復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌Meta 分析

張耀耀 劉云霞 程 淼 王慧蘭

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，2018 年全球胃癌新發(fā)病例數(shù)103.3 萬，死亡病例78.2 萬，發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的第5 位和第3 位[1]。我國是胃癌的高發(fā)地區(qū)，據(jù)最新資料統(tǒng)計，胃癌的發(fā)病率和死亡率分別位于全國惡性腫瘤的第2 位和第3 位[2]。由于胃癌起病隱匿，早期癥狀不典型，大多數(shù)患者確診時已是中晚期，70%以上的胃癌患者在確診時錯過最佳手術(shù)時機，約有75%的手術(shù)切除患者治療后復(fù)發(fā)，全身化療仍是治療晚期胃癌的主要方法。晚期胃癌患者接受化療后雖然臨床癥狀得到一定改善、生存期得以一定延長，但由于化療藥物細胞毒性大，在殺滅癌細胞的同時，正常組織也遭到破壞，帶來了諸多毒副作用。許多患者因無法耐受嚴(yán)重的不良反應(yīng)而迫使治療中斷，影響治療效果。復(fù)方苦參注射液又名巖舒注射液，是我國自主研制的純中藥制劑，主要由苦參、白土茯苓所組成，收載于衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)，臨床上廣泛用于抗腫瘤的輔助治療。近年來，諸多研究表明復(fù)方苦參注射液可在一定程度上抑制胃癌細胞增殖，誘導(dǎo)胃癌細胞凋亡，提高患者的生活質(zhì)量并減少胃癌患者化療的不良反應(yīng)，提高患者耐受程度，維系療程[3]。本研究旨在通過收集有關(guān)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的隨機對照臨床試驗，基于循證醫(yī)學(xué)的思想，對復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的近期療效和安全性客觀評價，以期為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：所有的隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語言不限。（2）研究對象：①所有的患者均經(jīng)病理、細胞學(xué)等檢查確診為晚期胃癌；②生存期≥3 個月或卡氏評分≥60 分；③治療前排除化療禁忌證；④年齡、性別、種族、國籍等均不限。（3）干預(yù)措施：試驗組干預(yù)措施為復(fù)方苦參注射液靜滴聯(lián)合化療，對照組干預(yù)措施為單純化療，化療方案同試驗組。（4）結(jié)局指標(biāo)：①近期療效，有效率（response rate，RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，按照WHO 抗腫瘤藥物客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中CR 指完 全 緩 解（complete relief，CR）、PR 指 部 分 緩 解（partial relief，PR）。②生存質(zhì)量采用卡氏評分（KPS）評分評定，改善指治療后KPS 評分較治療前增加≥10 分，穩(wěn)定指增減范圍＜10 分，減退指治療后KPS 評分較治療前減少≥10 分。③化療所致不良反應(yīng)：參考WHO 毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ度，其中Ⅰ度及以上毒性反應(yīng)作為判斷不良反應(yīng)的結(jié)局指標(biāo)，包括血細胞毒性（白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降）、胃腸道不良反應(yīng)（以惡心嘔吐為例）、肝功能損傷、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）非隨機對照試驗，如動物實驗、綜述及經(jīng)驗類文獻；（2）研究對象基線資料不一致，無可比性；（3）干預(yù)措施不符，如復(fù)方苦參注射液非靜脈注射使用，或聯(lián)合放療、手術(shù)或中醫(yī)針灸、湯劑治療；（4）信息提供不全或數(shù)據(jù)未做統(tǒng)計學(xué)處理的文獻；（5）無相應(yīng)結(jié)局指標(biāo)的文獻；（6）重復(fù)發(fā)表的文獻僅取1 篇。

1.3 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM），并配合手工檢索及追溯臨床報告試驗論文或相關(guān)綜述的參考文獻。英文檢索詞包括compound kushen injection、compound matrine injection、fufangkushen、stomach cancer、stomach neoplasms、stomach carcinoma、gastric cancer、gastric neoplasms、gastric carcinoma 等。中文檢索詞包括復(fù)方苦參注射液、復(fù)方苦參、巖舒注射液、巖舒、胃癌、胃腫瘤等。檢索均采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)具體檢索結(jié)果及相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫進行調(diào)整。英文檢索式，以Pubmed 為例：（Stomach Neoplasms（MeSH））OR（“Neoplasm,Stomach”O(jiān)R“Stomach Neoplasm”O(jiān)R“Neoplasms,Stomach”O(jiān)R“Gastric Neoplasms”O(jiān)R“Gastric Neoplasm”O(jiān)R“Neoplasm,Gastric”O(jiān)R“Neoplasms,Gastric”O(jiān)R“Cancer of Stomach”O(jiān)R“Stomach Cancers”O(jiān)R“Gastric Cancer”O(jiān)R“Cancer,Gastric”O(jiān)R“Cancers,Gastric”O(jiān)R“Gastric Cancers”O(jiān)R“Stomach Cancer”O(jiān)R“Cancer,Stomach”O(jiān)R“Cancers,Stomach”O(jiān)R“Cancer of the Stomach”O(jiān)R“Gastric Cancer,Familial Diffuse”）AND（“compound kushen injection”O(jiān)R“compound matrine injection”O(jiān)R“fufangkushen”）AND（Chemotherapy（MeSH））。中文檢索式：（“復(fù)方苦參注射液”O(jiān)R“復(fù)方苦參”O(jiān)R“巖舒注射液”O(jiān)R“巖舒”）AND（“胃癌”O(jiān)R“胃腫瘤”）AND（化療）。檢索時限均從建庫至2020 年11 月，語種不限。

1.4 文獻篩選及資料提取 雙人雙機獨立利用文獻管理軟件首先對所檢索到的文獻進行剔重，兩名研究者再分別閱讀剔重后文獻的題目和摘要，排出不相關(guān)文獻，完成初篩，之后再通過閱讀全文，確定文獻是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)并完成數(shù)據(jù)的提取。最終，兩名研究者對各自的結(jié)果行交叉核對，如遇分歧則通過討論或由第三方協(xié)助裁定。提取的內(nèi)容包括：（1）一般資料：題目、作者姓名、發(fā)表年份；（2）研究特征：樣本量、研究對象的一般情況（年齡、性別、腫瘤分期）、干預(yù)措施；（3）結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane 評價手冊5.1.0[5]推薦的“偏倚風(fēng)險評估工具”進行文獻質(zhì)量評估，包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱匿、受試者是否采用盲法、資料收集及研究人員是否使用盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報告結(jié)果、是否有其他偏倚。質(zhì)量評價由兩位研究者獨立進行并對各自的結(jié)果行交叉核對，如有分歧則通過討論或由第三方協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）為效應(yīng)指標(biāo)，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardised mean difference，SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，并同時給出95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗（檢驗水準(zhǔn)為α=0.1），結(jié)合I2的大小對異質(zhì)性進行定量分析。若P＞0.1 或I2＜50%，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，若P≤0.1 或I2≥50%，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析，并采用亞組分析的方法探索異質(zhì)性來源。對于無法行亞組分析的研究，可通過逐一剔除單個文獻行敏感性分析的方法進一步探討異質(zhì)性來源，并根據(jù)敏感性分析的結(jié)果評估Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。若結(jié)局指標(biāo)所納入的研究≥10 篇時，則通過繪制漏斗圖來評估是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 按照預(yù)先制定的檢索策略，共檢索到文獻349 篇，經(jīng)文獻管理軟件NoteExpress 3.2 剔除重復(fù)文獻后剩余189 篇文獻，通過閱讀文題和摘要，排除不相關(guān)文獻，初步篩選出文獻64 篇，再通過閱讀全文，最終納入27 篇臨床研究文獻。

2.2 基本情況 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入文獻27 篇，均為中文文獻，研究均在中國進行，納入病例2213 例，其中試驗組1120 例，對照組1093例。治療前，兩組病例基本情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究的一般情況及基線特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 全部研究均提及隨機，10 篇[6-9，11，15，21，26-27，31]為隨機數(shù)字表分組、1 篇[19]按就診順序隨機、1 篇[29]通過擲硬幣法隨機，其余文獻均未提及具體隨機方法，所有文獻均未提及是否實施分配隱藏和盲法，均無數(shù)據(jù)缺失和選擇性報告結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚。見圖1。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 近期療效 19 項研究[7-9，14-20，22-27，30-32]報道了近期療效，共1237 例患者，試驗組792 例，對照組765例，其中2 篇文獻[7，15]報道復(fù)方苦參注射液使用劑量為12mL，2 篇文獻[20，25]報道復(fù)方苦參注射液使用劑量為15mL，剩余15 篇[8-9，14，16-19，22-24，26-27，30-32]文獻報道復(fù)方苦參使用劑量為20mL。納入的19 項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P=0.25，I2=17%），采用固定效應(yīng)模型。根據(jù)干預(yù)措施中復(fù)方苦參注射液使用劑量的不同行亞組分析。三組異質(zhì)性均被消除（P=0.58，I2=0%；P=0.93，I2=0%；P=0.86，I2=0%），仍采用固定效應(yīng)模型行Meta分析。與單純化療相比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療能顯著提高晚期胃癌患者的近期療效，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.40，95%CI（1.27，1.55），P＜0.00001]。復(fù)方苦參注射液使用劑量為12mL 時，試驗組近期療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.70，95%CI（1.23，2.34），P=0.001]；復(fù)方苦參注射液使用劑量時15mL 時，試驗組近期療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=2.81，95%CI（1.74，4.54），P＜0.0001]；復(fù)方苦參注射液使用劑量為20mL 時，試驗組近期療效仍優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.29，95%CI（1.16，1.43），P＜0.00001]，見圖2。通過逐項剔除的方法行敏感性分析，Meta 分析結(jié)果變化不大，提示本次研究結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖2 近期療效的Meta 分析

2.4.2 生活質(zhì)量 11 項研究[15-17，19，21，24，26-29，31]比較了試驗組和對照組的生存質(zhì)量，共991 例患者，其中試驗組502 例，對照組489 例。異質(zhì)性結(jié)果顯示，P=0.66，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療與單純化療相比能顯著提高晚期胃癌患者生存質(zhì)量，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.64，95%CI（1.43，1.87），P＜0.00001]，見圖3。通過逐一剔除單個文獻的方法行敏感性分析，Meta 分析結(jié)果變化不大，提示本次研究結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖3 生存質(zhì)量改善率Meta 分析

2.4.3 不良反應(yīng)（1）白細胞下降。本次分析中，有18 項研究[6-10，12-13，15-18，22-24，26，29-30，32]報道了兩組白細胞下降情況，共涉及1497 例患者，其中試驗組757 例，對照組740 例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，P=0.01，I2=65%，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型。Meta 分析結(jié)果提示，與單純化療相比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療減少晚期胃癌患者白細胞下降情況，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.78，95%CI（0.68，0.88），P＜0.00001]。通過逐項剔除納入的研究行敏感性分析，進一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，當(dāng)只排除結(jié)果最好（鄧潔2016[16]）的研究，發(fā)現(xiàn)余下17 項研究[6-10，12-13，15，17-18，22-24，26，29-30，32]異質(zhì)性消失（P=0.87，I2=0%），因此，對余下的17 項研究[6-10，12-13，15，17-18，22-24，26，29-30，32]采用固定效應(yīng)模型重新進行Meta 分析，結(jié)果表明，與單純化療相比，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療具有減少白細胞下降的作用，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.63，95%CI（0.57，0.71），P＜0.00001]，見圖4。敏感性分析提示該Meta 分析結(jié)果變化不大，結(jié)果較為穩(wěn)健。（2）其他不良反應(yīng)。13 項研究[9-10，12-13，15-18，23-24，29-30，32]報道了血小板下 降，Meta 分 析 結(jié)果 顯 示 [RR=0.62，95% CI（0.53，0.73），P＜0.00001]；6 項研究[9，12-13，15，18，22]報道了血紅蛋白下降，Meta 分析結(jié)果 [RR=0.59，95%CI（0.48，0.73），P＜0.00001]；14 項研究[6-13，15，18，22-24，32]報道了胃腸道反應(yīng)的發(fā)生情況，Meta 分析結(jié)果 [RR=0.62，95%CI（0.53，0.71），P＜0.00001]；14 項研究[6，8-9，11，13，16-18，22，24，26，28，29，32]報道了肝功能損傷，Meta 分析結(jié)果提示[RR=0.47，95%CI（0.39，0.56），P＜0.00001]；5 項研究[9，15，19，20，23]報道了腎功能損傷，Meta 分析結(jié)果[RR=0.45，95%CI（0.26，0.75），P=0.003]，10 項研究[7，9-10，12，15-18，22，29]報道了周圍神經(jīng)毒性，Meta 分析結(jié)果顯示[RR=0.51，95%CI（0.40，0.64），P＜0.00001]。上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，各個不良反應(yīng)的Meta 分析結(jié)果見表2。針對上述每個結(jié)局指標(biāo)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，Meta 分析結(jié)果變化不大，提示結(jié)果較為穩(wěn)健。

表2 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌不良反應(yīng)Meta 分析

綜上所述，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療能降低單純化療引起的血細胞毒性的發(fā)生率，改善胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐癥狀，降低肝功能損傷、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率。

2.5 發(fā)表偏倚 以納入研究的近期療效、生活質(zhì)量與白細胞下降發(fā)生情況作漏斗圖，發(fā)現(xiàn)漏斗圖均存在左右不對稱現(xiàn)象，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖5。

圖5 納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

晚期胃癌患者由于錯過手術(shù)治療的最佳時期，常以放化療、分子靶向等治療手段為主[33]。但放化療嚴(yán)重的毒副反應(yīng)以及靶向藥物價格昂貴、藥效個體化差異明顯等問題的凸顯使得這些治療手段以雙刃劍的形式存在。對于晚期胃癌患者，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)除了進行上述有限的姑息性治療和對癥處理外，已無更多有效的治療手段。近年來，中醫(yī)藥在腫瘤輔助治療方面優(yōu)勢明顯，具有提高療效、改善生活質(zhì)量、緩解化療毒副反應(yīng)等特點[34]。

胃癌屬于中醫(yī)“胃脘痛”“噎膈”的范疇，大多數(shù)醫(yī)家和學(xué)者認(rèn)為胃癌的發(fā)生與正氣虛損和邪毒入侵相關(guān)，以正虛、血瘀、痰阻、癌毒蘊結(jié)于胃，胃失和降為基本病機。復(fù)方苦參注射液是由苦參、白土茯苓2味藥經(jīng)提取加工精制而成的純中藥制劑，具有涼血解毒、清熱利濕、散結(jié)止痛的作用。其主要成分為苦參生物堿類如苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐定堿等?？鄥A和氧化苦參堿可以通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞分化凋亡、抑制腫瘤新生血管形成、抑制腫瘤細胞黏度與浸潤轉(zhuǎn)移、抑制端粒酶活性、增強化療藥物的敏感性等多種途徑起到全面而廣泛的抗腫瘤作用[35]。另外，苦參堿和氧化苦參堿具有鎮(zhèn)痛、止血、抗應(yīng)激、抗感染、提高免疫力等作用，能夠減輕放化療的不良反應(yīng)、改善患者臨床癥狀、提高腫瘤患者生存質(zhì)量[36]。

本研究共納入27 篇有關(guān)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌患者的隨機對照試驗研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療在提高晚期胃癌患者近期療效、改善患者生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)（如白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降、惡心和嘔吐等胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、腎功能損傷、周圍神經(jīng)毒性）發(fā)生率方面優(yōu)于單純化療。

然而，本研究也存在以下局限性：（1）檢索范圍雖涉及國內(nèi)外不同數(shù)據(jù)庫，但最終所納入的研究均為國內(nèi)進行的單中心、小樣本隨機對照試驗，期待不同國家參與的多中心、大樣本隨機對照試驗的實施能增強此次Meta 分析結(jié)果的論證強度；（2）納入的研究試驗設(shè)計上有失嚴(yán)謹(jǐn)，均未提及是否實施分配隱藏和盲法，均未報告是否有其他偏倚的存在。上述因素增加了此次結(jié)果的實施偏倚和測量偏倚的風(fēng)險。（3）本次研究所納入的文獻中涉及的化療方案繁多，在Meta 分析時并未針對該因素行亞組分析等處理探討對最終結(jié)果所造成的影響。（4）由于所納入的文獻中鮮有對患者無進展生存期、3 年生存率、5 年生存率等遠期療效指標(biāo)的報道，因此本研究僅從近期療效方面分析了復(fù)方苦參注射液的有效性，最終結(jié)果存在一定的片面性。（5）本研究發(fā)表偏倚評估提示存在發(fā)表偏倚，可能是由于未發(fā)表的灰色文獻或陰性結(jié)果文獻無法被檢索導(dǎo)致。

總之，復(fù)方苦參注射液在晚期胃癌患者化療過程中具有增效減毒作用，是一種較有效的化療輔助用藥。受到納入研究的質(zhì)量、樣本量等原因的限制，本研究結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗的進一步驗證。