血清β2-MG、OPN水平對無癥狀高尿酸血癥并發(fā)急性腎損傷的預(yù)測價值

李焱，李俊仁，劉巖，徐麗娜，任思思

天津市北辰醫(yī)院急診內(nèi)科，天津300400

高尿酸血癥（HUA）是由于尿酸（UA）排泄障礙或嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致血UA水平升高的一種疾?。?］。隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)改變，HUA的患病率逐年上升［2］。急性腎損傷（AKI）是一組以腎功能突發(fā)且持續(xù)下降的臨床綜合征，能夠?qū)颊吣I臟結(jié)構(gòu)和功能造成嚴(yán)重影響。據(jù)報(bào)道，在住院患者中AKI的發(fā)生率為1%～20%，其臨床表現(xiàn)為水和電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、氮質(zhì)血癥、少尿或無尿等［3］。有研究認(rèn)為，HUA是AKI發(fā)生的高危因素之一［4］。但大多數(shù)HUA患者并未表現(xiàn)出典型的痛風(fēng)發(fā)作癥狀，容易被忽視，而長期高UA狀態(tài)可嚴(yán)重?fù)p害腎功能。因此，早期診斷無癥狀HUA的臨床意義重大，能夠避免長期高UA狀態(tài)引起的腎損傷，降低AKI的發(fā)生率。有研究報(bào)道，β2微球蛋白（β2-MG）和骨橋蛋白（OPN）是反映無癥狀HUA患者早期腎損傷的敏感指標(biāo)。但目前鮮見二者對無癥狀HUA并發(fā)AKI預(yù)測價值的報(bào)道。為此，本研究探討了血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發(fā)AKI的預(yù)測價值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年9月—2020年9月天津市北辰醫(yī)院收治的無癥狀HUA患者85例。HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，男性和絕經(jīng)后女性非同日兩次空腹血UA水平>420μmol/L，絕經(jīng)前女性>350μmol/L［5］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入院前無痛風(fēng)發(fā)作癥狀；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病者；②伴有原發(fā)性或繼發(fā)性腎炎者；③入院前1周內(nèi)服用腎毒性藥物者。以入院48 h內(nèi)血肌酐（Scr）水平較基礎(chǔ)值增加≥50%為AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，將患者分為AKI組33例、非AKI組52例。本研究經(jīng)天津市北辰醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2018064），患者或其家屬知情同意。

1.2 血清β2-MG、OPN檢測 入院次日清晨，采集所有研究對象空腹肘靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，留取上層血清，-20℃冰箱保存。待標(biāo)本成批后，采用免疫膠乳比濁法檢測血清β2-MG，采用ELISA法檢測血清OPN。檢測儀器為全自動免疫生化分析儀。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。

1.3 資料收集與分析 通過電子病歷收集所有研究對象人口學(xué)資料、血生化檢查資料和尿液檢查資料。人口學(xué)資料包括性別、年齡。血生化檢查資料包括血清β2-MG、OPN、TG、TC、AST、ALT、Scr、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys C）、UA水平。尿液檢查資料包括尿液微量白蛋白（MA）、免疫球蛋白G（IgG）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）、α1微球蛋白（α1-MG）水平以及尿量和腎小球?yàn)V過率（GFR），其中GFR采用改良腎臟疾病飲食方程估算。比較兩組人口學(xué)資料、血生化檢查資料和尿液檢查資料。以無癥狀HUA患者是否并發(fā)AKI（未并發(fā)=0，并發(fā)=1）為因變量，以兩組人口學(xué)資料、血生化檢查資料和尿液檢查資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，納入多因素Logistic回歸模型，分析無癥狀HUA并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線評估血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發(fā)AKI的預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以±s表示，結(jié)果比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清β2-MG、OPN水平比較 AKI組與非AKI組血清β2-MG水平分別為（2.85±0.32）、（2.54±0.25）mg/L，血清OPN水平分別為（29.43±5.12）、（26.45±4.68）ng/mL。AKI組血清β2-MG、OPN水平均高于非AKI組（t分別為4.991、2.758，P均<0.05）。

2.2 無癥狀HUA并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素分析 AKI組男19例、女14例，年齡45～62（51.28±6.16）歲；非AKI組男24例、女28例，年齡45～60（52.03±6.25）歲。兩組性別、年齡比較P均>0.05。兩組血生化檢查資料比較見表1。

表1 兩組血生化檢查資料比較（±s）

表1 兩組血生化檢查資料比較（±s）

組別AKI組非AKI組tP n 33 52 TC（mmol/L）3.22±0.75 3.15±0.72 0.430>0.05 TG（mmol/L）1.72±0.42 1.64±0.45 0.819>0.05 ALT（U/L）29.83±12.64 29.02±11.48 0.305>0.05 AST（U/L）31.28±8.25 30.56±7.69 0.409>0.05 BUN（mmol/L）14.85±6.22 10.64±5.67 3.213<0.05 Scr（μmol/L）157.36±55.71 102.54±42.83 5.110<0.05 UA（μmol/L）586.79±128.31 528.74±112.45 15.277<0.05 Cys C（mg/L）0.95±0.32 0.82±0.26 2.052<0.05

兩組尿液系列蛋白水平比較見表2。AKI組 尿 量（1.65±0.42）mL/（kg·h），GFR（82.28±19.64）mL/min；非AKI組尿量（1.68±0.53）mL/（kg·h），GFR（93.42±20.61）mL/min。AKI組GFR低于非AKI組（P<0.05），兩組尿量比較P>0.05。

表2 兩組尿液系列蛋白水平比較（mg/L，±s）

表2 兩組尿液系列蛋白水平比較（mg/L，±s）

組別AKI組非AKI組tP n 33 52 MA 26.18±7.12 22.56±6.93 2.322<0.05 IgG 20.45±6.84 17.28±6.57 2.134<0.05 TRF 11.37±4.65 9.24±4.26 2.168<0.05 α1-MG 16.63±6.38 13.65±6.12 2.152<0.05

以無癥狀HUA患者是否并發(fā)AKI（未并發(fā)=0，并發(fā)=1）作為因變量，以人口學(xué)資料、血生化檢查資料和尿液檢查資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，納入多因素Logistic回歸模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β2-MG、OPN、MA、IgG、TRF、α1-MG、BUN、Scr、UA、Cys C、GFR均為無癥狀HUA并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均<0.05）。見圖1。

圖1 無癥狀HUA并發(fā)AKI危險(xiǎn)因素的森林圖

2.3 血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發(fā)AKI的預(yù)測價值 繪制血清β2-MG、OPN水平單獨(dú)或聯(lián)合預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的ROC曲線。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清β2-MG水平預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的曲線下面積（A U C）為0.805（95%C I：0.726～0.884），最佳臨界值為0.29 mg/L，此時其預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的靈敏度為79.61%、特異度為76.79%、陽性預(yù)測值為86.82%、陰性預(yù)測值為74.25%；血清OPN水平預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的AUC為0.758（95%C I：0.682～0.834），最佳臨界值為29.06 ng/mL，此時其預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的靈敏度為74.28%、特異度為69.52%、陽性預(yù)測值為82.64%、陰性預(yù)測值為68.93%；血清β2-MG、OPN水平聯(lián)合預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的AUC為0.867（95%C I：0.825～0.909），其預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的靈敏度為85.42%、特異度為80.37%、陽性預(yù)測值為91.92%、陰性預(yù)測值為81.56%。血清β2-MG、OPN水平聯(lián)合預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的AUC、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值均高于二者單獨(dú)（P均<0.05）。

3 討論

AKI是指由于各種病因?qū)е碌哪I功能突然惡化、GFR急劇下降的一組臨床綜合征，包括血管性腎臟病、急性腎小球疾病、腎前性氮質(zhì)血癥、急性間質(zhì)性腎炎、腎后性梗阻性疾病等［7］。AKI起病急驟、進(jìn)展迅速，可對患者腎功能造成不可逆性損害，繼而引起慢性腎臟病，最終發(fā)展為終末期腎臟病。HUA是一種由于機(jī)體腎臟排泄UA功能障礙或嘌呤代謝異常引起的代謝性疾?。?］。隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)改變，HUA的患病率逐年上升［9］。HUA的臨床表現(xiàn)主要為蛋白尿、血尿、關(guān)節(jié)疼痛等，可并發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)膜炎等。有研究表明，HUA是導(dǎo)致AKI發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。但大多數(shù)HUA患者并未表現(xiàn)出典型的痛風(fēng)發(fā)作癥狀，容易被忽視。因此，篩選能夠準(zhǔn)確判斷無癥狀HUA患者早期腎功能變化的特異性指標(biāo)，對預(yù)防AKI發(fā)生具有重要意義。

β2-MG是人體淋巴細(xì)胞、血小板、多形核白細(xì)胞等有核細(xì)胞合成并分泌的小分子類蛋白質(zhì)，廣泛存在于血漿、唾液、尿液、初乳以及腦脊液中［11］。β2-MG在健康人群血液和尿液中水平較低，其水平能夠反映腎小球?yàn)V過功能［12］。血漿β2-MG水平上升可直接反映腎小球?yàn)V過功能下降，是臨床診斷腎小球病變和早期腎損傷的敏感指標(biāo)［13］。葉麗紅等［14］研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀HUA合并AKI患者血清β2-MG水平以及尿液系列蛋白MA、IgG、TRF、α1-MG、視黃醇結(jié)合蛋白水平均明顯高于健康志愿者，并且血清β2-MG水平與血清UA水平呈正相關(guān)關(guān)系，能夠較好地反映無癥狀HUA患者腎損傷程度。何健祥等［15］研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀HUA患者血清β2-MG水平和尿液MA、IgG、TRF、α1-MG水平均明顯高于健康志愿者，這些指標(biāo)對無癥狀HUA患者腎損傷發(fā)生具有較高的預(yù)測價值。OPN是一種廣泛分布于多種組織和細(xì)胞的蛋白質(zhì)，能夠參與組織修復(fù)和自身代謝等。有研究表明，血清OPN水平與腎損傷的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［16］。YI等［17］研究發(fā)現(xiàn)，尿液OPN水平升高能夠提示腎毒性并預(yù)測AKI發(fā)生。弓曉麗等［18］研究報(bào)道，血清OPN水平與IgA腎病患者Hass病理分型、腎功能損傷程度呈正相關(guān)關(guān)系，由此推測OPN可能參與IgA腎病腎間質(zhì)損傷過程。但目前血清OPN水平用于預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的報(bào)道較少。

人體β2-MG經(jīng)腎小球過濾，近端腎小管是其吸收的唯一場所，故健康人群血液β2-MG水平較低。若血液β2-MG水平升高，則提示腎功能損傷。腎小球基底膜的濾過屏障受損，血流動力學(xué)改變，濾過膜的選擇性受到破壞，可導(dǎo)致尿液MA、IgG、TRF、α1-MG水平升高。OPN能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，加速腎小管損傷，故血清OPN水平升高亦能反映腎功能損傷。分析無癥狀HUA并發(fā)AKI的危險(xiǎn)因素，有利于臨床制定合理的治療方案，從而降低無癥狀HUA患者AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，兩組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在血生化檢查資料中，AKI組血清β2-MG、OPN、BUN、Scr、UA、Cys C水平均高于非AKI組，其他血生化指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在尿液檢查資料中，AKI組尿液MA、IgG、TRF、α1-MG高于非AKI組，GFR低于非AKI組，但兩組尿量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析顯示，β2-MG、OPN、MA、IgG、TRF、α1-MG、BUN、Scr、UA、Cys C、GFR均為無癥狀HUA并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究采用ROC曲線評估了血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發(fā)AKI的預(yù)測價值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發(fā)AKI均有一定預(yù)測價值，二者聯(lián)合時預(yù)測價值更高，提示血清β2-MG、OPN均為預(yù)測無癥狀HUA并發(fā)AKI的敏感指標(biāo)。

綜上所述，無癥狀HUA并發(fā)AKI患者血清β2-MG、OPN水平明顯升高，二者均為無癥狀HUA并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；血清β2-MG、OPN水平對無癥狀HUA并發(fā)AKI均有一定預(yù)測價值，二者聯(lián)合時預(yù)測價值更高。