腦卒中后譫妄的研究進(jìn)展

李瑤 謝小華 安東俠,3 董艷紅

(1河北北方學(xué)院研究生院，河北 張家口 075000；2河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；3北京豐臺右安門醫(yī)院)

譫妄是一種以認(rèn)知功能急性和波動性紊亂為特征的臨床綜合征，即注意力、認(rèn)知功能和喚醒能力的突然下降不能簡單歸因于抑郁癥、精神分裂癥、癡呆等疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙、睡眠覺醒周期紊亂、情緒改變及精神運動異常，致殘率、致死率高。因譫妄具有短暫性和波動性的特征及各研究確定譫妄的方法學(xué)差異常導(dǎo)致譫妄的流行程度有較大差異，以往多數(shù)研究顯示腦卒中后譫妄(PSD)的發(fā)生率為11.8%～66.6%〔1〕，最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計神經(jīng)內(nèi)科急診室、病房和腦卒中單元的腦卒中后譫妄發(fā)生率為10.7%～16%〔2,3〕，其可能與腦卒中的有效救治降低了譫妄的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，PSD多見于腦卒中后2～4 d，45%的譫妄發(fā)作持續(xù)時間小于24 h〔3,4〕，與未經(jīng)歷譫妄的腦卒中患者相比，PSD患者多表現(xiàn)為更多的并發(fā)癥、較長的住院時間、出院后較高的依賴性和較高的死亡率，PSD的危險因素包括嚴(yán)重的疾病狀態(tài)、視覺障礙、高齡、認(rèn)知障礙、出血性腦卒中、腦萎縮等。以上均突出了譫妄預(yù)防在腦卒中患者中的重要性。本文對PSD的病理生理機制、危險因素及治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PSD診斷

譫妄的癥狀和體征與腦卒中發(fā)生后存在重疊癥狀，如突然發(fā)作、意識模糊、言語障礙和視力缺損，譫妄的臨床表現(xiàn)也可與精神疾病類似，如功能性精神病、輕度躁狂、焦慮癥、靜坐不能、抑郁癥或癡呆，因此PSD 的診斷是一個挑戰(zhàn)。目前譫妄以美國精神病學(xué)會《診斷與統(tǒng)計手冊：精神障礙第五版》(DSM-V)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于其可操作性差限制了其臨床應(yīng)用，隨著混淆評估法(CAM)、3 min譫妄診斷量表(3D-CAM)等的相繼出現(xiàn)，大大提高了譫妄患者的診斷率。最新研究顯示與DSM-V金標(biāo)準(zhǔn)對比，中國版3D-CAM譫妄量表評估230例老年患者譫妄發(fā)生的敏感性為94.73%，特異性為97.92%〔5〕。3D-CAM譫妄量表更注重注意力和定向力的評估，只需約3 min便可有效評估內(nèi)外科老年患者譫妄的發(fā)生，并且與DSM-V金標(biāo)準(zhǔn)有著很高的契合度，但尚未在卒中人群中驗證。此外,亞譫妄(SSD)是介于譫妄與正常認(rèn)知之間的中間狀態(tài)，表現(xiàn)出部分譫妄臨床癥狀，但尚未達(dá)到譫妄，目前SSD尚無標(biāo)準(zhǔn)化的定義，通常使用CAM量表定義為至少有一種譫妄的核心特征：(1)急性起病或精神狀態(tài)的波動性變化;(2)注意力集中困難;(3)思維混亂;(4)意識狀態(tài)改變，其中急性意識改變和注意力受損是診斷譫妄的必要條件〔6〕。目前認(rèn)為 SSD也會增加腦卒中后功能預(yù)后不良的風(fēng)險，Klimiec-Moskal等〔7〕研究顯示SSD較正常人組相比預(yù)后不良風(fēng)險有所增加，但不會增加死亡風(fēng)險。如果不能及時干預(yù)SSD很可能發(fā)展成為譫妄。Al-Qadheeb等〔8〕使用低劑量靜脈注射氟哌啶醇預(yù)防重癥亞譫妄患者進(jìn)展為譫妄的雙盲隨機對照實驗結(jié)果顯示，氟哌啶醇對SSD早期干預(yù)并不能阻止其發(fā)展為譫妄，但該研究提示可將SSD作為降低PSD發(fā)生率的突破口，對SSD早期識別和藥物干預(yù)進(jìn)一步研究。目前國內(nèi)外學(xué)者很少對SSD展開干預(yù)性研究，有效預(yù)防SSD的證據(jù)有限。

2 PSD的病理生理機制

PSD與解剖結(jié)構(gòu)、炎癥性級聯(lián)反應(yīng)、免疫應(yīng)答、神經(jīng)遞質(zhì)之間的關(guān)系尚未明確，其病理生理機制目前還知之甚少。

目前多數(shù)研究表明PSD的發(fā)生與參與構(gòu)成上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(ARAS)的杏仁核、海馬和下丘腦等部分損傷及調(diào)節(jié)ARAS或接收信息的遠(yuǎn)距離皮質(zhì)(額、顳、頂葉和邊緣皮質(zhì))連接中斷相關(guān)。為進(jìn)一步研究其相關(guān)神經(jīng)解剖部位，Cavallari 等〔9〕使用擴(kuò)散張量成像(DTI)測量丘腦和基底前腦的結(jié)構(gòu)完整性來預(yù)測患者術(shù)后的譫妄狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前DTI異?！丛诓煌X區(qū)的軸向、平均擴(kuò)散率和徑向擴(kuò)散率的增加與術(shù)后腦缺血的發(fā)生率和嚴(yán)重程度有著顯著的聯(lián)系，涉及大腦間和額-丘腦-小腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)連接失調(diào)以及與邊緣和記憶功能相關(guān)結(jié)構(gòu)的微結(jié)構(gòu)變化在手術(shù)壓力下易發(fā)生譫妄，為PSD的進(jìn)一步研究提供了方向。Boukrina等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)額葉、海馬體萎縮與譫妄持續(xù)時間較長具有顯著相關(guān)性。此外，右側(cè)海馬、額葉、顳葉或頂葉皮質(zhì)受損的PSD患者常合并空間忽視的現(xiàn)象支持這樣一種假設(shè)：一方面，建立在一個共享的神經(jīng)解剖基礎(chǔ)上——調(diào)節(jié)ARAS功能的共享皮質(zhì)邊緣神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷。另一方面，一項前瞻性研究結(jié)果顯示視覺對比度敏感性降低與認(rèn)知障礙風(fēng)險增加顯著相關(guān)，可能涉及包括與記憶、執(zhí)行功能和語言有關(guān)的多個認(rèn)知領(lǐng)域〔11〕。正如視聽覺障礙及其他認(rèn)知問題會增加譫妄風(fēng)險一樣，空間忽視可能因獲取外部事件或環(huán)境信息的減少使患者增高譫妄風(fēng)險，尚需進(jìn)一步研究。

腦卒中發(fā)生后神經(jīng)遞質(zhì)失衡很可能是PSD的重要機制之一，與譫妄相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、食欲素(Orexin)、5-羥色胺及γ-氨基丁酸等均在調(diào)節(jié)喚醒和意識狀態(tài)過程中發(fā)揮著重要作用。腦卒中后大腦損傷破壞了乙酰膽堿合成、釋放及有效攝取途徑，致膽堿能缺乏并持續(xù)數(shù)周，膽堿能途徑涉及記憶、注意力和執(zhí)行過程，故易發(fā)生譫妄和認(rèn)知功能受損。腦卒中相關(guān)免疫反應(yīng)可誘導(dǎo)乙酰膽堿(Ach)活性低下，導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)功能下降，阻礙皮質(zhì)注意力網(wǎng)絡(luò)的活動〔12〕。譫妄在老年患者和癡呆患者中更常見也間接證實了年齡老化引起的膽堿能儲備減少可能是導(dǎo)致譫妄發(fā)生的潛在機制。Orexin是各種神經(jīng)遞質(zhì)中參與調(diào)節(jié)睡眠覺醒周期強有力的調(diào)節(jié)因子，通過調(diào)節(jié)睡眠及覺醒周期動力學(xué)可改善注意力障礙，減少亞譫妄的發(fā)展。Kawada等〔13〕進(jìn)一步證實了選擇性雙重食欲素受體拮抗劑(suvorexant)可通過改善急性腦卒中患者的主觀睡眠質(zhì)量降低譫妄的發(fā)生率。

神經(jīng)退行性和炎癥的相互作用過程共同促進(jìn)了腦過度反應(yīng)事件的發(fā)生，加快了PSD的發(fā)生和發(fā)展，即免疫誘發(fā)的神經(jīng)炎癥改變引起突觸和神經(jīng)元功能障礙以及相關(guān)的行為和認(rèn)知障礙〔6,14〕。從腦卒中發(fā)生后迅速發(fā)生的炎癥級聯(lián)反應(yīng)到后來適當(dāng)?shù)臅r間點免疫反應(yīng)被抑制，局灶性缺血這一病理生理反應(yīng)充分調(diào)動了大腦、骨髓、脾、淋巴結(jié)甚至胃腸道等器官參與到了腦缺血后的免疫調(diào)節(jié)過程，對人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生巨大影響。腦卒中后的免疫學(xué)機制很可能是PSD的主要原因。目前關(guān)于炎性因子相關(guān)研究較多，不少學(xué)者認(rèn)為細(xì)菌脂多糖(LPS)可誘導(dǎo)缺血性腦卒中患者外周免疫反應(yīng)導(dǎo)致老年或先前神經(jīng)退行性疾病易感的動物的大腦中出現(xiàn)顯著的認(rèn)知和行為障礙，并且細(xì)胞因子的釋放量增加與PSD有關(guān)，但在先前機體損傷程度較小的情況下可能不足以誘發(fā)譫妄。一項研究證實了LPS活性升高和較高水平的脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)均與PSD(7 d內(nèi))顯著相關(guān)〔15〕。Kowalska等〔14〕首次提出炎癥因子血漿IL-6升高是PSD的標(biāo)志。一項研究提出經(jīng)皮電穴位刺激(TEAS)可通過有效降低血清炎癥因子S-100β和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9水平進(jìn)而降低了老年無癥狀腔隙性腦梗死患者的譫妄發(fā)生率〔16〕。有研究顯示〔4〕腦卒中誘導(dǎo)的免疫抑制與交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活、下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放兒茶酚胺及類固醇和損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)釋放均相關(guān)，在未來，循環(huán)DAMP產(chǎn)物如神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S-100β蛋白和PSD之間的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。未來對炎癥與免疫抑制如何平衡在一個理想的范圍內(nèi)以降低譫妄風(fēng)險，將是一個長期為之奮斗的目標(biāo)。

目前關(guān)于腦灌注不足和腦自動調(diào)節(jié)作用失調(diào)作為促進(jìn)譫妄發(fā)生的另一病因仍存在爭議。腦自動調(diào)節(jié)(CA)是指在血壓變化的情況下，大腦在多種腦灌注壓下維持穩(wěn)定腦血流的能力。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為體外循環(huán)手術(shù)術(shù)后譫妄的發(fā)生與受損之間存在顯著關(guān)系〔17〕，Nguyen等〔18〕最新發(fā)現(xiàn)低舒張壓(<60 mmHg)和5 d累積的正液體平衡均是休克伴譫妄患者的獨立危險因素，其原因可能是急性驚厥時局部腦血流量顯著下降導(dǎo)致部分細(xì)胞死亡和神經(jīng)元丟失，腦儲備下降增加了譫妄風(fēng)險。關(guān)于腦卒中后譫妄的血流動力學(xué)機制尚需進(jìn)一步研究。

3 危險因素

關(guān)于PSD相關(guān)危險因素研究較多，但尚缺乏一致的研究結(jié)論。PSD多見于腦卒中急性期，其發(fā)生發(fā)展通常取決于多種易感因素的積累，易感因素為減少認(rèn)知儲備和干擾腦代償機制發(fā)揮了重要作用，這些因素隨后會以某種誘發(fā)因素的形式對神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行“第二次打擊”，在多種危險因素和多種病理生理機制下共同作用下導(dǎo)致了譫妄，因此譫妄可能是大腦脆弱的預(yù)警信號〔19〕。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為視覺障礙、腦卒中嚴(yán)重程度、高齡、認(rèn)知障礙、出血性腦卒中、右側(cè)半球性腦卒中、腦萎縮等因素均是PSD較為可靠的危險因素，而前循環(huán)梗死是PSD危險因素尚存在爭議〔4,18〕。一些小的研究顯示PSD還與左側(cè)皮層梗死、大動脈病變型的腦梗死相關(guān)〔20〕，但仍需進(jìn)一步探索。一項卒中前神經(jīng)精神癥狀與PSD發(fā)生風(fēng)險之間的相關(guān)性研究結(jié)果顯示，在10種妄想、幻覺、抑郁癥、焦慮癥等神經(jīng)精神癥狀中，只有腦卒中前淡漠癥狀(定義為一種并非由智能障礙、情緒煩惱或意識 水平降低引起的動機缺乏〔21〕)與腦卒中患者發(fā)生譫妄的風(fēng)險增加具有相關(guān)性，淡漠癥狀也可能是認(rèn)知儲備減少的早期標(biāo)志〔22〕。一項為期兩年的回顧性研究〔1〕提出吸煙史是PSD的獨立危險因素，有趣的是，正如同酒精戒斷綜合征，對于腦卒中嚴(yán)重程度較低的年輕患者突然戒煙也可能會增加卒中后譫妄風(fēng)險。此外，為建立腦PSD的預(yù)測模型，Pasinska等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)抗膽堿能藥物、抗凝血劑、肝素、胰島素和利尿劑也被確定為PSD的預(yù)測因子，服用多種藥物的患者通常有更多的合并疾病，合并疾病的高發(fā)生率如感染(C反應(yīng)蛋白升高)、電解質(zhì)紊亂同樣增加了PSD的發(fā)生風(fēng)險，是研究腦卒中患者預(yù)測譫妄的最佳預(yù)測指標(biāo)。

4 治 療

綜上，PSD發(fā)生前后血清炎性因子、神經(jīng)遞質(zhì)、腦損傷相關(guān)蛋白及功能、結(jié)構(gòu)影像學(xué)的改變可能與譫妄的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)，可能成為明確PSD的病理生理機制及危險因素、預(yù)防及早期治療譫妄的有效靶點，以降低腦卒中人群認(rèn)知障礙的發(fā)生率，改善個體的神經(jīng)功能結(jié)局并對遠(yuǎn)期預(yù)后行進(jìn)一步研究。