甲狀腺疾病與肝損害

文 許嵐（無錫市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科）

人物檔案

許嵐：醫(yī)學(xué)碩士、主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，副教授

無錫市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任

無錫醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病專委會(huì)主任委員/內(nèi)分泌專委會(huì)副主委

江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)常務(wù)委員兼/甲狀腺學(xué)組委員/代謝病學(xué)組委員

中國微循環(huán)學(xué)會(huì)糖尿病與微循環(huán)專委會(huì)糖尿病神經(jīng)病變學(xué)組第一屆委員會(huì)委員

江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)微循環(huán)分會(huì)血管活性物質(zhì)與微循環(huán)學(xué)組委員

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)地級城市內(nèi)分泌代謝科專業(yè)委員會(huì)第一屆委員會(huì)委員

中華老年學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)委員

江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)糖尿病專業(yè)委員會(huì)委員

江蘇省和無錫市醫(yī)療事故鑒定專家組成員

無錫市第十四屆政協(xié)委員

九三學(xué)社無錫市委委員/無錫市人民醫(yī)院基層委員會(huì)副主委

近幾年在各種核心期刊雜志發(fā)表論文50余篇，參編著作2部

主持或參與多項(xiàng)省及市指令性科研課題，5次獲市科技進(jìn)步獎(jiǎng)，6次江蘇省新技術(shù)引進(jìn)獎(jiǎng)。

擅長糖尿病慢性并發(fā)癥、甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)診治、內(nèi)分泌性不孕不育和 內(nèi)分泌疑難雜癥的診治

甲狀腺與肝臟有什么樣的關(guān)系？

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，其合成和分泌的甲狀腺激素能夠調(diào)控物質(zhì)和能量代謝，促進(jìn)生長發(fā)育，維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮性等。肝臟是甲狀腺激素作用的靶器官。生理狀態(tài)下，甲狀腺激素能調(diào)控肝臟中的能量代謝過程。同時(shí)肝臟也是代謝甲狀腺素的重要器官，在甲狀腺激素的活化、失活、運(yùn)輸和代謝中起著至關(guān)重要的生理作用。因此甲狀腺疾病和肝臟損害之間存在相互影響。

甲狀腺功能亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致肝臟損害嗎？

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）是一組由于體內(nèi)甲狀腺激素分泌過多引起的以神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進(jìn)為臨床特點(diǎn)的疾病，Graves病是引起甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的原因。隨著現(xiàn)代社會(huì)人們生活和工作節(jié)奏的不斷加快，精神壓力的增加，甲亢的發(fā)病率逐年升高，幾乎每100人中就有一名甲亢患者，而在甲亢患者中，約有23%-25%的患者會(huì)出現(xiàn)肝功能損害。

甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致肝損害的機(jī)制復(fù)雜，可能包括以下幾個(gè)方面：1、過多的甲狀腺激素對肝臟的毒性作用：過多的甲狀腺激素肝細(xì)胞代謝過快和ATP消耗過多，導(dǎo)致肝細(xì)胞中氧化應(yīng)激的增加；同時(shí)加重肝糖原和蛋白質(zhì)分解，導(dǎo)致肝細(xì)胞營養(yǎng)不良而變性壞死。2、甲亢時(shí)機(jī)體代謝增高，內(nèi)臟和組織耗氧量明顯增加，但肝臟血流并不增加，使肝臟相對缺氧。3、過量的甲狀腺導(dǎo)致肝臟內(nèi)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的活性降低，肝小葉壞死，這些變化導(dǎo)致膽紅素結(jié)合障礙及排泄受阻，使血中膽紅素增高。4、甲亢合并的免疫紊亂也是肝功能受損的重要原因：肝細(xì)胞表面有TSH受體，Graves患者體內(nèi)過多的TRAb會(huì)促進(jìn)甲狀腺素分泌增多，也可以通過肝臟細(xì)胞的TSH受體誘導(dǎo)肝細(xì)胞損害。過高的甲狀腺激素可導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能受損，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能下降，IL-6、IL-10等細(xì)胞因子表達(dá)紊亂，引起自身免疫性肝病。5、甲亢引起甲亢心臟病時(shí)，心功能衰竭可引起肝靜脈淤血、肝腫大等。6、甲亢時(shí)肝臟合成甲狀腺球蛋白減少，導(dǎo)致循環(huán)中游離甲狀腺激素增加，可進(jìn)一步加重肝損。

肝損害往往會(huì)給甲亢治療帶來一定的困難，嚴(yán)重的肝損害也可能導(dǎo)致肝硬化。肝衰竭、甚至致命。對于甲亢患者要注意監(jiān)測其肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝損害，要及時(shí)分析原因，以制定合理的治療方案。甲亢性肝損害的治療以抗甲狀腺治療為主，輔以保肝治療。對于嚴(yán)重肝損的患者還可以使用人工肝支持系統(tǒng)。甲亢性肝損的患者需注意充分休息，避免情緒上的焦慮，適當(dāng)加強(qiáng)營養(yǎng)，補(bǔ)充維生素、氨基酸等。甲亢性肝損在甲亢控制后肝功能一般可恢復(fù)正常，預(yù)后良好。

此外，在甲亢治療的過程中，抗甲狀腺藥物也可能引起藥物性肝損害。抗甲狀腺藥物治療引起的肝損害多在用藥后的3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)，丙基硫氧嘧啶肝引起的肝損害以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主，而甲巰咪唑引起的肝損害以肝內(nèi)淤膽為主，即肝細(xì)胞和（或）膽小管淤膽。此類肝損在停藥抗甲狀腺藥物后大多可緩解。此外抗甲狀腺治療（包括藥物和131I治療）后甲亢一過性加重或治療過度引起甲減也可能導(dǎo)致肝損。

甲狀腺功能減退會(huì)引起肝臟疾病嗎？

甲狀腺功能減退時(shí)，能量消耗和脂肪分解減少，容易導(dǎo)致血漿總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平升高，引起脂肪肝。血清TSH水平是發(fā)生脂肪肝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TSH可作用于激素敏感性三酰甘油脂肪酶和脂肪三酰甘油脂肪酶這2 個(gè)脂肪分解的關(guān)鍵酶，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，從而抑制脂肪組織的分解。此外，TSH通過調(diào)節(jié)肝細(xì)胞內(nèi)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）的表達(dá)活性，使三酰甘油合成增加。即使是亞臨床甲狀腺功能減退的患者，發(fā)生非酒精性脂肪肝的概率也顯著增加。對于甲狀腺功能減退引起的脂肪肝和脂代謝紊亂，應(yīng)積極糾正甲狀腺功能減退，可口服優(yōu)甲樂或甲狀腺素片治療，同時(shí)低脂飲食，適量運(yùn)動(dòng)，積極減重。甲狀腺功能恢復(fù)正常后，脂代謝紊亂和肝臟脂肪沉積可有所改善。

肝臟疾病會(huì)導(dǎo)致甲狀腺疾病嗎？

肝臟發(fā)生疾病時(shí)，甲狀腺素的轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存和代謝均出現(xiàn)異常，導(dǎo)致血液中T3、T4水平異常。其中，最常見的“低T3綜合征”是以低T3為主要改變，T4正常的類型，主要是由于外周5-脫碘酶作用受抑制，活性減低，使T4向T3轉(zhuǎn)化減少，但此時(shí)外周5-脫碘酶活性正常，使得T4向rT3轉(zhuǎn)化相對增加。此外，肝臟疾病導(dǎo)致對甲狀腺的攝取和代謝異常時(shí)，可以出現(xiàn)以低T4為主要改變，T3正常的類型，即所謂“低T4綜合征”。在慢性肝炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化等肝臟疾病中，患者的血清甲狀腺結(jié)合球蛋白升高，還可能出現(xiàn)“高T4綜合征”。這類疾病可統(tǒng)稱為非甲狀腺疾病綜合征（NTIS）。患者可以沒有明顯的甲亢或甲減癥狀，TSH大多正常，臨床上以原發(fā)病的臨床表現(xiàn)為主。

自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）是自身免疫性肝?。ˋILD）最常并發(fā)的肝外自身免疫疾病。兩種疾病可能存在相似的免疫紊亂，例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，IL-10表達(dá)降低、Th17細(xì)胞表達(dá)增加等，這些免疫紊亂導(dǎo)致機(jī)體可能同時(shí)出現(xiàn)多種自身免疫性疾病。當(dāng)AILD并發(fā)AITD時(shí)，需要注意鑒別上文中提到的其他AITD相關(guān)的肝損傷，以及抗甲狀腺藥物治療引起的肝損害。治療上可以選用潑尼松作為初始治療藥物，必要時(shí)加用其他免疫抑制劑。對于Graves病患者可以使用甲巰咪唑等抗甲狀腺藥物同時(shí)保肝治療，或選用131I治療；對于甲狀腺功能減退的患者可進(jìn)行甲狀腺素替代治療。在治療過程中要注意甲功和肝功能的檢測。

病毒性肝炎患者合并自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。在HCV感染患者中，抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性率約為對照組的2倍，而甲減的發(fā)生率是對照組的3倍。HBV和HCV感染后能合成某些與人體類似的蛋白質(zhì)（即“擬態(tài)分子”），直接作用于甲狀腺細(xì)胞，引起甲狀腺細(xì)胞損傷。同時(shí)，肝炎病毒感染會(huì)持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)的異常，從而誘導(dǎo)自身免疫性甲狀腺疾病的出現(xiàn)。

什么是干擾素誘發(fā)的甲狀腺炎？

除了肝炎病毒本身的作用，用于治療病毒性肝炎的IFN-α具有免疫調(diào)節(jié)作用，從而誘導(dǎo)甲狀腺自身免疫抗體的產(chǎn)生，導(dǎo)致甲狀腺炎。這種干擾素誘發(fā)的甲狀腺炎（IIT）發(fā)病率約為11%。約40%的丙型肝炎患者應(yīng)用干擾素-α治療后發(fā)生了甲狀腺疾病，這一比例高于乙型肝炎患者。IIT通常具有一過性和可逆性。

通常在停用干擾素 4～6 周后消失。IIT輕者僅為激素水平異常，重者有明顯的臨床表現(xiàn)，無論停藥與否，約60%患者可以得到自行緩解。但是，干擾素治療結(jié)束時(shí)如果檢測到高滴度自身免疫抗體，則提示有發(fā)生持續(xù)性甲狀腺疾病的危險(xiǎn)。

約2%的合并甲狀腺功能減退的患者，需要甲狀腺激素終身替代治療。

目前對于同時(shí)合并的甲狀腺疾病和肝臟疾病的診治缺乏相應(yīng)的規(guī)范，臨床醫(yī)生應(yīng)注意學(xué)科間的交叉和交流，盡量對潛在的患者早期診斷，并根據(jù)患者肝功能及甲狀腺功能水平建立個(gè)體化的治療方案。