派能達(dá)膠囊聯(lián)合雄激素治療慢性再生障礙性貧血對(duì)女性雄性化癥狀的改善

俞方泉 蔣志勇 高瑞蘭 匡躍敏 朱 艷 陳岳華 李琳潔 歐陽(yáng)桂芳

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡(jiǎn)稱再障，是一組由多種病因所致的骨髓造血功能衰竭性綜合征，以骨髓造血細(xì)胞增生減低和外周血全血細(xì)胞減少為特征，主要臨床表現(xiàn)為貧血，常伴有感染和出血[1]。在中國(guó)再障的發(fā)病率為0.74/105[2]。目前常規(guī)治療方法為成分輸血、雄激素、免疫抑制劑、造血促進(jìn)劑、異基因造血干細(xì)胞移植，以及中醫(yī)藥治療。雄激素作為促進(jìn)造血的藥物常用來(lái)治療再障，有效率達(dá)60%～90%[3-5]，但通常引起女性雄性化副作用，包括毛發(fā)增多、發(fā)音變粗、喉結(jié)突出、月經(jīng)減少等臨床表現(xiàn)，使女性患者難以接受。浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院從人參總皂苷分離出促進(jìn)造血的有效部位一人參二醇組皂苷提取物，研制成中藥5 類新藥派能達(dá)膠囊，成分含量明確為5 個(gè)單體，成功獲得國(guó)家藥監(jiān)局新藥臨床試驗(yàn)批件。Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)證明安全性良好，Ⅱa 期臨床研究揭盲顯示療效良好而無(wú)明顯副反應(yīng)。我們前期的相關(guān)研究報(bào)道，采用派能達(dá)膠囊（240mg/d）部分代替雄激素（安特爾，從常規(guī)160mg/d治療量減量至120mg/d），治療慢性再障6 個(gè)月。結(jié)果顯示，患者的外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)與常規(guī)雄激素（160mg/d）治療患者的血常規(guī)維持在相同水平[6-7]。在此基礎(chǔ)上，本研究作為受資助課題，開(kāi)展派能達(dá)膠囊代替半量雄激素治療慢性再障的多中心臨床研究，擬證明派能達(dá)膠囊能促進(jìn)造血，亦能減輕女性患者雄激素應(yīng)用所致的雄性化。鑒于目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)有關(guān)女性再障患者雄激素治療所致的雄性化癥狀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本文探索性地設(shè)計(jì)符合臨床實(shí)踐的女性雄性化評(píng)分量表。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015 年7 月—2020 年5 月由5 家醫(yī)院招募女性慢性再障患者共47 例（浙江省金華市人民醫(yī)院29 例、浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院5例、浙江省紹興市第二醫(yī)院3 例、浙江省麗水市中心醫(yī)院8 例、浙江省寧波市第一醫(yī)院2 例）。將受試患者通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組（派能達(dá)治療）26 例，對(duì)照組21 例。研究方案經(jīng)課題負(fù)責(zé)單位浙江省金華市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，倫理審批編號(hào)：（2005）倫審研第（002）號(hào)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3 版）》[8]診斷并經(jīng)骨髓檢查證實(shí)的女性慢性再障患者；（2）年齡18～75 歲；（3）自愿參加研究，在入組前均簽署知情同意書；（4）符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中氣血兩虛證型患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 備孕、妊娠、哺乳期婦女；嚴(yán)重心血管、肝、腎系統(tǒng)或精神疾病患者；合并嚴(yán)重感染，同時(shí)患有其他出血性疾病或惡性疾病患者。

1.4 治療方法 觀察組：采用派能達(dá)膠囊320mg/d+環(huán)孢霉素（新賽斯平）5mg·kg-1·d-1+雄激素（安特爾）80mg/d 口服。對(duì)照組：采用環(huán)孢霉素5mg·kg-1·d-1+雄激素160mg/d 口服，4 周為1 個(gè)療程，共6 個(gè)療程，所有患者均接受相應(yīng)治療并隨訪6 個(gè)療程。（注：派能達(dá)膠囊由浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院和中國(guó)寧波天真制藥有限公司提供，4 號(hào)明膠膠囊，規(guī)格：每粒40mg，每天2 次口服，批號(hào)20150401。雄激素（安特爾）由法國(guó)Catalent France Beinheim S.A 公司提供，膠丸，規(guī)格：每粒含睪酮40 毫克，每天1 次口服，批號(hào)H20091047。環(huán)孢霉素（新賽斯平）由杭州中美華東制藥有限公司提供，膠囊，規(guī)格：10、25、50mg，每天2 次口服，批號(hào)H10960121、H10960122、H10960123。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血常規(guī)指標(biāo) 治療前后，檢測(cè)兩組患者血常規(guī)，主要觀察白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等指標(biāo)的變化。

1.5.2 女性雄性化量化評(píng)分 設(shè)計(jì)類似于目前常用的中醫(yī)臨床證候評(píng)價(jià)的“中醫(yī)癥狀的分級(jí)量化表”[9]。女性慢性再障患者在接受雄激素治療后，通常會(huì)出現(xiàn)不同程度的雄性化，主要包括雄性化的毛發(fā)、聲音、喉結(jié)突出和月經(jīng)量的變化。本研究根據(jù)臨床實(shí)際表現(xiàn)制定了女性雄性化評(píng)分量表，以期能較準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)其男性化程度。該量表的主要評(píng)分指標(biāo)為毛發(fā)、聲音、喉結(jié)、月經(jīng)，分?jǐn)?shù)將根據(jù)程度進(jìn)行分級(jí)和量化評(píng)估，見(jiàn)表1。

表1 女性雄性化評(píng)分量表

1.5.3 生活質(zhì)量評(píng)分 采用適合慢性病患者評(píng)估的中文版SF-36 量表進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)分[10-12]，量表包含了生理功能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、整體健康（GH）4 個(gè)維度來(lái)評(píng)估患者軀體健康（PCS），得分平均值即為PCS 得分；還有活力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）、精神健康（MH）4 個(gè)維度用以評(píng)估患者心理健康（MCS），得分平均值即為MCS 得分。各維度得分范圍為0～100 分，其中單項(xiàng)得分越高，說(shuō)明相應(yīng)的生活質(zhì)量就越好。

1.5.4 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》納入患者均屬于氣血兩虛型[9]。其中證候指標(biāo)包括：面色欠華、心悸頭暈、神疲乏力、腰膝酸軟、口渴思飲、潮熱盜汗、形寒肢冷、大便干燥、大便溏爛、衄血，根據(jù)嚴(yán)重程度從0～3 分對(duì)中醫(yī)癥狀進(jìn)行評(píng)估和記錄。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3 版）》[8]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：基本治愈：無(wú)出血、貧血癥狀；女性患者血紅蛋白濃度升高至100g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高至4×109/L，血小板計(jì)數(shù)升高至80×109/L，隨訪6 個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。緩解：無(wú)出血、貧血癥狀；女性患者血紅蛋白濃度恢復(fù)至100g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高至3.5×109/L，血小板計(jì)數(shù)有所升高，持續(xù)時(shí)間超過(guò)3 個(gè)月。明顯改善：出血、貧血癥狀明顯改善；與實(shí)驗(yàn)前1個(gè)月未輸血時(shí)的平均值相比，血紅蛋白濃度升高超過(guò)30g/L，且這種情況可以持續(xù)3 個(gè)月以上。以上評(píng)價(jià)結(jié)果必須以研究前3 個(gè)月無(wú)輸血為前提。無(wú)效：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)和癥狀均未改變甚至惡化。其有效率計(jì)算公式為：總有效率（%）=（組內(nèi)總例數(shù)-組內(nèi)無(wú)效）/組內(nèi)總例數(shù)×100%。

1.6.2 中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn) 以中醫(yī)癥狀評(píng)分下降率[9]評(píng)價(jià)治療效果。痊愈：治療后中醫(yī)癥狀消失，評(píng)分下降95%以上。顯效：中醫(yī)癥狀改善，評(píng)分降低75%以上。有效：中醫(yī)癥狀改善，評(píng)分降低30%以上。無(wú)效：無(wú)明顯改善，甚至更差，評(píng)分下降不超過(guò)30%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q）]表示，統(tǒng)計(jì)分析包括組內(nèi)前后比較及組間比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)和單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組慢性再生障礙性貧血患者一般資料比較觀察組與對(duì)照組年齡分別為（48.2±15.6）歲與（46.7±15.5）歲，病程分別為（23.3±21.5）月與（19.7±18.6）個(gè)月，兩組間一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組慢性再生障礙性貧血患者治療前后血常規(guī)變化比較 治療前兩組患者血常規(guī)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組在治療后血常規(guī)均有顯著改善，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)，以及血紅蛋白量均明顯高于治療前（P 均＜0.05）。治療后觀察組血常規(guī)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組慢性再生障礙性貧血患者治療前后血常規(guī)比較

2.3 兩組慢性再生障礙性貧血患者女性雄性化評(píng)分比較 兩組患者治療后雄性化評(píng)分，觀察組雄性化毛發(fā)、嗓音、喉結(jié)突出、月經(jīng)量得分及雄性化總分均低于對(duì)照組（P 均＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 兩組慢性再生障礙性貧血患者治療后雄性化評(píng)分比較[分，M（Q）]

2.4 兩組慢性再生障礙性貧血患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 兩組患者治療前、后用中文版SF-36 量表進(jìn)行注：觀察組予派能達(dá)膠囊聯(lián)合環(huán)孢素及半量雄激素治療；對(duì)照組予環(huán)孢素聯(lián)合常規(guī)量雄激素治療；與觀察組比較，aP＜0.01注：觀察組予派能達(dá)膠囊聯(lián)合環(huán)孢素及半量雄激素治療；對(duì)照組予環(huán)孢素聯(lián)合常規(guī)量雄激素治療；與治療前本組比較，aP＜0.05，aaP＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05生活質(zhì)量評(píng)分，其中正常女性評(píng)分引入2001 年浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院關(guān)于1688 例正常女性SF-36 得分結(jié)果作為標(biāo)準(zhǔn)組[10，13-14]。兩組治療前評(píng)分明顯低于正常女性分值（P＜0.05）；經(jīng)6 個(gè)療程治療后兩組評(píng)分較治療前明顯升高（P＜0.05），其中觀察組PF、BP、RE、MH 4 個(gè)維度接近正常女性分值（P＞0.05），而對(duì)照組僅BP 1 個(gè)維度接近正常女性分值（P＞0.05）。除BP、VT 2 個(gè)維度外，其他PF、RP、GH、SF、RE、MH 6 個(gè)維度以及PCS、MCS 觀察組治療后評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P 均＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組慢性再生障礙性貧血患者治療前后SF-36 量表評(píng)分比較（分，）

表4 兩組慢性再生障礙性貧血患者治療前后SF-36 量表評(píng)分比較（分，）

注：觀察組予派能達(dá)膠囊聯(lián)合環(huán)孢素及半量雄激素治療；對(duì)照組予環(huán)孢素聯(lián)合常規(guī)量雄激素治療；PF 為生理功能；RP 為生理職能；BP 為軀體疼痛；GH 為整體健康；PCS 為軀體健康；VT 為活力；SF 為社會(huì)功能；RE 為情感職能；MH 為精神健康；MCS 為心理健康；與正常女性比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，cP＜0.05

2.5 兩組女性慢性再生障礙性貧血患者中醫(yī)證候療效比較 治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。6 個(gè)療程治療后，兩組中醫(yī)證候積分較治療前均有明顯下降（P＜0.05，P＜0.01），且觀察組治療后積分低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組女性慢性再生障礙性貧血患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

表5 兩組女性慢性再生障礙性貧血患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，）

2.6 兩組慢性再生障礙性貧血患者西醫(yī)療效比較經(jīng)6 個(gè)療程治療后兩組的西醫(yī)療效評(píng)估，觀察組總有效率84.6%（22/26）；對(duì)照組總有效率81.0%（17/21），兩組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組慢性再生障礙性貧血患者治療后西醫(yī)療效比較[例（%）]

2.7 兩組女性慢性再生障礙性貧血患者中醫(yī)療效比較 治療后，觀察組中醫(yī)證候的總有效率92.3%（24/26），明顯高于對(duì)照組的66.7%（14/21）（P＜0.05），提示派能達(dá)膠囊對(duì)改善中醫(yī)證候的療效要顯著優(yōu)于雄激素。見(jiàn)表7。

表7 兩組慢性再生障礙性貧血患者治療后中醫(yī)療效比較[例（%）]

3 討論

慢性再障屬難治性血液病，中國(guó)人群的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美人群，往往需要長(zhǎng)期、大量使用雄激素治療，但雄激素所致的女性雄性化是嚴(yán)重副作用，令所有女性患者不愿接受。中醫(yī)藥治療慢性難治性血液病以其副作用少，功效溫和、穩(wěn)定且持久而容易被患者接受，臨床應(yīng)用報(bào)道頗多，用于治療再障的中成藥有升血靈膠囊、再障生血片、復(fù)方皂礬丸、生血合劑以及其他中藥復(fù)方制劑等[15-18]。針對(duì)臨床所需，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究和開(kāi)發(fā)了治療血細(xì)胞減少癥的中藥新藥派能達(dá)膠囊。派能達(dá)膠囊作為人參二醇組皂苷提取物，具有益氣養(yǎng)血的功效，實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明具有促進(jìn)造血和調(diào)節(jié)免疫功能的雙重功能[2，19]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)6 個(gè)療程治療后，觀察組與對(duì)照組總有效率分別為84.6%（22/26）與81.0%（17/21），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在治療后血常規(guī)均有顯著改善，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)，以及血紅蛋白量均明顯高于治療前。治療后觀察組與對(duì)照組相比血常規(guī)無(wú)顯著性差異，提示派能達(dá)膠囊能夠代替半量雄激素維持患者的血常規(guī)。派能達(dá)膠囊為人參提取物，具有益氣養(yǎng)血，促進(jìn)骨髓造血、血細(xì)胞回升的作用，而雄激素治療再障的作用亦為刺激造血，兩者在功用上有一定程度的相似，基于此我們?cè)群筮M(jìn)行派能達(dá)膠囊不同程度替代雄激素用于治療再障的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)派能達(dá)膠囊的確可以部分替代雄激素治療再障并保障臨床療效[7]，本試驗(yàn)為之前相關(guān)試驗(yàn)的延展探索，確定派能達(dá)膠囊替代半量雄激素治療再障可以獲得療效保障。

鑒于目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)有關(guān)雄激素所致女性患者雄性化程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，本文探索性地設(shè)計(jì)符合臨床實(shí)踐的女性雄性化評(píng)分量表。結(jié)果表明觀察組治療后雄性化評(píng)分顯著低于對(duì)照組，一方面是由于觀察組減少了雄激素用量，另一方面是派能達(dá)膠囊的聯(lián)合使用降低了雄激素所致的雄性化副作用，同時(shí)，派能達(dá)膠囊本身具有促進(jìn)造血的功效，與雄激素聯(lián)用具有協(xié)同作用。本研究結(jié)果表明，我們?cè)O(shè)計(jì)的女性患者的雄性化程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，具有臨床應(yīng)用的可行性，能夠較精準(zhǔn)地反映女性再障患者雄激素所致的雄性化程度，有助于指導(dǎo)臨床治療用藥。

本研究顯示，觀察組的中醫(yī)癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，以及SF-36 量表評(píng)分明顯高于對(duì)照組，這都表明觀察組患者生活質(zhì)量顯著高于對(duì)照組，提示派能達(dá)膠囊聯(lián)合治療再障能提高患者生活質(zhì)量及保障臨床療效。兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分的降低程度以及SF-36 量表評(píng)分升高變化與雄性化評(píng)分相吻合，亦從側(cè)面反映了女性雄性化評(píng)分量表有較高的信效度。綜上，本研究結(jié)果表明，派能達(dá)膠囊代替半量雄激素的治療方案，適合慢性再障患者長(zhǎng)期應(yīng)用，患者依從性好，尤其是女性患者。