黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合塞來(lái)昔布治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床療效觀察*

陳蕾蕾 ，黃傳兵 ，付鵬 ，丁本珺

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230031

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是臨床常見(jiàn)的退行性關(guān)節(jié)病，好發(fā)于中老年人。發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳、創(chuàng)傷、衰老、代謝異常、性激素水平等因素相關(guān)。本病發(fā)生率隨著年齡增高而不斷升高，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)50歲以上人口發(fā)病率為9.56%，60歲以上人口發(fā)病率為78.5%[1]。臨床以關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)不利，關(guān)節(jié)腔積液等為主要表現(xiàn)，給患者日常生活帶來(lái)嚴(yán)重不便[2]。黃芩清熱除痹膠囊是一種院內(nèi)制劑，長(zhǎng)期的臨床使用證明，對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎具有良好治療作用。本次研究主要觀察院內(nèi)制劑聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊治療KOA的臨床療效，分析及結(jié)果如下。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)骨傷科分會(huì)制定的2015年版《膝骨關(guān)節(jié)炎臨床診療指南》。該指南定義KOA臨床標(biāo)準(zhǔn)為：①近1個(gè)月大多數(shù)時(shí)間有膝關(guān)節(jié)疼痛；②有骨摩擦音；③晨僵時(shí)間≤30min；④年齡≥38歲；⑤有骨性膨大。滿足①+②+③條或者①+②+⑤條或①+④+⑤條可診斷為膝骨關(guān)節(jié)炎。KOA臨床+放射學(xué)+實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：①近1個(gè)月大多數(shù)時(shí)間有膝關(guān)節(jié)疼痛；②X線提示有骨贅形成；③關(guān)節(jié)液檢查符合骨關(guān)節(jié)炎；④年齡≥40歲；⑤晨僵時(shí)間≤30min；⑥有骨摩擦音。滿足①+②條或①+③+⑤+⑥條或①+④+⑤+⑥條者可診斷為KOA[3]。

1.2 中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《骨痹中醫(yī)診療方案介紹》中濕熱阻絡(luò)證[4]。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在45～75歲；③患者自愿參與并簽署知情同意書(shū)。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他系統(tǒng)疾病，病情嚴(yán)重；②伴發(fā)精神疾病，情緒異常；③同時(shí)參與其他藥物臨床試驗(yàn)研究；④依從性較差，不能遵醫(yī)囑服藥，復(fù)診患者；⑤無(wú)消化性潰瘍病史。

3 一般資料

2019年6 月—2020年6月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院患者，符合KOA診斷。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對(duì)照組女25例，男5例；年齡 48～ 75歲，平均（55.34±8.62）歲；病程（5.3±4.9）年。治療組女27例，男3例；年齡45～71歲，平均（54.69±8.54）歲；病程（4.9±4.5）年。2組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

4 治療方案

4.1 對(duì)照組 予以塞來(lái)昔布膠囊口服（輝瑞制藥有限公司進(jìn)口分包裝，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20140072） 0.2g/粒，口服2次 /d，1粒 /次。

4.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用黃芩清熱除痹膠囊（藥物組成：黃芩、薏苡仁、威靈仙、梔子、桃仁等。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑中心生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)：20180407）0.4g/粒，口服 3次 /d，2粒 /次。

2組均服用1個(gè)療程，3周后觀察各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)，如出現(xiàn)并發(fā)癥或不良反應(yīng)及時(shí)處理。

5 觀察指標(biāo)

5.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 患者治療前后相關(guān)炎癥指標(biāo)血沉（Erythrocyte sedimentation rate），C 反 應(yīng) 蛋 白（C-reactive protein）數(shù)值變化。

5.2 關(guān)節(jié)功能 采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān) 節(jié) 炎 指 數(shù)（University of Western Ontario and Mc-Master Osteoarthritis Index，WOMAC）來(lái)評(píng)估患者關(guān)節(jié)功能。此量表從3個(gè)方面分別為疼痛（0～20分），僵硬（0～8分），關(guān)節(jié)活動(dòng)（0～68分）來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.3 關(guān)節(jié)疼痛 應(yīng)用視覺(jué)模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）來(lái)評(píng)估患者疼痛程度（0-10分），根據(jù)患者實(shí)際情況，選擇對(duì)應(yīng)疼痛數(shù)值，其中0分表示不痛，10分表示能承受的最大限度疼痛，數(shù)值越大，疼痛程度越嚴(yán)重。

5.4 臨床療效指標(biāo) 按照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]。治愈：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹消失，活動(dòng)功能及實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹減輕，活動(dòng)功能好轉(zhuǎn)；未愈：關(guān)節(jié)疼痛及腫脹無(wú)變化。

6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組內(nèi)治療前后均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，2組間的均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；2組有效率的比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 治療前后2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（ESR、CRP），VAS評(píng)分，WOMAC評(píng)分比較

2組與治療前相比，炎性指標(biāo)、VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分均顯著降低，其中治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 2組患者ESR、CRP，VAS評(píng)分，WOMAC評(píng)分比較 （±s）

表1 2組患者ESR、CRP，VAS評(píng)分，WOMAC評(píng)分比較 （±s）

組別 治療時(shí)間 VAS評(píng)分 WOMAC積分 ESR/mm·h-1 CRP/mg·L-1治療組 治療前 7.64±1.05 52.64±10.09 26.67±12.24 16.56±6.13 治療后 3.13±0.76 21.52±7.82 13.75±7.93 4.71±3.25對(duì)照組 治療前 7.59±1.13 55.98±8.76 25.53±13.79 15.34±7.76治療后 4.61±1.03 29.85±7.51 17.12±6.82 9.32±5.82

2 臨床療效比較

治療組有效率 88.57%高于對(duì)照組的68.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.1576，P=0.041），見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床療效比較

3 安全性觀察及不良反應(yīng)比較

未見(jiàn)明顯血常規(guī)及肝腎功能的異常，治療過(guò)程中，出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，其中2例為對(duì)照組，表現(xiàn)為胃部不適，服用5d雷貝拉唑鈉腸溶膠囊后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)，還有1例為治療組，表現(xiàn)為大便次數(shù)稍增多，予以對(duì)癥處理后癥狀消失。

討 論

骨關(guān)節(jié)炎屬臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病，主要病理改變是關(guān)節(jié)軟骨的退行性變，繼發(fā)性骨質(zhì)增生和關(guān)節(jié)間隙變窄，疼痛明顯，嚴(yán)重時(shí)可伴發(fā)關(guān)節(jié)腫脹畸形，病程后期部分患者只能進(jìn)行關(guān)節(jié)置換，給患者的生活和心理帶來(lái)不利影響[6]。KOA疾病發(fā)展呈不可逆性和慢性進(jìn)展性，如在早期明確診斷，進(jìn)行生活方式和藥物的干預(yù)，則能有效的延緩進(jìn)程[7]。治療上缺乏特效藥，以對(duì)癥處理的西藥為主，常見(jiàn)藥物如非甾體類(lèi)抗炎藥，白細(xì)胞受體拮抗劑，硫酸氨基葡萄糖以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉等，可在一定程度上緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能。隨著相關(guān)研究的進(jìn)展，逐漸發(fā)現(xiàn)較多的副作用，短期效果好但易復(fù)發(fā)，存在消化系統(tǒng)及心血管不良事件。有關(guān)炎癥因子在KOA發(fā)病機(jī)制作用的研究不斷增多，其中較為典型的就是白細(xì)胞介素，且有證據(jù)表明和疾病嚴(yán)重程度成正比。本臨床研究也體現(xiàn)了這一點(diǎn)，經(jīng)過(guò)治療后炎性指標(biāo)顯著降低。

膝骨關(guān)節(jié)炎在我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中歸為“痹癥”范疇，病機(jī)多為患者先天稟賦不足，或后天勞逸飲食失調(diào)所致氣血陰陽(yáng)失衡，脈絡(luò)空虛易受邪氣侵?jǐn)_，風(fēng)寒濕熱之邪獨(dú)行或相兼為患，局部氣血凝滯而致疼痛腫脹。或飲食傷于脾胃，氣血不足，經(jīng)絡(luò)失于濡養(yǎng)潤(rùn)澤而致活動(dòng)不利。內(nèi)因?yàn)楦文I不足，氣血虧虛；外因以感受外邪，勞損外傷等為主[8]。痹癥的發(fā)生歸于肝脾腎不足，肝主筋，腎主骨，脾主四肢，無(wú)不與關(guān)節(jié)活動(dòng)關(guān)系密切。人至中年，精血漸虧，或久病所致肝腎不足，不能儒養(yǎng)并約束諸筋骨，易致關(guān)節(jié)脫位或變形。古代文獻(xiàn)已有相關(guān)記載，《素問(wèn)·脈要精微論》曰：“膝者筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣；骨者髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣?！?《中藏經(jīng)》曰：“邪氣妄入，則上沖心舌 下流腰膝，則為不遂?！敝委熒鲜醉毐嫣搶?shí)，實(shí)證則活血通絡(luò)，祛邪除痹，虛證則益肝腎，補(bǔ)氣血。

觀察在院及門(mén)診患者發(fā)現(xiàn)，臨床以濕熱阻絡(luò)及肝腎虧虛證為多見(jiàn)。表現(xiàn)為膝部腫脹疼痛，活動(dòng)不利，局部發(fā)熱或有關(guān)節(jié)腔積液，口干渴，小便黃，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈數(shù)等一派濕熱之像。本研究結(jié)果顯示黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合塞來(lái)昔布膠囊能明顯降低VAS評(píng)分及WOMAC評(píng)分，炎性指標(biāo)如ESR及CRP也顯著降低，患者臨床癥狀大部分緩解甚至消失，取得較好的臨床效果。黃芩清熱除痹膠囊是我院的院內(nèi)制劑，應(yīng)用廣泛，適用于大部分濕熱痹阻型風(fēng)濕病患者。主要成分包括黃芩、薏苡仁、威靈仙、梔子、桃仁。其中黃芩主要含黃酮類(lèi)化合物，包括黃芩苷、黃芩素等，能抑制多種細(xì)菌生長(zhǎng)，還能通過(guò)干擾阻滯病毒的復(fù)制環(huán)節(jié)而實(shí)現(xiàn)抗病毒作用[9]。黃芩中的4種主要成分黃酮類(lèi)化合物能夠抑制炎癥誘導(dǎo)的血管生成[10]。中醫(yī)角度來(lái)說(shuō)，黃芩為常用清熱燥濕，瀉火解毒藥，性味苦寒，歸肺，胃，膽經(jīng)，為此組方的君藥。梔子苦寒，歸心，肺，三焦經(jīng)，可瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒。動(dòng)物研究證實(shí)梔子醇提物能明顯抑制甲醛所導(dǎo)致小鼠足趾腫脹和二甲苯所致的耳部腫脹，同時(shí)對(duì)小鼠和家兔的軟組織損傷有顯著的治療作用[11]，還可預(yù)防藥物引起的急性肝損傷[12]。威靈仙性辛溫，入膀胱經(jīng)，善祛風(fēng)濕，通經(jīng)絡(luò)止痛，臨床常用于風(fēng)寒濕邪痹阻經(jīng)絡(luò)，所致關(guān)節(jié)肌肉疼痛，肢體麻木，經(jīng)脈拘攣等。具有較好的抗炎鎮(zhèn)痛和抑制免疫作用，動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)可顯著降低毛細(xì)血管的通透性，從而抑制炎癥滲出[13]。桃仁味苦性甘平有小毒，入心，肝，大腸經(jīng)，可活血祛瘀潤(rùn)腸。藥理相關(guān)研究表明：桃仁水煎物含有有減輕浮腫作用的蛋白質(zhì)PR-A，PR-B，還能提高機(jī)體的體液免疫功能[14]，桃仁提取物對(duì)肝臟表面微循環(huán)有改善作用，可降低ALT，AST，SOD水平[15]。薏苡仁味甘淡，性微寒，可健脾除痹，利水滲濕。孟利娜[16]報(bào)道稱薏苡仁蛋白具有抗炎功效，作用機(jī)制可能是與IKK/NF-κB信號(hào)通路的激活，從而控制炎癥因子的產(chǎn)生與分泌有關(guān)。還具有抗菌活性及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用。

綜上所述，黃芩清熱除痹膠囊聯(lián)合塞來(lái)昔布治療濕熱阻絡(luò)型KOA效果顯著，安全性高，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可為臨床治療提供借鑒。須注意的是定期復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，如出現(xiàn)不良后果及時(shí)處理。