血清CXCL16、IL-6及IGFBP-4水平與重癥肺炎伴ARDS患者預(yù)后的關(guān)系

卓劍 陳松 李澤榮 李偉 吳英春

(1萬(wàn)寧市人民醫(yī)院急診科，海南 萬(wàn)寧 571500；2海南醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院急診創(chuàng)傷ICU；3萬(wàn)寧市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)

急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)被定義為由肺內(nèi)/肺外原因?qū)е碌念B固性低血氧為主要特征的臨床綜合征，在重癥患者中有很高的死亡率〔1〕。在1967年Ashbaugh首次提出這一概念，且在隨后的幾十年中許多國(guó)家對(duì)其定義和診斷治療進(jìn)行進(jìn)一步完善。重癥肺炎是誘發(fā)ARDS一個(gè)重要原因，其本質(zhì)是多種炎癥細(xì)胞及其釋放的炎癥因子介導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)〔2〕，但其具體的發(fā)病機(jī)制仍不明確。現(xiàn)階段，臨床對(duì)ARDS的嚴(yán)重程度的評(píng)估主要基于氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)，對(duì)其預(yù)后的預(yù)測(cè)主要基于急性生理學(xué)及慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ和序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分等重癥病人評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行〔3〕。若能發(fā)現(xiàn)一種臨床上簡(jiǎn)便易行的評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)制定不同病情ARDS患者的治療策略及預(yù)測(cè)患者的預(yù)后均有重要意義。研究顯示，趨化因子(CXCL)16是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，在急性肺損傷和肺癌中發(fā)揮重要作用〔4，5〕。研究顯示，白細(xì)胞介素(IL)-6在A(yíng)RDS大鼠血清和肺組織中的表達(dá)明顯升高〔6〕。另外有報(bào)道稱(chēng)，CXCL16、IL-6和類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(IGFBP)-4在重癥肺炎伴ARDS患者血清中的表達(dá)升高，且與患者的不良預(yù)后相關(guān)〔7〕。本研究旨在分析重癥肺炎伴ARDS老年患者血清中CXCL16、IL-6和IGFBP-4的表達(dá)水平及其在評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷中的參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取萬(wàn)寧市人民醫(yī)院2017年1月至2019年12月ICU中收治的重癥肺炎伴ARDS患者118例，年齡61～78周歲，平均(69.23±5.51)周歲，其中男67例，女51例。根據(jù)2012年關(guān)于A(yíng)RDS的柏林新定義，將患者劃分為輕度組29例、中度組68例和重度組21例；根據(jù)患者最終結(jié)局劃分為生存組94例和死亡組24例。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①已知患者臨床發(fā)病因素或呼吸癥狀新發(fā)或加重后1 w內(nèi)；②PaO2/FiO2≤300 mmHg；③患者胸部X線(xiàn)或胸部CT掃描顯示雙肺致密影，且不能用胸腔積液，肺葉/肺塌陷或結(jié)節(jié)進(jìn)行完全解釋?zhuān)虎懿荒苡眯牧λソ呋蝮w液超負(fù)荷解釋患者心力衰竭原因。排除標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的急慢性心力衰竭診斷指南，排除腦鈉肽(BNP)≥100 ng/L者；②存在嚴(yán)重免疫抑制者，如獲得性免疫缺陷綜合征患者、骨髓移植或長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物者；③年齡<60周歲者；④二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg者；⑤患有嚴(yán)重心律失常或急性冠脈綜合征者；⑥有明確的肺外原因致ARDS者。

1.3研究方法 回顧性分析各組入院24 h內(nèi)的相關(guān)檢測(cè)結(jié)果、影像學(xué)資料、病史情況和最終結(jié)局。其中主要包括體溫、呼吸頻率、脈搏、平均動(dòng)脈壓、氧分壓(PaO2)、PaCO2、剩余堿、血紅蛋白量(HGB)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)水平、CXCL16水平、IL-6水平和IGFBP-4水平。

1.4主要儀器 PICCO檢測(cè)儀(德國(guó)Pulsion公司)；ABL800血?dú)夥治鰞x(丹麥Radiometer公司)；PB840呼吸機(jī)(美國(guó)Covidien公司)；Multiskan Sky全波長(zhǎng)酶標(biāo)儀(美國(guó)ThermoFisher公司)；DT480全自動(dòng)生化分析儀(中國(guó)盛世東唐江蘇生物科技有限公司)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、單因素方差分析及χ2檢驗(yàn)。利用受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)明確各指標(biāo)預(yù)判患者的最終結(jié)局。采用多元Logistic回歸模型分析生存組與死亡組間用統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)以確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用生存分析明確CXCL16、IL-6和IGFBP-4與患者預(yù)后的關(guān)系。

2 結(jié) 果

2.13組一般情況比較 3組年齡和性別比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著病情加重，患者體溫逐漸升高，脈搏次數(shù)逐漸增多，PaO2逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。在呼吸頻率、平均動(dòng)脈壓、PaCO2和剩余堿水平方面雖有波動(dòng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 3組一般資料比較

2.23組血生化指標(biāo)及血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平比較 重度組血清中CRP、CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平明顯高于中度組(P<0.05)，中度組明顯高于輕度組(P<0.05)。其余血生化指標(biāo)雖在不同病情患者血清中的水平，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 3組血生化指標(biāo)及血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平比較

2.3血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平與患者預(yù)后的關(guān)系 ROC曲線(xiàn)提示CRP、CXCL16、IL-6和IGFBP-4區(qū)分患者預(yù)后結(jié)局的最佳切割值分別為109.6 mg/L、14.3 pg/ml、9.3 pg/ml和8.5 pg/ml。以上述最佳切割值為界，將患者分為高表達(dá)組和低表達(dá)組：生存分析結(jié)果顯示，CXCL16、IL-6和IGFBP-4高表達(dá)患者在住院期間的死亡率明顯高于低表達(dá)患者(P<0.05)，見(jiàn)圖1。死亡組血清中CRP、CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平明顯高于生存組(P<0.05)，見(jiàn)表3。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR>1，P<0.01)，見(jiàn)表4。

圖1 血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平與患者生存率分析

表3 生存組與死亡組血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平比較

表4 多元Logistic回歸分析

3 討 論

肺是人體的重要器官之一，具有多種生理學(xué)功能，肺部功能紊亂會(huì)直接影響人體的生命安全。ARDS是以肺泡上皮細(xì)胞損傷、肺內(nèi)毛細(xì)血管通透性增高、肺泡腔及肺間質(zhì)滲出液增多，且常伴有肺泡出血為主要病理特點(diǎn)的綜合征〔8〕。自ARDS這一概念首次提出至今，其病死率一直居高不下，是肺部最危重的疾病之一。重癥肺炎是由肺部嚴(yán)重感染所引起的一種嚴(yán)重疾病，是呼吸內(nèi)科中引起ARDS的常見(jiàn)病因。另外隨著患者年齡的增大，其人體功能退化、抵抗力降低和對(duì)治療耐受性較差等原因更易誘發(fā)ARDS〔9〕。CRP是1941年發(fā)現(xiàn)的一種由肝臟合成并可以與肺炎鏈球菌細(xì)胞壁C-多糖相結(jié)合的蛋白，在機(jī)體受到組織損傷或發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)時(shí)急劇上升〔10〕。目前學(xué)者普遍認(rèn)為血清CRP是一種非特異性的炎癥標(biāo)志物，雖然在A(yíng)RDS患者血清中的水平明顯升高，但在A(yíng)RDS患者生存組與死亡組之間無(wú)明顯差異〔11〕。本研究結(jié)果顯示，隨著病情的加重，CRP在患者血清內(nèi)的水平不斷升高，且死亡組血清中的CRP水平要明顯高于生存組，但在后續(xù)的Logistic分析中發(fā)現(xiàn)血清CRP水平的高低與患者不良預(yù)后無(wú)明顯聯(lián)系。

CXCL是一組由數(shù)個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，生物學(xué)功能涉及機(jī)體多種生理及病理過(guò)程，參與免疫系統(tǒng)的分化成熟、免疫監(jiān)視、腫瘤轉(zhuǎn)移和炎癥反應(yīng)等〔12，13〕。CXCL16是由入侵部位的防御性免疫細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子之一，主要促進(jìn)粒細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)，在多種炎癥性疾病和炎癥性腫瘤中發(fā)揮作用。先前的研究已經(jīng)表明CXCL16表達(dá)的增加促進(jìn)了對(duì)外周血趨化因子受體CXCR陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞的趨化作用，介導(dǎo)了肺部炎癥反應(yīng)且與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)〔14〕。IL-6作為炎癥反應(yīng)中的重要細(xì)胞因子，是一種在急性炎癥反應(yīng)中對(duì)多種細(xì)胞發(fā)揮促炎作用的急性時(shí)相蛋白，其過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)損傷〔15〕。鄭新等〔16〕臨床研究顯示，血清IL-6水平在預(yù)測(cè)ARDS患者病情中的靈敏度和特意性較高，有益于臨床根據(jù)檢測(cè)結(jié)果制定相應(yīng)的干預(yù)措施，但未對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后中的參考價(jià)值進(jìn)行研究。IGFBP-4是IGFBP蛋白家族成員之一，最先被確定為預(yù)測(cè)心臟病和一型糖尿病患者預(yù)后和死亡率的生物標(biāo)志物〔17〕。Chen等〔7〕報(bào)道顯示IGFBP-4高表達(dá)的ARDS患者住院時(shí)間更長(zhǎng)，且繼發(fā)感染率更高。

總之，血清CXCL16、IL-6和IGFBP-4水平可用于臨床預(yù)測(cè)重癥肺炎伴ARDS患者病情的嚴(yán)重程度，且對(duì)患者的預(yù)后有較高的參考價(jià)值。但由于本研究為回顧性研究，且樣本數(shù)量較少，因此可能存在一些不可控因素影響本研究的最終結(jié)果。在后續(xù)的研究工作中，我們將聯(lián)合其他醫(yī)院進(jìn)行多中心大樣本的回顧性研究以完善。