.3 g三乙胺，滴加49.5 g疊氮磷酸二苯酯(98%，薩恩化學技術(上海)有限公司)，攪拌2 h，保溫畢，升溫至90～95 ℃，保溫攪拌3 h，降溫至10～20 ℃，滴加114.0 g 37%鹽酸，滴加畢，升溫至60～70 ℃，保溫攪拌15 h，靜置分層，水層減壓蒸餾濃縮至干，加入230.0 g乙腈，降溫至0～10 ℃，攪拌1 h，抽濾，得10.8 g淡黃色粉末的化合物5，收率72.1%，通過GC檢測純度99.0%(安捷倫氣相色譜儀 Agilent 7890B)。

3 結語

本研究對現(xiàn)有文獻報道的合成雙環(huán)[2,2,1]庚烷-1,4-二胺鹽酸鹽的合成路徑進行優(yōu)化，以降冰片烯為原料，經(jīng)氧化、酯化、環(huán)合、水解、重排等反應制備，收率基本符合預期，避免使用高成本物料進行合成，成本大大降低，操作難度降低，適合小批量玻璃釜生產(chǎn)。本工藝的總質(zhì)量收率為20%左右，產(chǎn)品純度為99.0%左右。