魏倩、郭津生：乙肝病毒再激活的防治

本刊記者:陳詞

人物檔案

郭津生：復旦大學附屬中山醫(yī)院消化科主任醫(yī)師，博士。上海市中西醫(yī)結(jié)合器官纖維化學組副主任委員、美國肝病學會會士、亞太肝病學會會員。主要從事肝纖維化及肝硬化的基礎(chǔ)與臨床研究。至今以第一或通訊作者在Hepatology,J Biol Chem,Semin Liv Dis,Curr Pharm Des,Life Sci，中華肝臟病雜志等國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論著一百余篇，并參加“實用內(nèi)科學”，“循證醫(yī)學與臨床實踐”，“肝臟病學”等近二十余部肝病相關(guān)專著的撰寫。曾獲亞太肝病年會青年研究者獎、中山醫(yī)院十大優(yōu)秀青年、復旦大學世紀之星等榮譽；作為肝纖維化研究課題的主要完成人獲教育部科技進步獎、中華醫(yī)學科技獎、上海市醫(yī)學獎、上海市科技進步獎等五項。主持國家自然科學基金重大研究計劃項目、面上項目、上海市浦江人才計劃等研究資助課題。從醫(yī)近三十年，醫(yī)療擅長各種肝病、肝硬化并發(fā)癥的診治。

HBV再激活的定義和危害：

HBV再激活定義為在免疫抑制劑、生物制劑、化學治療等情況下，HBV DNA水平突然而急劇的上升，即HBV DNA復制水平較基線值升高100倍以上；或既往HBV DNA檢測不出，而再次檢測出有復制。HBV再激活可導致持續(xù)性肝損傷，甚至急性肝衰竭。并影響腫瘤或其他共存疾病的藥物治療，如導致正在進行的化療、免疫和靶向治療暫停或終止。而如果及時使用抗病毒治療可預防HBV再激活，或從再激活引起的肝損傷恢復。

哪些患者可能出現(xiàn)HBV再激活？

經(jīng)暴露于HBV感染者，無論是否為慢性HBV感染的狀態(tài)（即HBsAg陽性，血清HBV DNA陰性或陽性），終身都有HBV再激活的風險。

抗腫瘤化療藥物、各種免疫調(diào)節(jié)藥物和靶向藥物包括單克隆抗體（以下簡稱“單抗”）類、激酶和其他靶向酶抑制劑、以及抗腫瘤免疫檢查點制劑均可引起HBV再激活，目前可獲得的有近百種。

HBsAg陽性患者發(fā)生再激活的風險藥物及風險級別可分為：

(1)非常高(發(fā)生率＞20%)：如利妥昔單抗；奧法木單抗；造血干細胞移植。

(2)高(發(fā)生率10-20%)：如阿霉素；表阿霉素；大劑量強的松（＞20mg,＞4 周）；抗-CD52 (阿倫單抗)。

(3)中(發(fā)生率1-10%)：如英夫利昔單抗；依那西普單抗；阿達木單抗；優(yōu)特克/烏司奴單抗；那他珠單抗；維多珠單抗；伊馬替尼；聯(lián)合細胞毒化療(無皮質(zhì)激素方案)；實體器官移植受者的抗排斥治療；中等劑量強的松治療 (＞20 mg,＜4 周)。

(4)低(發(fā)生率＜1%)：如甲氨蝶呤；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；小劑量強的松治療(＜20 mg,＜1 周)。

HBsAg陽性患者發(fā)生再激活的風險藥物類型及舉例:

1.蒽環(huán)類抗癌藥及其他全身化療：如阿霉素、表阿霉素，乙肝相關(guān)肝癌患者進行經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（TACE）治療者也應(yīng)特別注意。

2.慢性中（10-20mg，每日口服，＞4周）、高（＞20mg，每日口服，＞4周）劑量強的松治療。

3.單克隆抗體類包括：

（1）TNF-抑制劑：包括英夫利昔、阿達木、戈利木、及賽妥珠單抗，用于治療嚴重的傳統(tǒng)治療效果不佳的風濕性及自身免疫性疾病如類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病及潰瘍性結(jié)腸炎。

（2）利妥昔單抗（如美羅華）及其他去除B細胞的單抗，用于治療帶有B細胞標志CD20的血源性惡性腫瘤及炎癥性、風濕性疾病。如治療CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤；聯(lián)合利妥昔單抗（R）-CHOP (環(huán)磷酰胺，阿霉素、長春新堿、潑尼松龍)的化療方案治療彌漫大B-細胞性非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細胞性白血病，與氟達拉濱和環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療復發(fā)性/難治性慢性淋巴細胞白血?。–CL）。

（3）阿侖單抗，人源性嵌合淋巴細胞毒單抗，識別在所有CCL細胞及惰性淋巴瘤表達的CD52抗原。用于接受烷化劑和氟達拉濱治療失敗的進展期CLL、多發(fā)性硬化癥及其它自身免疫系統(tǒng)疾病，實體器官移植及骨髓移植后移植抗宿主病（GVHD）等。

4.激酶抑制劑類，靶向各種激酶信號通路，用于血源性或其他惡性腫瘤包括：

（1）伊馬替尼（IM，代表藥物：格列衛(wèi)）：選擇性Bcr/Ab1酪氨酸激酶抑制劑（TKI），廣泛用于費城染色體陽性的慢性髓性白血病（CML）及胃腸道間質(zhì)腫瘤。

（2）尼羅替尼：第二代Bcr/Abl TKI，用于治療新診斷的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期及既往治療（包括IM）耐藥或不耐受（Ph+CML）。

（3）達沙替尼：多激酶抑制劑，抑制包括Src/Abl，Src家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，用于治療Ph+CML及急性淋巴漿細胞性白血病。

（4）厄洛替尼（特羅凱)：用于表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

（5）依魯替尼：一種小分子BTK抑制劑，能夠與BTK活性中心的半胱氨酸殘基共價結(jié)合，從而抑制其活性，可抑制惡性B細胞的增殖、生存。用于套細胞淋巴 瘤（MCL）、CLL、Waldenstrom’s巨球蛋白血癥的治療。

5.組蛋白脫羧酶抑制劑（HDIs）：靶向具有表觀調(diào)節(jié)基因表達作用的組蛋白脫羧酶，用于接受過至少1次系統(tǒng)治療的皮膚T-細胞淋巴瘤的治療(CTCL)、周圍T細胞淋巴瘤。

6.趨化因子或整合素抑制劑：靶向趨化因子或整合素，如莫加利珠單抗，用于治療免疫介導的疾病；復發(fā)/難治性成人T細胞白血病/淋巴瘤，蕈樣霉菌病(ATL)和Sézary綜合征（SS）。

7.蛋白酶抑制劑（硼替佐米），作用于對惡性漿細胞增生起重要作用的細胞通路，用于聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤及套細胞淋巴瘤。

HBV再激活的危險因素包括：

1.人的因素：（1）男性；（2）年輕患者；（3）在使用免疫抑制劑前就有ALT異常；（4）惡性腫瘤的類型。

2.病毒因素：（1）高HBV病毒負荷；（2）HBsAg 陽性；（3）HBeAg陽性；（4）前C區(qū)變異（e抗原陰性DNA復制）；（5）C基因啟動子變異；（6）低抗HBsAb滴度。

3.治療相關(guān)因素：免疫抑制治療的強度和時間；基于利妥昔單抗（美羅華）的方案；高劑量激素；造血干細胞移植。

HBV再激活的篩查：

對于計劃進行免疫抑制治療或化療患者，建議先行初始篩查：包括HBsAg和抗HBc，有過HBV暴露史的患者，包括慢性HBV感染患者及HBsAg陰性/抗HBc陽性患者，在接受免疫抑制劑（如利妥昔單抗、皮質(zhì)激素）、生物制劑（如英夫利西單抗）、化學治療（阿霉素、表阿霉素）等治療前，需完善HBV感染的基線狀態(tài)、評估HBV再激活的風險。

1.對于HBsAg+的現(xiàn)癥感染者，特別是需要高和中風險再激活藥物治療者，無論HBV DNA病毒復制狀態(tài)及肝功能是否異常，均應(yīng)開始抗病毒治療。若HBV DNA＞2000 IU/mL并且肝功能異常，抗病毒治療應(yīng)在開始免疫抑制治療或化療前進行。

對于需要低風險治療者，若HBV DNA＜2000 IU/mL并且肝功能正常，可在治療期間定期監(jiān)測HBV DNA及肝功能，如HBV DNA上升應(yīng)啟動抗病毒治療。

2.HBsAg陰性且抗HBc陽性患者表明既往感染，此時若檢測不出HBV DNA，則應(yīng)在治療期間定期監(jiān)測 HBV DNA及肝功能，如HBV DNA上升應(yīng)啟動抗病毒治療；若檢測到HBV DNA復制，啟動抗HBV病毒治療。

3.HBsAg陰性且抗HBc陰性表明無既往暴露，無需進一步處理,而HBsAb陰性患者可考慮注射乙肝疫苗。

HBV再激活的抗病毒治療藥物及療程：

應(yīng)接受強效核苷類似物（NAs，推薦恩替卡韋或替諾福韋為一線藥物）的治療或預防，預防即指在接受免疫抑制治療前24周開始抗病毒治療），治療應(yīng)持續(xù)至化學治療/免疫抑制治療停止后至少6～12個月。由于HBV再激活可發(fā)生在利妥昔單抗末次給藥后1-2年，因此應(yīng)考慮持續(xù)2年以上的抗病毒治療。