健胃愈瘍清幽湯聯(lián)合四聯(lián)療法對(duì)消化性潰瘍患者Hp根除率及潰瘍愈合的影響 *

田鶴群 劉慧 談偉偉 馬勝 曹志群

(1.濰坊市益都中心醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濰坊 262500；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)鏡科，山東 濟(jì)南 250011)

消化性潰瘍是指多發(fā)生于胃和十二指腸的潰瘍，幽門(mén)螺桿菌(H.pylori，Hp)感染、藥物及飲食因素、胃酸及胃蛋白酶自身消化、精神因素、遺傳因素及胃動(dòng)力障礙均與潰瘍的發(fā)生有關(guān)，其中HP感染是潰瘍最主要的致病因素，也是反復(fù)發(fā)生的重要原因之一，能否成功根除Hp直接關(guān)乎臨床療效及預(yù)后[1]?，F(xiàn)階段臨床推薦使用四聯(lián)療法對(duì)Hp進(jìn)行根除，但部分藥物的胃腸刺激較大，對(duì)肝腎也有一定副作用，一些患者無(wú)法耐受，且Hp的耐藥、復(fù)發(fā)率呈逐年升高趨勢(shì)，再次治療的難度系數(shù)增大。當(dāng)前臨床采取單味和復(fù)方中藥對(duì)殺抑Hp均已被證實(shí)療效明顯，且中藥治療具有耐藥幾率小、毒副作用少等優(yōu)點(diǎn)，四聯(lián)療法聯(lián)合復(fù)方中藥增加HP的根除效果是臨床研究的重點(diǎn)課題之一[2-5]。本次研究旨在探討自擬健胃愈瘍清幽湯聯(lián)合四聯(lián)殺菌藥物對(duì)消化性潰瘍患者Hp根除率、潰瘍愈合質(zhì)量、臨床療效的影響。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2019年1月—2020年6月期間山東省濰坊市益都中心醫(yī)院收治的82例消化性潰瘍患者作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，其中治療組40例，男性26例、女性14例，年齡23～65歲，平均(45.0±14.6)歲；對(duì)照組42例，男性27例，女性15例，年齡25～65歲，平均(46±15)歲，兩組患者性別、年齡的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 消化性潰瘍是指在各種致病因子的作用下，黏膜發(fā)生炎性反應(yīng)與壞死、脫落、形成潰瘍，潰瘍的黏膜壞死缺損穿透黏膜肌層，嚴(yán)重者可達(dá)固有肌層或更深。病變可發(fā)生于食管、胃或十二指腸，也可發(fā)生于胃、空腸吻合口附近或含有胃粘膜的麥克爾憩室內(nèi)，其中以胃、十二指腸最常見(jiàn)。診斷要點(diǎn)包括：①上腹部疼痛。②可有反酸、噯氣、燒心、上腹飽脹、惡心、嘔吐、食欲減退等消化不良癥狀。③活動(dòng)期潰瘍患者多有上腹部局限性輕壓痛，十二指腸潰瘍壓痛點(diǎn)略偏右。④內(nèi)鏡檢查。⑤X線鋇餐檢查多采用氣鋇雙對(duì)比造影。⑥幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)：根據(jù)消化內(nèi)鏡或者C13尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果確診。⑦懷疑胃泌素瘤時(shí)，作血清胃泌素測(cè)定和胃液分析。(參照中華消化雜志編委會(huì)制定的《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范》擬定)

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均符合消化性潰瘍?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照了《消化性潰瘍中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017)》[7]擬定，患者為氣滯證消化性潰瘍。②13C標(biāo)記尿素呼氣試驗(yàn)為Hp陽(yáng)性；③年齡20～65歲；④胃鏡顯示胃潰瘍活動(dòng)期，潰瘍面直徑范圍為3～20mm；⑤患者及家屬簽署知情協(xié)議。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在嚴(yán)重的心腦血管病、肝腎功能不全以及惡性腫瘤、精神障礙等者；②有胃腸道手術(shù)史；③存在其他類型消化道疾病者；④存在胃穿孔、活動(dòng)性出血；⑤對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏。

2 治療方法

2.1對(duì)照組 患者接受標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法；埃索美拉唑腸溶膠囊(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130095)20mg口服，每日2次；克拉霉素緩釋片(萊陽(yáng)市江波制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20052746)，每次0.5 g，每日2次。枸櫞酸鉍鉀膠囊(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號(hào)：H10920098)，每日4次，每次0.3 g，前3次在3餐飯前半小時(shí)，第4次于睡前用溫水送服。阿莫西林膠囊(聯(lián)邦制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)HC20150055)，每次1.0 g，每日2次。以上藥物口服2周，再繼續(xù)口服埃索美拉唑腸溶膠囊2周。

2.2治療組 標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法與對(duì)照組相同，再給予健胃愈瘍清幽湯治療，方藥組成：柴胡12 g，黃芪20 g，延胡索15 g，香附12 g，丹參10 g，蒲公英30 g，梔子10 g，乳香6 g，白芍15 g，白術(shù)15 g，白及10 g，黃連6 g，炙甘草10 g。加減法：吞酸者加吳茱萸、海螵蛸、煅瓦楞，瘀血者加桃仁、當(dāng)歸，氣滯甚者加枳實(shí)、厚樸，氣虛甚者加黨參、蓮子肉，濕阻者加薏苡仁、砂仁。治療期間，囑患者按時(shí)規(guī)律進(jìn)食，盡量減少外出用餐，忌進(jìn)食過(guò)飽和睡前大量飲食，戒煙酒，忌大量飲用濃茶或咖啡，忌辛辣油膩等食物，避免過(guò)度勞累及精神緊張。保持樂(lè)觀態(tài)度，戒煙酒。每天1劑，常規(guī)煎煮2次合取藥汁約400 mL，分2次內(nèi)服。兩組連續(xù)治療4周。

3 療效觀察

3.1觀察指標(biāo)

3.1.1兩組Hp根除率、再感染率比較 所有患者停藥后1周內(nèi)復(fù)查胃鏡，停藥1月后復(fù)查13C呼氣試驗(yàn)，6個(gè)月后再?gòu)?fù)查13C呼氣試驗(yàn)，比較兩組患者Hp根除率、再感染率。

3.1.2兩組消化性潰瘍愈合質(zhì)量比較 所有患者治療前詳細(xì)記錄內(nèi)鏡下潰瘍的大小、數(shù)目及位置，停藥后1周內(nèi)進(jìn)行復(fù)查。據(jù)Takenmoto內(nèi)鏡下對(duì)再生黏膜成熟程度判斷標(biāo)準(zhǔn)，將潰瘍分期為再生期(R期)：有白苔存在；瘢痕期(S期)：白苔消失；a期(Sa)：潰瘍瘢痕中央部凹陷；b期(Sb)：潰瘍瘢痕中央凹陷消失，再生絨毛呈粗大顆粒；c期(Sc)：潰瘍瘢痕中央凹陷消失，再生絨毛呈細(xì)顆粒狀，瘢痕部黏膜平坦接近正常黏膜形態(tài)?？傆下?%)=S期例數(shù)/總例數(shù)×100.00%[8]。

3.1.3兩組患者臨床療效比較 參見(jiàn)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]《胃腸疾病中醫(yī)證候評(píng)分表》[10]，擬定：0分為無(wú)癥狀，1分為需提醒才意識(shí)到癥狀存在；2分為自覺(jué)有癥狀，但不影響日常工作；3分為癥狀嚴(yán)重且持續(xù)，難以忍受并影響工作。顯效為患者臨床癥狀消失或積分減少不低于75%；有效為患者臨床癥狀積分減少小于75%，但不小于50%；無(wú)效為癥狀積分減少小于50%或癥狀加重。治療有效率=(顯效+有效)/總病例數(shù)×100.00%。

3.3結(jié)果

3.3.1兩組患者Hp根除率及再感染率結(jié)果比較

兩組患者的Hp根除率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，6個(gè)月后Hp再感染率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者Hp根除率及再感染率結(jié)果比較 [n(%)]

3.3.2兩組患者潰瘍愈合質(zhì)量比較 兩組患者潰瘍愈合率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者消化性潰瘍愈合質(zhì)量比較 (n)

3.3.3兩組患者臨床療效比較 兩組患者治療后癥狀評(píng)分較治療前顯著下降(P<0.05)。兩組患者治療有效率及治療后癥狀評(píng)分的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床療效比較

4 討論

Hp是一類微需氧的革蘭氏陰性桿菌，在人群中的感染率較高：我國(guó)Hp感染率高達(dá)56.22%。研究證明：幽門(mén)螺桿菌感染在慢性活動(dòng)性胃炎、胃黏膜相關(guān)淋巴組織瘤、消化性潰瘍及胃癌等疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[11-13]。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將Hp定為Ⅰ類致癌物。研究顯示根除Hp治療明顯利大于弊，根除Hp對(duì)預(yù)防消化性潰瘍、降低胃癌等疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于增加哮喘及反流性食管炎發(fā)生率等負(fù)面作用。

本院既往采用三聯(lián)或四聯(lián)療法治療消化性潰瘍患者，療效較為明顯。埃索美拉唑腸溶膠囊屬于質(zhì)子泵抑制劑，該藥物可以選擇性抑制H+，K+-ATP酶活性，發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用；質(zhì)子泵抑制劑還有抑制Hp的活性。質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合枸櫞酸鉍鉀膠囊，克拉霉素及阿莫西林組成標(biāo)準(zhǔn)的四聯(lián)方案：阿莫西林殺滅Hp的耐藥率較低，可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，提高細(xì)菌對(duì)后續(xù)藥物的敏感性；克拉霉素主要通過(guò)作用于細(xì)菌50S核糖體亞基，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性劑蛋白質(zhì)合成，從而發(fā)揮抗幽門(mén)螺桿菌的活性。克拉霉素胃腸道反應(yīng)性低，故在消化性潰瘍的治療中具有廣泛的應(yīng)用。枸櫞酸鉍鉀膠囊在潰瘍表面或潰瘍基地肉芽組織形成一種堅(jiān)固的氧化鉍膠體沉淀,成為保護(hù)性薄膜,從而隔絕胃酸，酶及食物對(duì)潰瘍粘膜的侵蝕作用。本品能刺激內(nèi)源性前列腺素釋放,促進(jìn)潰瘍組織的修復(fù)和愈合。近些年來(lái)，由于Hp耐藥率的上升、細(xì)菌負(fù)荷量大及藥物相關(guān)不良反應(yīng)及不良生活方式等原因，四聯(lián)方案幽門(mén)螺桿菌的根除率較前降低。本次研究中，對(duì)照組42例患者應(yīng)用單純四聯(lián)殺菌療法僅30例達(dá)到HP根除的效果，根除率為71.43%，而治療組中西醫(yī)結(jié)合Hp根除率可達(dá)95%，明顯高于對(duì)照組。目前，消化性潰瘍治療面對(duì)的問(wèn)題主要是根除幽門(mén)螺桿菌及抑制潰瘍復(fù)發(fā)。而潰瘍的復(fù)發(fā)可能是由于潰瘍愈合質(zhì)量未達(dá)到理想水平以及Hp的存在，本次研究中治療組以健胃愈瘍清幽湯聯(lián)合四聯(lián)療法治療消化性潰瘍的愈合率為90%，效果較理想。

隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中醫(yī)藥在消化性潰瘍治療中的價(jià)值逐漸引起臨床上的重視。消化性潰瘍病位在胃腸道，與肝、脾功能失調(diào)相關(guān)。肝主疏泄，喜調(diào)達(dá)惡抑郁，情志不暢，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，肝疏泄功能失常，勢(shì)必橫逆犯胃，致胃脘灼痛；肝氣郁滯日久，從陽(yáng)化熱，邪熱犯胃，胃失和降，郁熱灼傷陰津，損傷胃絡(luò)?！峨s病源流犀燭·胃病源流》指出：“胃痛，邪干胃脘病也……唯肝氣相乘為尤甚，以木性暴，且正克也?！币虼?，中醫(yī)治療以健脾和胃、清胃瀉熱、疏肝理氣為主。中醫(yī)藥主要通過(guò)抗Hp、改善局部血液循環(huán)、提高胃黏膜抗損傷及修復(fù)能力[14-15]，調(diào)節(jié)胃腸激素等各方面提高潰瘍的愈合質(zhì)量[16-20]。健胃愈瘍清幽湯中柴胡、香附疏肝理氣；白芍養(yǎng)血柔肝；延胡索理氣和胃，緩急止痛；山梔子清肝瀉熱；丹參涼血活血；乳香活血定痛，消腫生肌斂瘡；蒲公英清熱解毒；黃連清心火以瀉肝火，即“實(shí)則瀉其子”，肝火得清，自不橫逆犯胃；黃芪、白術(shù)健脾和胃；白及收斂生??；炙甘草調(diào)和諸藥，諸藥合用，發(fā)揮健脾和胃、愈瘍生肌、疏肝活血之功效；使脾胃得健，肝郁得解，肝火得清，胃氣得降，則諸癥自愈。本次研究中，與對(duì)照組相比，治療組患者潰瘍愈合率、幽門(mén)螺桿菌根除率及臨床治療有效率顯著升高。所有患者治療后均接受隨訪，治療組患者幽門(mén)螺桿菌再感染率及潰瘍復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述：健胃愈瘍清幽湯聯(lián)合四聯(lián)殺菌藥物可以有效提高消化性潰瘍患者潰瘍愈合質(zhì)量及Hp根除率，安全性較為可靠，值得臨床借鑒使用。

本研究不足之處在于：①目前本病的證型尚未完全統(tǒng)一，需要整合多方面的建議形成統(tǒng)一的辨證分型意見(jiàn)，建立統(tǒng)一的中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。②根除Hp治療是短時(shí)間、大劑量、多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其是藥物性肝損傷，因此，應(yīng)加強(qiáng)用藥期間的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。③在臨床實(shí)際治療過(guò)程中，消化性潰瘍具有較高的復(fù)發(fā)率，但由于目前關(guān)于使用兩種治療方案后患者復(fù)發(fā)率的相關(guān)研究周期較短，無(wú)法獲取較為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)對(duì)兩種方案的長(zhǎng)期治療情況進(jìn)行比較，因此在后續(xù)研究中，還需要對(duì)兩種方案的長(zhǎng)期治療情況做進(jìn)一步的比較。④本次實(shí)驗(yàn)為小樣本的研究，健胃愈瘍清幽湯的治療作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究證實(shí)，其清除Hp機(jī)制尚不能完全闡明，對(duì)復(fù)方制劑中藥活性成分的提取尚不完善，對(duì)消化性潰瘍患者血清胃動(dòng)素、胃泌素水平、胃腸激素釋放的影響等方面，均需要進(jìn)一步探索，同時(shí)需廣泛應(yīng)用細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、分子生物學(xué)等研究Hp現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的先進(jìn)手段，將研究擴(kuò)展到細(xì)胞分子水平，為開(kāi)發(fā)新型抗Hp藥物提供證據(jù)。