凝血級聯(lián)活化與大氣顆粒物引發(fā)心血管疾病關(guān)聯(lián)的研究進(jìn)展

薛凱兵， 李志剛， 魏永杰

中國環(huán)境科學(xué)研究院， 環(huán)境基準(zhǔn)與風(fēng)險(xiǎn)評估國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100012

空氣污染被認(rèn)為是導(dǎo)致心血管疾病的主要影響因素之一，并與多種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]. 研究[2-6]指出，大氣顆粒物是空氣污染誘發(fā)不良健康效應(yīng)(尤其是對心血管系統(tǒng)的影響)的主要原因. 流行病學(xué)研究[7-8]提示，大氣顆粒物的短期、長期暴露均與缺血性心臟病、心力衰竭、缺血性/血栓性腦卒中等心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)聯(lián). 毒理學(xué)研究[9-10]表明，大氣顆粒物對心血管影響的主要生物學(xué)機(jī)制有3種：①肺部產(chǎn)生的促炎癥或氧化應(yīng)激介質(zhì)溢出到全身循環(huán)；②促進(jìn)自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡；③大氣顆粒物組分直接滲透到心血管組織中發(fā)生反應(yīng). 大氣顆粒物暴露后通過這3種機(jī)制介導(dǎo)的血液凝結(jié)被認(rèn)為可能是導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因之一. 凝血級聯(lián)活化作為機(jī)體血液凝結(jié)最基礎(chǔ)的部分，必然參與到大氣顆粒物暴露后的血液凝結(jié)過程中. 為了明確大氣顆粒物對心血管疾病的作用過程，預(yù)防和最大限度地減少大氣顆粒物暴露對健康的危害，有必要深入了解大氣顆粒物如何誘導(dǎo)血液凝結(jié). 該文綜述了凝血級聯(lián)活化在大氣顆粒物誘導(dǎo)血液凝結(jié)中的關(guān)鍵作用，主要討論了大氣顆粒物暴露對外源性和內(nèi)源性凝血級聯(lián)通路的影響，以期為凝血級聯(lián)活化與大氣顆粒物引發(fā)心血管疾病的關(guān)聯(lián)提供理論基礎(chǔ).

1 凝血級聯(lián)在大氣顆粒物促凝效應(yīng)中的重要性

在高等生物體內(nèi)，凝血級聯(lián)被激活以形成纖維蛋白凝塊來制止血管損傷后的失血. 凝血級聯(lián)是指凝血因子的裂解活化并激活通路中的后續(xù)蛋白酶，逐級反應(yīng)最終產(chǎn)生纖維蛋白的過程[11]. 在早期模型中，凝血級聯(lián)反應(yīng)分為外源性通路和內(nèi)源性通路. 在外源性通路中，組織因子(tissue factor, TF)作為啟動因子與因子Ⅶ (FⅦ)結(jié)合形成TF-Ⅶa復(fù)合物，進(jìn)一步激活因子Ⅹ (FⅩ). 在內(nèi)源性通路中，因子Ⅻ (FⅫ)與帶負(fù)電荷的表面接觸后，轉(zhuǎn)化為活化的FⅫa，再依次激活因子Ⅺ、因子Ⅸ和因子Ⅹ[12]. 然后，二者匯合成共同通路，F(xiàn)Ⅹa、凝血酶原(prothrombin, FⅡ)和輔助因子Ⅴa組裝成凝血酶激活劑復(fù)合物，該激活劑激活凝血酶，最終將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白[12]. 然而，隨著早期模型無法解釋新出現(xiàn)的問題，Hoffman等[11,13]重塑了凝血級聯(lián)，新的凝血理論指出機(jī)體止血過程包含發(fā)生在不同細(xì)胞表面的3個(gè)重疊階段：①凝血在攜帶組織因子的細(xì)胞上啟動；②產(chǎn)生的少量凝血酶激活血小板；③凝血過程在激活的血小板表面延伸，產(chǎn)生大量凝血酶. 基于細(xì)胞的凝血級聯(lián)理論[13]表明，內(nèi)源性通路和外源性通路其實(shí)并不是兩條完全獨(dú)立的凝血路徑，二者同時(shí)在不同的細(xì)胞表面平行運(yùn)行，因此血液正常流動平衡過程涉及多種循環(huán)血細(xì)胞、各種凝血因子、血小板、纖維蛋白溶解因子、血管壁以及內(nèi)皮細(xì)胞衍生介質(zhì)之間的相互作用. 研究[14-16]表明，大氣顆粒物暴露會影響這些保持血液正常流動平衡的各種因子，進(jìn)而打破機(jī)體血液流動平衡. 已有研究中大氣顆粒物暴露后主要影響的凝血蛋白或指標(biāo)如表1所示，具體包括：①凝血因子表達(dá)變化，如TF[14-19]、凝血酶(thrombin，F(xiàn)Ⅱa)[20]、FⅩa[19]、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)Ⅰ)表達(dá)增加[21-24]，F(xiàn)Ⅷ、FⅩ、FⅡ活性增加[20]以及組織因子通路抑制劑(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)表達(dá)減少[25]. ②纖維蛋白溶解調(diào)控蛋白表達(dá)變化，如組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)表達(dá)減少[26-28]，纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitor1，PAI-1)表達(dá)增加[29-30]. ③血小板活化標(biāo)志物表達(dá)增加，包括可溶性CD40配體(soluble CD40 ligand，sCD40)[31-33]、可溶性P選擇素(soluble P-selectin，CD62p)[34-35]和血管性假血友病因子(von willebrand factor，vWF)[29]. 該文歸納了大氣顆粒物暴露誘發(fā)的凝血效應(yīng)，主要包括凝血結(jié)形成、纖維蛋白溶解抑制和血小板活化，且這3種凝血效應(yīng)均與凝血級聯(lián)活化有關(guān)[36]. 凝血級聯(lián)是凝血結(jié)形成的一個(gè)組成部分. 大氣顆粒物暴露誘導(dǎo)凝血因子表達(dá)增加，通過凝血級聯(lián)反應(yīng)生成纖維蛋白，纖維蛋白集聚，從而形成凝血結(jié). 纖維蛋白溶解主要受組織纖溶酶原激活物調(diào)控. 大氣顆粒物暴露后，通過凝血級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)生成的凝血酶能夠促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制劑表達(dá)的增加，進(jìn)而抑制了纖維蛋白溶解[36]. 此外，大氣顆粒物暴露后通過凝血級聯(lián)產(chǎn)生的凝血酶可以促進(jìn)血小板聚集，使血小板活化. 綜上，凝血級聯(lián)的活化在大氣顆粒物暴露誘導(dǎo)的血液凝結(jié)中可能發(fā)揮了關(guān)鍵作用，從而與大氣顆粒物暴露后心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān).

表1 大氣顆粒物暴露誘發(fā)的凝血效應(yīng)

凝血級聯(lián)活化在大氣顆粒物暴露誘導(dǎo)血液凝結(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此有必要探究大氣顆粒物暴露對凝血級聯(lián)活化的影響. 區(qū)分大氣顆粒物暴露激活的凝血級聯(lián)與人體正常止血過程中凝血級聯(lián)活化過程的異同，明確大氣顆粒物暴露激活凝血級聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制，是亟待厘清的科學(xué)問題.

2 PM暴露對凝血級聯(lián)通路的影響

目前，科學(xué)家們已經(jīng)開展了一些關(guān)于大氣顆粒物暴露激活凝血級聯(lián)的研究，該文綜述了大氣顆粒物暴露對外源性或內(nèi)源性凝血級聯(lián)通路的影響.

2.1 PM暴露對外源性凝血通路的影響

TF作為外源性通路的啟動因子，成為首要的研究對象. 在健康的機(jī)體中，TF在器官和體表的血管周圍細(xì)胞和上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá). 內(nèi)皮屏障的破壞使血管外TF暴露于血液中，進(jìn)而激活凝血通路[37]. 然而，體內(nèi)和體外研究均表明，大氣顆粒物暴露也會增加TF的表達(dá)，進(jìn)而激活外源性凝血通路[17-18]. 暴露于PM2.5后，小鼠血液中TF和凝血因子FⅩ的水平均明顯升高，并在肺組織中觀察到纖維蛋白沉積[19]. 近期研究[16]發(fā)現(xiàn)，納米級顆粒暴露導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)控凝血級聯(lián)反應(yīng)的蛋白(TF和t-PA)表達(dá)異常，產(chǎn)生促凝效應(yīng). 研究已經(jīng)明確大氣顆粒物暴露誘導(dǎo)TF表達(dá)上調(diào)，但介導(dǎo)TF表達(dá)增加的機(jī)制尚不清楚.

作為大氣顆粒物對心血管系統(tǒng)損害的主要機(jī)制，炎癥反應(yīng)也是大氣顆粒物暴露后產(chǎn)生促凝效應(yīng)的關(guān)鍵原因. 炎癥反應(yīng)對外源性凝血級聯(lián)通路活化的貢獻(xiàn)在于各種炎性因子可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和血細(xì)胞表達(dá)TF[38]. Seaton等[39]在1995年假設(shè)大氣顆粒物污染與心肺疾病高危人群死亡的關(guān)聯(lián)可能是由沉積在肺泡中的超細(xì)顆粒引發(fā)肺泡炎癥，從而激活凝血級聯(lián)所致. 直到2005年，Gilmour等[40]證實(shí)了這一假說的可能性，其發(fā)現(xiàn)可吸入顆粒物暴露后巨噬細(xì)胞中炎癥因子白細(xì)胞介素-8和TF的表達(dá)均增加，從而激活了外源性凝血通路，顯著縮短了凝血時(shí)間. 研究[40]認(rèn)為，大氣顆粒物暴露會引起炎癥，促成外源性凝血通路的活化. 近期研究[16,19]表明，PM2.5可引發(fā)炎癥反應(yīng)進(jìn)而激活TF調(diào)控的外源性凝血級聯(lián)，從而誘導(dǎo)血液凝結(jié). Liang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，暴露于PM2.5后，小鼠血液中促炎因子和黏附分子白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-1β、CRP、TF和凝血因子FⅩ的表達(dá)水平均明顯升高，并在肺組織中觀察到纖維蛋白沉積. Li等[16]研究表明，空氣中的納米級顆?？赏ㄟ^活性氧誘導(dǎo)的炎癥激活內(nèi)皮細(xì)胞，并進(jìn)一步導(dǎo)致參與凝血級聯(lián)的凝血相關(guān)蛋白(TF和t-PA)表達(dá)的異常. 在眾多可能誘發(fā)大氣顆粒物促凝效應(yīng)的炎癥反應(yīng)物種中，對炎癥因子IL-6的研究較多. Mutlu等[20]研究發(fā)現(xiàn)，敲除IL-6基因的小鼠可免受可吸入顆粒物誘導(dǎo)的血管內(nèi)凝血酶的形成以及動脈血栓形成加速的影響，證實(shí)小鼠暴露于可吸入顆粒物后促血栓狀態(tài)的形成需要肺泡巨噬細(xì)胞釋放IL-6. 此外，有研究[41]指出，IL-6的促凝機(jī)制包括增加促凝蛋白(包括FⅠ、TF、FⅧ和von Willebrand因子)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)以及減少抗凝蛋白(蛋白S和抗凝血酶)的轉(zhuǎn)錄.

然而，TF抗原的測定并不一定能反映TF的功能和反應(yīng)活性，因?yàn)檠褐写嬖谖⒘康难葱訲F[42-43]. 血源性TF由細(xì)胞活化和凋亡脫落形成的微泡(microparticles，MPs)所攜帶[44]. MPs因包含磷脂表面和攜帶促凝蛋白TF具有極高促凝活性[45]. 磷脂表面可為凝血酶激活復(fù)合物的組裝提供條件[46]. 健康捐獻(xiàn)者血液中的血源性TF水平極低，而在各種疾病患者中血源性TF水平升高[47]. 此外，部分血源性TF的非活性前體在受到刺激后發(fā)生構(gòu)象變化，使TF與活化的FⅦ結(jié)合并激活FⅩ[48]. 鑒于此，科學(xué)家探索了大氣顆粒物的促凝效應(yīng)與循環(huán)MPs的關(guān)聯(lián)性. Vermylen等[49]于2006年提出吸入空氣污染物可能會誘導(dǎo)骨髓中攜帶TF的造血細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng). Bonzini等[50]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度大氣顆粒物暴露會導(dǎo)致凝血酶原時(shí)間縮短、內(nèi)源性凝血酶生成潛能增加，但凝血和纖溶標(biāo)志物無顯著變化. 筆者推測循環(huán)血小板活化單核細(xì)胞產(chǎn)生的MPs可能介導(dǎo)了這種凝血效應(yīng). 此外，有研究[51]指出，在非吸煙的糖尿病患者中，機(jī)體循環(huán)MPs的增加與大氣顆粒物暴露有關(guān). 同時(shí)，富含MP的血漿中纖維蛋白原和凝血酶的升高也與大氣顆粒物暴露有關(guān). 近期研究[52]證實(shí)，單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞暴露于大氣顆粒物后，可增加MPs的產(chǎn)生. 這些MPs攜帶具有功能活性的TF，因此可以觸發(fā)外源性凝血級聯(lián)通路的活化，從而導(dǎo)致血栓性疾病. 因此，大氣顆粒物暴露后MP數(shù)量和促凝血潛能的增加可能是誘導(dǎo)凝血效應(yīng)的原因之一.

綜上，大氣顆粒物暴露可以誘導(dǎo)血液中TF含量的增加，進(jìn)而活化外源性凝血級聯(lián)通路. TF增加的機(jī)制主要包括炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的TF表達(dá)，以及源自循環(huán)MPs的血源性TF的增加. 但相關(guān)研究仍需從以下幾個(gè)方面加強(qiáng)：①目前外源性通路的活化主要根據(jù)大氣顆粒物暴露后TF的上調(diào)來推測，已有研究鮮有關(guān)注凝血通路中所有凝血因子的變化以及凝血因子之間的調(diào)控關(guān)系，尚未確切證實(shí)大氣顆粒物暴露后外源性凝血通路的活化. ②多數(shù)研究表明，炎癥反應(yīng)可能介導(dǎo)了大氣顆粒物暴露后TF表達(dá)的增加，但TF的來源和完整的炎癥調(diào)控機(jī)制尚不清楚. 深入探索炎癥反應(yīng)介導(dǎo)凝血級聯(lián)活化的機(jī)制有助于干預(yù)大氣顆粒物引發(fā)的心血管疾病. ③為明確大氣顆粒物暴露激活外源性凝血級聯(lián)通路的機(jī)制，仍需探索炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的TF表達(dá)與血源性TF增加對激活外源性凝血級聯(lián)通路的貢獻(xiàn).

2.2 PM暴露對內(nèi)源性凝血通路的影響

傳統(tǒng)理論認(rèn)為，外源性凝血通路在機(jī)體的止血平衡中起主要作用[53]. 然而，F(xiàn)Ⅶ激活FⅨ以及FⅠa激活FⅪ的認(rèn)識打破了原有的止血理論[54-55]. 在機(jī)體的止血平衡中，外源性通路和內(nèi)源性通路并非完全獨(dú)立. 但FⅫ作為機(jī)體內(nèi)源性通路的啟動因子，其作用仍存在爭論[56]，主要原因有2個(gè)：① FⅫ的先天性缺乏與人類或小鼠的出血無關(guān)；②體內(nèi)缺乏合適的表面來支持FⅫ的活化[57]. 最初認(rèn)為FⅫ激活內(nèi)源性凝血通路可以由人工表面(如玻璃、高嶺土、碳酸鋇等)介導(dǎo)[58]，但一些天然或生理表面，如血小板聚磷酸鹽、錯誤折疊的蛋白質(zhì)和膠原蛋白等，也被證實(shí)支持FⅫ的活化[59]. 研究[60-62]表明，包含復(fù)雜成分的大氣顆粒物同樣能夠接觸激活FⅫ，進(jìn)而激活內(nèi)源性凝血通路產(chǎn)生凝血效應(yīng).

與外源性通路相比，大氣顆粒物暴露對內(nèi)源性凝血級聯(lián)通路的影響研究起步較晚. Kilinc等[60]于2011年報(bào)道了FⅫ和內(nèi)源性激活通路在大氣顆粒物持續(xù)促凝反應(yīng)中的作用. 與正常血漿比，體外暴露于大氣超細(xì)顆粒物的人先天性FⅫ缺陷血漿的凝血酶生成潛能被抑制，氣管內(nèi)灌注大氣超細(xì)顆粒物的FⅫ基因敲除(FⅫ-/-)小鼠血漿的凝血酶生成潛能同樣受到抑制，表明人類長期暴露于大氣超細(xì)顆粒物后血液凝結(jié)風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與FⅫ調(diào)控的凝血酶形成有關(guān)[60]. 一項(xiàng)更有說服力的研究[61]表明，高濃度大氣細(xì)顆粒物通過激活激肽釋放酶激肽系統(tǒng)(kallikrein-kinin system，KKS)來調(diào)節(jié)內(nèi)源性的凝血通路，具體為KKS的初始因子FⅫ與大氣顆粒物樣品的結(jié)合實(shí)現(xiàn)了FⅫ的自我活化，使血漿激肽前體(plasma prekallikrein，PPK)轉(zhuǎn)化為血漿激肽(plasma kallikrein，PK)，然后裂解高分子量激肽原(high molecular-weight kininogen, HK)，釋放出具有生物活性的多肽緩激肽. PK對FⅫ的激活產(chǎn)生正反饋調(diào)節(jié)作用，從而放大KKS系統(tǒng)的激活作用[63]. 大量FⅫa會將FⅪ活化，從而引發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)事件，最終導(dǎo)致凝血酶生成. 此外，Wang等[62]進(jìn)一步證實(shí)了KKS系統(tǒng)在大氣細(xì)顆粒物誘導(dǎo)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)活化中的作用. 大氣細(xì)顆粒物暴露后，PK基因敲除小鼠血漿中凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的水平以及凝血酶生成潛勢均較正常小鼠顯著降低；同時(shí)，添加前激肽釋放酶抗體可消除PM2.5誘導(dǎo)的正常人血漿中凝血酶的生成[63]. 綜上，大氣細(xì)顆粒物能激活KKS系統(tǒng)進(jìn)而活化內(nèi)源性凝血通路，介導(dǎo)凝血酶生成. 目前大氣顆粒物對內(nèi)源性凝血通路的影響研究尚有不足，在未來流行病學(xué)和毒理學(xué)研究中需側(cè)重關(guān)注大氣顆粒物暴露誘導(dǎo)機(jī)體FⅫ和FⅫa的表達(dá)變化，以期更全面地掌握大氣顆粒物對內(nèi)源性凝血路徑的影響.

上述研究多是基于大氣顆粒物處理后的離體試驗(yàn)或體外試驗(yàn). 這些研究的基礎(chǔ)是假設(shè)血液循環(huán)中存在大氣顆粒物，對于大氣顆粒物是否進(jìn)入血液以及哪些組分誘導(dǎo)了血液凝結(jié)效應(yīng)，科學(xué)家們一直在不斷探索. Nemmar等[64]證明，作為空氣超細(xì)顆粒的替代品，小鼠氣管內(nèi)灌注的放射性標(biāo)記白蛋白納米膠體顆粒能迅速從肺部擴(kuò)散到全身循環(huán). 近期有研究[65]發(fā)現(xiàn)，金納米顆?？梢赃M(jìn)入人和小鼠的血液循環(huán)系統(tǒng). 盡管是超細(xì)顆粒的替代品，這些顆粒在體內(nèi)的可觀察性表明,大氣顆粒物可能進(jìn)入血液. 在未來研究中，深入探索大氣顆粒物在血液中的遷移情況是非常有必要的. 此外，目前僅有個(gè)別研究探討大氣顆粒物中單個(gè)組分對FⅫ的激活作用. Jin等[61]研究發(fā)現(xiàn)，帶負(fù)電荷的二氧化硅顆粒和脂多糖處理可導(dǎo)致血漿激肽釋放酶的形成，并證實(shí)大氣顆粒物中的顆粒態(tài)物質(zhì)和內(nèi)毒素是誘導(dǎo)KKS活化的原因. Mutch等[66]研究發(fā)現(xiàn)，固定化的Ni2 +和Cu2 +以高親和力結(jié)合FⅫ、FⅪ和HK，從而刺激KKS的活化，激活FⅫ介導(dǎo)的凝血通路. 大氣顆粒物中包含的過渡金屬對內(nèi)源性通路的活化可能是大氣顆粒物暴露激活內(nèi)源性凝血通路的機(jī)制之一.

研究大氣顆粒物暴露對內(nèi)源性凝血級聯(lián)通路的影響，不僅有助于全面理解大氣顆粒物暴露對凝血級聯(lián)通路的影響，也為研究FⅫ介導(dǎo)的內(nèi)源性凝血通路在健康機(jī)體中的作用提供了契機(jī). 目前體外和體內(nèi)研究表明，大氣顆粒物暴露激活FⅫ，然后通過KKS系統(tǒng)放大信號，進(jìn)而激活內(nèi)源性凝血級聯(lián)通路，從而調(diào)控下游凝血酶形成；同時(shí)，內(nèi)源性凝血通路研究[67]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)Ⅻ的缺失與人類和動物止血異常無關(guān)，但在動脈損傷模型中FⅫ的缺失會損害閉塞性血栓的形成. 抑制FⅫ是一項(xiàng)可選擇且安全的預(yù)防腦卒中和其他血栓栓塞性疾病的策略[68]. 根據(jù)大氣顆粒物暴露研究和內(nèi)源性凝血通路研究的結(jié)論，筆者推測 FⅫ 誘導(dǎo)的內(nèi)源性凝血通路的活化在大氣顆粒物誘發(fā)血栓類心血管疾病中發(fā)揮作用. 在今后的研究中，大氣顆粒物引發(fā)心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在FⅫ缺乏人群與正常人群之間的區(qū)別值得關(guān)注. 研究敲除FⅫ基因或 FⅫ 表達(dá)抑制對大氣顆粒物調(diào)控內(nèi)源性凝血級聯(lián)通路的影響,可為未來衛(wèi)生干預(yù)措施提供依據(jù).

3 結(jié)論與展望

a) 血液凝結(jié)是大氣顆粒物暴露引發(fā)心血管疾病的重要機(jī)制. 大氣顆粒物暴露誘發(fā)的凝血效應(yīng)包括凝血結(jié)形成、纖維蛋白溶解抑制及血小板活化，三者均與凝血級聯(lián)密切相關(guān). 因此，闡明大氣顆粒物暴露誘發(fā)凝血級聯(lián)活化機(jī)制有助于理解凝血效應(yīng)的產(chǎn)生，進(jìn)而為未來干預(yù)大氣顆粒物引發(fā)的心血管疾病提供基礎(chǔ).

b) 大氣顆粒物暴露可激活凝血級聯(lián)通路. 對外源性路徑的影響主要表現(xiàn)為大氣顆粒物誘導(dǎo)起始因子TF表達(dá)上調(diào)，其主要機(jī)制包括炎性反應(yīng)介導(dǎo)的TF表達(dá)增加以及源自循環(huán)MPs的血源性TF增加. 對內(nèi)源性路徑的影響主要表現(xiàn)為大氣顆粒物接觸激活起始因子FⅫ，活化KKS系統(tǒng)，促進(jìn)凝血酶生成.

c) 盡管已有證據(jù)表明大氣顆粒物暴露誘發(fā)凝血級聯(lián)活化，但相關(guān)研究仍需從以下幾個(gè)方面加強(qiáng)：①目前多數(shù)研究指出，大氣顆粒物暴露后，外源性或內(nèi)源性凝血級聯(lián)通路中少數(shù)凝血因子上調(diào)，尚需對凝血級聯(lián)通路上所有凝血因子分析并展開級聯(lián)調(diào)控關(guān)系驗(yàn)證. ②大氣顆粒物暴露誘發(fā)的凝血級聯(lián)是否與正常機(jī)體的凝血級聯(lián)有所區(qū)別，外源性通路與內(nèi)源性通路之間是否存在聯(lián)系，均有待分析研究. ③目前研究結(jié)果主要來自動物暴露模型、細(xì)胞暴露模型以及體外試驗(yàn)，而大氣顆粒物暴露誘發(fā)凝血因子表達(dá)變化的人群流行病學(xué)研究仍需加強(qiáng).