壓力性尿失禁發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

左曉虎 綜述，洪 莉 審校

(1.武漢大學(xué)第一臨床學(xué)院，武漢 430060；2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，武漢 430060)

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是指在腹腔壓力增大的情況下，如打噴嚏、咳嗽、大笑時，尿液不受控制自主流出的一種常見女性疾病。我國成年女性的SUI發(fā)病率為18.9%[1]，老年女性的發(fā)病率明顯增高[2-3]。SUI嚴(yán)重影響到患者的日?；顒印⒄９ぷ饕约吧缃?，導(dǎo)致生活質(zhì)量明顯下降[4-5]，并且其嚴(yán)重程度與患者焦慮、抑郁程度明顯相關(guān)[5-6]。目前SUI的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，進(jìn)一步探究其發(fā)病機(jī)制將有助于疾病的預(yù)防與治療。本文將從解剖學(xué)、分子生物學(xué)及遺傳學(xué)三方面對SUI的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 SUI病因

排尿的控制依賴于盆底肌肉、結(jié)締組織的完整，尿道括約肌及尿道黏膜的正常閉合以及正常的神經(jīng)支配。這些組成部分中的1個或多個受損，則可能出現(xiàn)尿失禁的癥狀。SUI的病因并不十分清楚，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為主要與以下因素有關(guān)：(1)妊娠及分娩：特別是經(jīng)陰道分娩所致盆底損傷，同時第二產(chǎn)程延長、產(chǎn)鉗助產(chǎn)等因素會進(jìn)一步增加患SUI的危險度。(2)絕經(jīng)：絕經(jīng)后雌激素水平降低引起盆底組織松弛以及尿道收縮障礙。(3)先天性盆底組織或尿道括約肌發(fā)育異常。

2 SUI的發(fā)病機(jī)制

2.1 解剖學(xué)機(jī)制

2.1.1 壓力傳導(dǎo)理論 根據(jù)Enhorning提出的壓力傳導(dǎo)理論[7]，在正常女性中，近段尿道位于腹腔“壓力均衡區(qū)”內(nèi)，當(dāng)腹腔內(nèi)壓力突然增大時，盆底支持組織可以使膀胱頸穩(wěn)定在較高位置，壓力會同時傳導(dǎo)至膀胱與近段尿道，使尿道閉合防止尿液溢出。但在SUI患者中，由于盆底支持力量不足，膀胱頸及近段尿道位置下降，腹腔內(nèi)壓力只能傳導(dǎo)至膀胱而無法到達(dá)近段尿道，膀胱內(nèi)壓力大于尿道閉合壓力進(jìn)而發(fā)生溢尿。

2.1.2 吊床假說 1994年Delancy提出“吊床假說”[8]，認(rèn)為尿道中段下方恥骨宮頸筋膜、陰道前壁、肛提肌等組成吊床樣結(jié)構(gòu)，維持尿道閉合壓。當(dāng)腹內(nèi)壓增大時，尿道受到腹腔內(nèi)壓力及吊床樣結(jié)構(gòu)支撐兩個相反方向的力的作用后閉合。若此支撐結(jié)構(gòu)缺陷、松弛，則無法使尿道閉合并發(fā)生SUI。

2.1.3 經(jīng)產(chǎn)婦盆底損傷 分娩是SUI的重要危險因素之一，并且經(jīng)陰道分娩女性的患病率顯著高于剖宮產(chǎn)女性[9-12]。目前認(rèn)為其損傷機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：(1)妊娠期間子宮體積可達(dá)非孕期500～1000倍，子宮自身重量可達(dá)1100g，約為非孕期20倍。增大的子宮將膀胱向上推，造成過度牽拉；同時對盆底組織產(chǎn)生向下的作用力，增加了對盆底肌肉、韌帶等支撐組織的負(fù)擔(dān)[13]。(2)陰道分娩過程中，盆底支撐組織會因?yàn)樘ヮ^下降擠壓過度延展受損。Duran等[14]利用模擬產(chǎn)傷大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，尿道括約肌等出現(xiàn)肌節(jié)過度伸長、肌纖維斷裂等損傷。Rynkevic等[15]通過對綿羊妊娠前、妊娠中、分娩后研究發(fā)現(xiàn)，妊娠會導(dǎo)致盆底軟組織順應(yīng)性改變，并且在分娩后1年仍未恢復(fù)。此外，分娩相關(guān)的肛提肌撕脫傷、神經(jīng)損傷等在SUI的發(fā)生發(fā)展中也起到重要作用[16-17]。部分女性在分娩過程中發(fā)生會陰裂傷，部分需要器械助產(chǎn)或會陰側(cè)切，這些不良事件通過損傷盆底肌肉、血管和神經(jīng)推動了SUI的進(jìn)展。

2.1.4 尿道黏膜、括約肌功能缺陷 尿道黏膜、黏膜下層以及尿道括約肌對于維持尿道閉合壓有著非常重要的作用，而其形態(tài)、功能會隨著年齡增大以及激素水平改變而發(fā)生變化[18-20]。雌激素可促進(jìn)尿道上皮生長成熟，當(dāng)雌激素水平下降，尿道黏膜逐漸萎縮，黏膜下層血管減少，影響尿道正常閉合。尿道括約肌中橫紋肌細(xì)胞的數(shù)量和密度也會因凋亡而減低[21-22]，尿道收縮功能下降，導(dǎo)致SUI發(fā)生。

2.2 分子生物學(xué)機(jī)制

2.2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子與SUI 細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)主要由膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、氨基聚糖等成分組成，一般由成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等分泌產(chǎn)生。盆底支持組織中ECM不僅在機(jī)械支持上起到重要作用，也對細(xì)胞的黏附、增殖、分化和基因表達(dá)產(chǎn)生影響。目前研究發(fā)現(xiàn),SUI患者盆底支持組織中最主要的Ⅰ/Ⅲ型膠原蛋白含量較正常女性顯著降低[23-24]，膠原蛋白的生成異?；蜻^度降解是SUI發(fā)生的重要因素?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)在ECM的代謝(特別是膠原代謝)中起到重要作用。MMPs是導(dǎo)致ECM中膠原及其他各種蛋白降解的主要酶類，可分為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解素、基質(zhì)溶解素、膜型MMPs和其他MMPs。TIMPs存在于細(xì)胞外基質(zhì)，可與MMPs特異性結(jié)合使其失活，達(dá)到抑制ECM降解的作用。在SUI患者尿道支持組織中發(fā)現(xiàn),MMPs及其mRNA表達(dá)上調(diào)，而TIMPs水平下調(diào)。Fan等[25]結(jié)果顯示，SUI女性陰道壁組織中TIMP-3含量顯著低于正常女性。Candoso等[26]研究發(fā)現(xiàn),SUI患者(特別是尿道內(nèi)括約肌缺損的患者)尿道下組織中MMP-1、2、9表達(dá)均上調(diào)，且MMP與TIMP比值顯著升高。研究發(fā)現(xiàn)，盆腔臟器脫垂(pelvic organ prolapse，POP)患者中MMP-1、2水平升高，TIMP-1水平下降[27]。這些結(jié)果與SUI患者盆底組織中Ⅰ/Ⅲ型膠原纖維含量降低的發(fā)現(xiàn)一致。

2.2.2 水通道蛋白與壓力性尿失禁 水通道蛋白(Aquaporin,AQPs)首先由Agre所發(fā)現(xiàn)，被證明在細(xì)胞中起到跨細(xì)胞膜迅速運(yùn)輸水分子的作用，目前在人體中發(fā)現(xiàn)的AQP已有11種。江德文等[28]通過RNA干擾技術(shù)特異性下調(diào)AQP-2表達(dá)，ELISA檢測發(fā)現(xiàn)ECM中Ⅰ型膠原纖維分泌顯著減少。Zhang等[29]利用Western blot、免疫組化、免疫熒光法對比AQP2在SUI女性中的表達(dá)差異，證明SUI患者陰道前壁中AQP-2表達(dá)明顯下調(diào)，并且AQP-2下調(diào)顯著降低Ⅰ/Ⅲ型膠原纖維的產(chǎn)生，可能與SUI的發(fā)生密切相關(guān)。

2.2.3 賴氨酰氧化酶與壓力性尿失禁 賴氨酰氧化酶(lysyl Oxidase，LOX)在膠原纖維和彈性纖維的交聯(lián)中起到重要作用。成纖維細(xì)胞分泌的膠原蛋白在細(xì)胞外形成膠原原纖維，再進(jìn)一步聚合形成膠原纖維。而此時的膠原纖維并不成熟，需要在LOX的作用下共價交聯(lián)后形成穩(wěn)定的纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)揮作用。Liu等[30]研究發(fā)現(xiàn),LOX缺陷導(dǎo)致彈性纖維穩(wěn)態(tài)的失敗，可能是女性盆底功能障礙的病因。目前多項(xiàng)研究證實(shí)，SUI患者陰道前壁、子宮主骶韌帶等部位LOX水平較正常女性低[31-32]，Ozbek等[33]通過對LOXL1多態(tài)性的分析也證明了LOX缺陷是導(dǎo)致SUI發(fā)生的原因之一。

2.2.4 轉(zhuǎn)化生長因子-β與SUI 轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)在多種生理及病理過程中發(fā)揮作用，如傷口愈合、組織修復(fù)等，具有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)膠原蛋白合成以及抑制ECM降解的作用，而其中與ECM關(guān)系最密切的是TGF-β1。Froese等[34]研究發(fā)現(xiàn),機(jī)械應(yīng)力牽張會通過TGF-β途徑促進(jìn)嚙齒動物和人肺纖維化的發(fā)生。Song等[35]證明通過抑制TGF-β的激活可阻止心肌纖維化的進(jìn)展，均證明了TGF-β與成纖維細(xì)胞的增殖密切相關(guān)。目前已有研究發(fā)現(xiàn),中老年SUI或POP患者盆底組織中TGF-β1水平顯著低于正常女性[24,36]。Wang等[37]通過對大鼠模型盆底組織分析，發(fā)現(xiàn)SUI模型大鼠以及正常分娩大鼠均存在不同程度的TBR-2和SMAD7蛋白表達(dá)上調(diào)，證明了TGF-β1信號通路失調(diào)在SUI的形成中發(fā)揮作用。

2.2.5 氧化應(yīng)激與SUI 組織受到機(jī)械應(yīng)力后會產(chǎn)生一定的活性氧(reactive oxygen species,ROS)，如機(jī)械應(yīng)力過大，則導(dǎo)致ROS的堆積，過量的ROS會直接引發(fā)細(xì)胞凋亡[38-39]。已有研究發(fā)現(xiàn),在分娩相關(guān)盆底損傷后，盆底組織會出現(xiàn)明顯的氧化損傷及凋亡指數(shù)的增加[40]，并出現(xiàn)ECM代謝異常[41]。凋亡導(dǎo)致尿道括約肌及其支持系統(tǒng)肌細(xì)胞持續(xù)丟失，收縮功能減弱，控尿能力受損，是引發(fā)SUI的原因之一[42-43]。Hong等[41]發(fā)現(xiàn),分娩后POP女性盆底組織谷胱甘肽過氧化物酶1(GPX1)表達(dá)下調(diào)，提示機(jī)械應(yīng)力相關(guān)氧化損傷在盆底組織ECM異常中起作用。核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)是機(jī)體抗氧化體系的重要組成部分，對氧化應(yīng)激高度敏感，與抗氧化元件(antioxidant response element,ARE)結(jié)合后可促進(jìn)多種抗氧化基因轉(zhuǎn)錄。湯劍明等[44]通過對小鼠分別進(jìn)行Nrf2基因敲除或過表達(dá)，再進(jìn)行陰道擴(kuò)張建立SUI模型，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡水平以及功能學(xué)指標(biāo)存在顯著差異，證明了Nrf2對機(jī)械牽拉誘導(dǎo)的小鼠成纖維細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用。同時觀察到在機(jī)械牽拉介導(dǎo)的SUI模型中Nrf2表達(dá)下調(diào)[45]，可能是SUI產(chǎn)生的潛在機(jī)制之一。

2.2.6 盆底組織miRNA水平與SUI miRNA是一種非編碼短鏈RNA，通過與靶基因的相互作用對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，在細(xì)胞增殖、分化、蛋白質(zhì)表達(dá)等多個方面發(fā)揮作用，miRNA的水平異常也被發(fā)現(xiàn)與多種疾病相關(guān)。Liu等[46]對SUI患者與正常女性尿道旁陰道壁組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有12種miRNA差異表達(dá)，包括let-7a、miR-101、miR-125b2、miR-190b和miR-892b的上調(diào)以及miR-124、miR-330-3p、miR-485-3p、miR-517b、miR-523、miR-589和miR-93的下調(diào)。Yang等[47]研究了SUI患者陰道組織，通過熒光霉素報告法發(fā)現(xiàn)miR-93下調(diào)導(dǎo)致鈣蛋白酶2(calpain2)過表達(dá)，導(dǎo)致盆底組織Ⅰ型膠原含量下降。

2.2.7 雌激素及雌激素受體與SUI 流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),老年女性SUI患病率明顯高于年輕女性[2,3]，提示機(jī)體激素水平可能對SUI的發(fā)生有一定影響。尿道旁組織是雌激素的靶點(diǎn)之一，分布有雌激素受體(ER)。既往有研究通過對比SUI患者與正常女性尿道旁組織ER水平，發(fā)現(xiàn)SUI患者ER水平顯著降低，特別是ERα表達(dá)下調(diào)在絕經(jīng)前女性SUI中起到重要作用[48]。Chen等[49]在對摘除卵巢的SUI模型小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，17β-雌二醇可顯著增加小鼠尿道閉合壓，提示雌激素對SUI的發(fā)生發(fā)展可能存在抑制作用。

2.2.8 一氧化氮、血管活性腸肽、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽與SUI 一氧化氮(NO)是一種自由基氣體，在機(jī)體中起到生物信使的作用，通過激活鳥苷酸環(huán)化酶合成環(huán)磷酸鳥苷使血管平滑肌舒張，實(shí)現(xiàn)擴(kuò)張血管的作用。一氧化氮合酶(NOS)是NO合成過程中的關(guān)鍵酶，Ozcan等[50]通過對陰道組織的分析發(fā)現(xiàn),神經(jīng)型一氧化氮合酶(nNOS)在SUI患者陰道前壁表達(dá)水平下調(diào)。血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)是一種局部神經(jīng)遞質(zhì)，具有擴(kuò)張血管，舒張平滑肌的作用。垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide,PACAP)也是一種具有多種生物活性的神經(jīng)肽，可參與調(diào)控陰道血流，有助于VIP介導(dǎo)的血管舒張。Fan等[25]使用免疫組化法分析了SUI患者陰道組織VIP和PACAP水平，發(fā)現(xiàn)兩者均顯著低于正常水平。這些因子可能共同參與了SUI的發(fā)生過程。

2.3 遺傳學(xué) 通過流行病學(xué)研究對SUI患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)SUI家族史是SUI發(fā)病的危險因素之一[51-52]，提示遺傳因素在SUI中的重要性。Campeau等[53]通過對大量病例分析發(fā)現(xiàn),SUI家族史會增加患病的機(jī)會，并提出可能與MMPs等生物化學(xué)機(jī)制相關(guān)。許多關(guān)于POP患者的研究發(fā)現(xiàn),基因多態(tài)性與疾病的發(fā)生有關(guān)，如FBLN5基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)[54]、COL3A1基因rs1800255位點(diǎn)多態(tài)性[55]與POP存在相關(guān)性。Penney等[56]通過對大量研究對象進(jìn)行全基因組單核苷酸多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，8個單核苷酸多態(tài)性與尿失禁顯著相關(guān)。對SUI遺傳學(xué)的進(jìn)一步研究將有助于對女性是否易感進(jìn)行預(yù)測，對易感的女性可以在SUI發(fā)生前采取積極的預(yù)防措施。

3 總結(jié)及展望

綜上所述，SUI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及盆底肌肉、神經(jīng)、結(jié)締組織、激素水平、遺傳等多個方面?；诮馄蕦W(xué)研究，SUI的手術(shù)治療已經(jīng)相對完善。目前在分子生物學(xué)、遺傳學(xué)方面也有了大量的研究，這對于未來的非手術(shù)治療以及新型生物標(biāo)記物的檢測奠定了基礎(chǔ)。隨著今后對其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的進(jìn)一步深入，相信將會在SUI的預(yù)測預(yù)防以及治療方面取得更大的進(jìn)展。