過敏原脫敏治療效果預(yù)測和評價

文利平

這個五一假期，收到了一位患者發(fā)給我的信息(圖1)。

圖 1 患者信息截圖

患者是14歲的花粉過敏花季少女，診斷為過敏性鼻炎合并哮喘，還有花粉過敏相關(guān)的食物過敏，曾進(jìn)食堅果后發(fā)生過敏性休克。經(jīng)過敏原檢查，發(fā)現(xiàn)艾蒿和堅果等過敏原陽性。經(jīng)過一年多的脫敏治療，孩子呼吸道過敏癥狀有所改善;同時，避免進(jìn)食致敏食物(堅果)，食物過敏也沒有再次發(fā)作。

這個春季家長備著藥，帶孩子去郊區(qū)游玩，孩子沒有發(fā)生過敏癥狀，備用的藥物也沒有用上。家長非常高興：終于又可以自由享受春天了。

真的是由衷替孩子感到高興。但并非所有患者有這樣好的效果，這也引起我的思考。我們應(yīng)該怎樣評價脫敏治療的效果呢？怎樣選擇脫敏治療的對象以取得最佳效果？

過敏性鼻炎和哮喘等過敏性疾病的免疫治療(俗稱“脫敏治療”)是指將患者過敏的過敏原通過皮下注射，口服或是舌下含服等方式攝入體內(nèi)，其中，皮下注射免疫治療(subcutaneous immunotherapy, SCIT)是最成熟的免疫治療方式。脫敏治療的劑量從低到高，可以逐漸提高患者對過敏原的耐受，調(diào)節(jié)過敏原對過敏患者有害的免疫反應(yīng)，緩解過敏癥狀，減少藥物用量。

根據(jù)WHO制定的過敏原免疫治療指南，過敏原免疫療法是唯一可改變過敏性疾病異常免疫反應(yīng)的治療，也是唯一能阻止過敏性鼻炎進(jìn)展為哮喘，從而改變過敏進(jìn)程的治療。

無論脫敏治療途徑是皮下，還是舌下，脫敏治療的療程均需要持續(xù)3～5年。目前絕大多數(shù)過敏原免疫治療主要針對的是氣傳過敏原(也就是存在于環(huán)境中的，可以通過空氣流動傳播的，經(jīng)呼吸道吸入的過敏原)的脫敏治療。而食物過敏原的脫敏治療國內(nèi)外均尚在探索階段。

如果說過敏原皮膚試驗是精準(zhǔn)診斷過敏性疾病的基石，那么在精準(zhǔn)診斷的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對性過敏原免疫治療，則是有可能達(dá)到釜底抽薪效果的主要治療方式。發(fā)明過敏原免疫治療的先驅(qū)，Dr. Noon本人患有豚草過敏引起的花粉癥，他以自己本人為研究對象，實施了世界上第1例脫敏治療，成功治愈了自己的豚草花粉過敏癥狀，并于1911年發(fā)表了相關(guān)研究。當(dāng)時醫(yī)學(xué)界對過敏的發(fā)病機(jī)制所知甚少，而直到50多年后，人們才首次發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)I型過敏反應(yīng)的關(guān)鍵抗體——IgE抗體。

此后，大量的證據(jù)支持過敏原皮下注射免疫治療治療變應(yīng)性疾病的整體療效。目前，針對塵螨，花粉，動物皮屑、蟑螂、霉菌這些過敏原，已有安慰劑對照研究證實脫敏治療對吸入性過敏癥狀的效果。

就哮喘來說，有大量雙盲安慰劑對照研究顯示，過敏原免疫療法對仔細(xì)選擇的過敏性哮喘患者有顯著療效。一篇Meta分析回顧了88項試驗，包括42項塵螨過敏免疫治療試驗、27項花粉過敏試驗、10項動物皮屑過敏試驗、2項枝孢霉過敏試驗和6項使用多種過敏原的試驗。總體上，哮喘癥狀、藥物使用和支氣管反應(yīng)性均顯著下降[1]。

一項隨機(jī)試驗在豚草誘發(fā)季節(jié)性哮喘的成人中評估了過敏原免疫療法的安全性和有效性。經(jīng)過2個治療季節(jié)，兩個治療組的哮喘癥狀均有改善，但安慰劑組在SCIT的首年需要更多的藥物控制哮喘癥狀。豚草免疫組的呼氣峰流速值在每個治療年均有改善，并且在第2個治療年顯著優(yōu)于安慰劑組。此外，豚草免疫組出現(xiàn)鼻炎癥狀改善、豚草皮試大小、支氣管對豚草的敏感性降低[2]。

對過敏性鼻炎癥狀而言，研究發(fā)現(xiàn)，脫敏治療與糖皮質(zhì)激素鼻腔噴霧劑大致等效。兩者聯(lián)用很可能有疊加效應(yīng)，這可能也是現(xiàn)有最有效的過敏性鼻炎藥物治療方案[3]。研究調(diào)查了15項SCIT對眼部過敏的影響，除3項研究外，大部分研究顯示了眼部癥狀評分降低、藥物使用減少或結(jié)膜激發(fā)試驗的反應(yīng)性減輕。

那么如何評估和預(yù)測真實世界中過敏原免疫治療的效果呢？

目前評估免疫療法效果主要依賴于主觀癥狀和用藥指標(biāo)的改善。截止目前為主，尚無可靠的生物標(biāo)志物能確定脫敏治療對哪些患者持續(xù)有效。包括免疫治療前后的總IgE和特異性IgE水平的改變、皮膚試驗(過敏原風(fēng)團(tuán)和紅斑大小)、血清IgG抗體、局部抗體生成、體外T細(xì)胞反應(yīng)等，均不能預(yù)測和評價治療結(jié)束后的結(jié)局。

近來有1例90年代于本科室進(jìn)行過敏原脫敏治療的秋季花粉癥患者的情況可能可以說明一些問題。這位患者的過敏癥狀從十幾年前起就不再發(fā)作，在秋季花粉季節(jié)期間無需用藥。此次因其他疾病于本科室就診，過敏原評價(IgE檢查)，依然發(fā)現(xiàn)其秋季花粉癥IgE仍呈陽性結(jié)果(圖2)。可見，即使癥狀改善甚至完全緩解多年以后，患者的致敏狀態(tài)(皮膚試驗和特異性IgE陽性)并不會“清零”。

圖 2 患者血清IgE檢查結(jié)果

而由于哮喘的異質(zhì)性，目前很難在脫敏治療前，針對某個體患者預(yù)測脫敏治療能達(dá)到的臨床哮喘癥狀改善程度。

選擇合適的患者開展脫敏治療，是脫敏治療成功的關(guān)鍵因素之一。也就是說，并不是每1例表現(xiàn)為哮喘或者鼻炎癥狀的患者，均適合脫敏治療，或者說，并不是每1例有過敏癥狀的患者都能經(jīng)過漫長的脫敏治療過程取得良好的效果。

那么怎樣選擇“最合適”的患者進(jìn)行脫敏治療呢？

這個問題比較難以回答。因為鼻炎和哮喘的誘因因人而異。如果具體到某1例患者，其過敏原暴露可能只是誘因之一。如果過敏原暴露是患者哮喘明確而重要的誘因，則其獲得改善的可能性更高。而對于哮喘主要由病毒性疾病或刺激暴露誘發(fā)的患者，即使他們對若干過敏原過敏，脫敏治療可能也不會帶來有臨床意義的改善。

另一重要因素可能是過敏性疾病的持續(xù)時間。脫敏治療對新發(fā)過敏性哮喘的效果可能好于長期疾病。例如，1例兒童因?qū)櫸锒掳l(fā)哮喘癥狀，1例是中年多年哮喘患者在家中新添動物后哮喘癥狀發(fā)作次數(shù)增加，相比之下，過敏原免疫治療可能為前者帶來更多益處。

停止脫敏治療，通常效果會持續(xù)若干年(一般大約7～10年)，不過也有可能出現(xiàn)不可預(yù)測的早期復(fù)發(fā)。若復(fù)發(fā)，再次啟用免疫治療，仍然是有效的。