常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎療效的Meta 分析

段涵敏 石 喆 盧肇駿 牟艷嫣 鄭衛(wèi)軍 陳如程

重癥肺炎屬肺炎的特殊類型，其病理改變主要為肺部組織炎癥性疾病，且病變范圍較大，臨床表現(xiàn)可見呼吸困難、意識模糊、心率加快，并發(fā)全身組織器官損傷[1]。膿毒血癥和器官衰竭是重癥肺炎死亡的主要原因，抗感染、干預(yù)炎癥是主要的治療手段[2]。但近年來因為抗生素不合理利用，病原體不斷變遷[3]，病原菌不斷出現(xiàn)耐藥性[4]，且病后感染會造成治療失控[2]，使治療難度進一步增加。血必凈作為一種有解毒、去除炎癥介質(zhì)等功效的中藥注射劑，目前有不少臨床試驗已證實其能有效治療重癥肺炎[5-7]，但尚未有對常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎的有效性進行系統(tǒng)性評價。為此，本文選取相關(guān)文獻進行Meta分析，以期為臨床上西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準（1）研究類型：隨機對照試驗；（2）研究對象：患有重癥肺炎的中老年人群，重癥的標準參考重癥肺炎診斷標準[8]；（3）干預(yù)措施：觀察組為用血必凈聯(lián)合常規(guī)方法治療重癥肺炎，對照組為用常規(guī)方法治療重癥肺炎，觀察時間為7～14 天；（4）納入的文獻包括的結(jié)局指標：主要指標為臨床總有效率[臨床總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%]，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》診斷標準[9]（治愈：主要癥狀消失，體溫正常，肺部啰音消失，復(fù)查胸部X 線示肺部病灶吸收，白細胞計數(shù)恢復(fù)正常；顯效：病情明顯恢復(fù)，但上述有1 項未恢復(fù)正常；有效：主要癥狀減輕，肺部啰音好轉(zhuǎn)，胸部X 線示肺部病灶未完全吸收，白細胞計數(shù)較前好轉(zhuǎn)。無效：癥狀、體征及胸部X 線檢查、白細胞計數(shù)異常情況無改善或加重）；次要結(jié)局指標為臨床治愈率（臨床治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%）、白細胞（WBC）水平、治療后血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平、動脈血氧分壓（PaO2）。研究中若包含一項或以上結(jié)局指標，則將其納入分析。

1.2 排除標準 （1）未采用上述指標作為結(jié)局指標；（2）非隨機對照試驗；（3）科普類文章；（4）動物研究；（5）數(shù)據(jù)不全的文章；（6）重復(fù)發(fā)表的文章。

1.3 文獻檢索 檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻光盤數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫、Embase 中的常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療中治療肺炎的文章，中文檢索詞包括“血必凈”“肺炎”“重癥肺炎”等，英文檢索詞包括“Xuebijing”“pneumonia”“severe pneumonia”等，并依照納入排除標準篩選，搜索年限為建庫至2020 年6 月。

1.4 資料數(shù)據(jù)提取 兩名研究人員獨立進行篩選文獻、文章質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)提取。篩選文獻包括通過標題和摘要進行初篩，閱讀全文進行細篩，最后再提取所需信息。過程中有任何分歧通過第三方解決。摘取的信息有：作者、文章發(fā)表時間、觀察組和對照組人數(shù)、基線和結(jié)局指標、觀察時間、干預(yù)措施、肺炎類型。

1.5 質(zhì)量評價 用Review Manage 軟件進行質(zhì)量評價。納入的文章用Cochrane 評價員手冊5.1.0 進行風(fēng)險評估。評估主要包括是否通過隨機序列生成進行隨機分配、分配是否有隱蔽性、參與者和人員是否運用了盲法、結(jié)果評估是否用了盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否不完整、是否有選擇性報告、其他這七個方面，2 名評價員根據(jù)如上評價指標，針對每一項研究結(jié)果，根據(jù)上述7 條標準對文獻作出低偏倚風(fēng)險（≤2 個高偏倚），中偏倚風(fēng)險（≤4 個高偏倚）及高偏倚風(fēng)險（＞5 個高偏倚）的評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用R 3.6.1 軟件對結(jié)果進行Meta 分析。分類變量用相對危險度（RR）表示分析結(jié)果，連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）表示，RR 和MD 都用95%可修區(qū)間（CI）表示合并結(jié)果，若P＜0.05 則認為差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對納入的研究的合并結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若P＞0.1，I2≤50%，可認為異質(zhì)性很小，采用固定效應(yīng)模型分析；反之則認為存在異質(zhì)性，用隨機效應(yīng)模型，均使用森林圖表示結(jié)果。若異質(zhì)性較大，則以觀察時間進行亞組分析，并進行敏感性檢驗。利用漏斗圖及Egger's 檢驗行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 初篩得827 篇文獻，經(jīng)過精篩去重后最終留下23 項研究，均為隨機對照研究，都是中文文獻，沒有符合要求的英文文獻。流程圖，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入文獻 通過嚴格篩選，最后有23 篇文獻[10-32]被納入，均為隨機對照研究，干預(yù)措施均為常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎，療程為7～14 天。共納入2188 例，觀察組1096 例，對照組1092 例。具體文獻情況見表1。

表1 納入研究基本信息

23 篇文獻中，有7 篇采用隨機數(shù)字表法[16-19，21-23]，剩余未明確說明隨機的方法，納入文獻的風(fēng)險偏倚評估見圖2。

圖2 文章質(zhì)量評價

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 臨床總有效率 13 篇文章[10，12-13，16，20-22，24-27，31-32]報告了有效率，各組之間沒有異質(zhì)性（P=0.45，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果說明，試驗組的有效率高于對照組（RR=1.22，95%CI[1.15，1.28]，P＜0.001）。見圖3。

圖3 兩組臨床有效率Meta 分析

2.3.2 臨床治愈率 8 篇文章[11，15，18-19，23，28-30]報告了治愈率，各組之間異質(zhì)性很?。≒=0.26，I2=22%＜50%），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果說明，試驗組治愈效果優(yōu)于對照組（RR=1.21，95%CI[1.10，1.33]，P＜0.001）。見圖4。

圖4 兩組臨床治愈率Meta 分析

2.3.3 CRP 指標 7 篇文章[12-13，15，21，23，28，31]報告 了CRP，各組之間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=76%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果指出，治療后試驗組CRP 指標低于對照組（MD=-10.70，95%CI [-13.80，-7.60]，P＜0.01）。見圖5。

圖5 兩組C 反應(yīng)蛋白指標Meta 分析

2.3.4 WBC 水平 14 篇文章[12-15，17，20，22-23，25，28-32]報 告了WBC 水平，各組之間有較大的異質(zhì)性（P＜0.01，I2=85%）采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果指出，治療后試驗組WBC 水平低于對照組（MD=-2.43，95%CI[-3.12，-1.75]，P＜0.01）。見圖6。

圖6 兩組白細胞水平Meta 分析

2.3.5 治療后PaO212 篇文章[11-13，17，20-21，23，25，27-28，31-32]報告了PaO2，各組之間有較大的異質(zhì)性（P＜0.01，I2=87%），采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果可得，治療后觀察組PaO2指標高于對照組（MD=11.13，95%CI[8.67，13.59]，P＜0.01）。見圖7。

圖7 兩組氧分壓Meta 分析

2.4 不同療程亞組分析 Meta 分析結(jié)果顯示，CRP指標（I2=76%）、WBC 水平（I2=85%）、PaO2（I2=87%）的結(jié)果存在較大的異質(zhì)性，且敏感性分析無法判斷來源，遂根據(jù)療程對上述指標開展亞組分析，以療程＞10 天為長療程，≤10 天為短療程。亞組結(jié)果見表2。

表2 不同療程亞組分析表

2.5 發(fā)表偏倚評估 通過漏斗圖對臨床總有效率（主要指標）判斷發(fā)表偏倚，分析發(fā)現(xiàn)，漏斗圖不對稱，Egger's 檢驗結(jié)果顯示（t=3.20，P=0.008）本次研究存在發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.6 各結(jié)局敏感性分析 對各結(jié)局指標進行敏感性分析，逐一剔除各項研究發(fā)現(xiàn)，各結(jié)局指標合并效應(yīng)量變化較?。鹤钚『妥畲蠛喜⑿?yīng)量，臨床治愈率為（1.18，1.34），臨床有效率為（1.20，1.26），治療后CPR（-11.57，-9.42），治療后WBC（-2.58，-2.14）。敏感性分析結(jié)果顯示此次Meta 分析結(jié)果可信程度高。

3 討論

本Meta 分析共納入23 篇文獻，共有2188 例患者。根據(jù)結(jié)果，常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎可以提高臨床有效率和治愈率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有效率（RR=1.22，95%CI[1.15，1.28]，P＜0.01），治愈率（RR=1.24，95%CI [1.11，1.38]，P＜0.01），可供臨床參考。而且在改善CRP 指標（MD=-10.70，95%CI[-13.80，-7.60]，P＜0.01）、改善WBC 水平（MD=-2.43，95%CI[-3.12，-1.75]，P＜0.001）、提高氧分壓（MD=11.13，95%CI[8.67，13.59]，P＜0.01）方面，聯(lián)合血必凈的治療效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療。

因CRP 指標（I2=76%）、WBC 水平（I2=85%）、PaO2（I2=87%）存在較大異質(zhì)性，故嘗試通過亞組分析解釋?；仡櫻芯浚洚愘|(zhì)性來源可能是由于對照組的療程不統(tǒng)一，而樣本量的差異同樣可能導(dǎo)致異質(zhì)性，雖然使用了隨機效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量，但所得結(jié)果仍趨向于參考。

重癥肺炎屬中醫(yī)“肺癰”“喘癥”范疇[33]。血必凈是一種中藥注射液，主要成分是紅花、赤芍、川穹、丹參、當歸等[34]，紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛，紅花黃色素A 用于抗炎[35]；赤芍清熱涼血、活血祛瘀；川芎活血化瘀、祛風(fēng)止痛；丹參、當歸具有免疫調(diào)節(jié)作用。血必凈可有效作用于炎癥靶點[36]，抑制機體炎癥因子釋放，降低患者的降鈣素原、CRP、白介素-6 等炎癥因子水平[37]；并且在用藥后能擴張血管、抑制血小板聚集，繼而重吸收纖維組織，清除內(nèi)毒素，提高特異性免疫功能，避免機體釋放炎癥介質(zhì)，對感染病灶起到明顯的消炎作用[38]。再結(jié)合本Meta 分析的研究結(jié)果，常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎在抗感染、拮抗毒素、改善炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、提高氧和等方面較單純西醫(yī)治療有更大的優(yōu)勢。

本研究尚存在以下不足：（1）納入的文獻中樣本含量不足；（2）部分研究沒有嚴格按照盲法，可能產(chǎn)生偏倚；（3）納入的研究臨床觀察時間不統(tǒng)一等。

綜上所述，本次Meta 分析研究結(jié)果提示常規(guī)西藥聯(lián)合血必凈治療重癥肺炎存在一定優(yōu)勢，可以清除毒素、調(diào)節(jié)免疫、減輕炎癥反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。由于本研究納入的文章數(shù)量有限，樣本量普遍較小，且存在一定的發(fā)表偏倚，故所得結(jié)論存在一定的局限性，期待更多設(shè)計嚴格、實施規(guī)范的多中心隨機雙盲試驗來進一步證明血必凈在重癥肺炎的臨床價值。