循環(huán)視黃醇結(jié)合蛋白是急性胰腺炎局部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

董小武,魏 梅,馬 楠,陸鎣鎣,謝曉純,施笑蕾,董 杰,馬孝杰,李百?gòu)?qiáng),童智慧,李維勤

董小武,李維勤,南京醫(yī)科大學(xué)附屬金陵醫(yī)學(xué)院(中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科 江蘇省南京市 210002

魏梅,馬楠,施笑蕾,董杰,馬孝杰,李百?gòu)?qiáng),童智慧,南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)學(xué)院(中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科 江蘇省南京市 210002

陸鎣鎣,謝曉純,東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)學(xué)院(中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)重癥醫(yī)學(xué)科 江蘇省南京市 210002

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是國(guó)內(nèi)急腹癥入院的主要原因[1].AP嚴(yán)重程度的異質(zhì)性較大,多數(shù)輕癥患者能在幾天內(nèi)恢復(fù),另外15-20%則進(jìn)展為重癥,發(fā)生局部和全身并發(fā)癥,死亡率顯著增加,可高達(dá)20%-40%[2].AP的嚴(yán)重程度主要由局部并發(fā)癥和器官功能衰竭決定[3].因此早期預(yù)測(cè)局部并發(fā)癥和器官功能衰竭的發(fā)生,評(píng)估AP嚴(yán)重程度,對(duì)提高治療的針對(duì)性和改善患者預(yù)后有重要作用.視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein,RBP)是臨床常見(jiàn)的檢測(cè)指標(biāo).研究發(fā)現(xiàn),AP患者存在血清RBP水平的降低[4].因此,本研究回顧AP患者血清RBP水平,探究其與AP嚴(yán)重程度和相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系.

1 材料和方法

1.1 材料 收集2018-01/2018-12間東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(南京醫(yī)科大學(xué)附屬金陵醫(yī)院)收治的AP患者.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2012亞特蘭大AP診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;(2)病程在7 d內(nèi)的急性患者(以腹痛為起點(diǎn)).排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡小于18周歲或大于75周歲的患者;(2)妊娠期或哺乳期婦女;(3)惡性腫瘤患者;(4)慢性胰腺炎或胰腺炎清創(chuàng)術(shù)后患者;(5)既往有慢性器官功能衰竭患者;(6)RBP數(shù)據(jù)缺失患者.研究已通過(guò)本院急性胰腺炎數(shù)據(jù)管理委員會(huì)審核.

1.2 方法 臨床資料收集:(1)患者基線資料:年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、既往病史、病因、發(fā)病至入院時(shí)間、煙酒史等;(2)實(shí)驗(yàn)室檢查資料;(3)患者病史包括疾病嚴(yán)重程度,局部及全身并發(fā)癥,預(yù)后,住院時(shí)間、住院費(fèi)用等.局部并發(fā)癥和器官衰竭的診斷采用2012亞特蘭大分型[3].

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析.對(duì)滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差mean±SD表示,根據(jù)方差是否齊,采用t檢驗(yàn)或近似t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較;不符合正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)(四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較.計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),必要時(shí),采用Fisher精確檢驗(yàn).采用二元Logistic回歸分析進(jìn)行單因素和多因素危險(xiǎn)因素分析,探討RBP對(duì)局部并發(fā)癥的獨(dú)立影像作用.P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征 本研究回顧了2018年入東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院急性胰腺炎治療中心診治的病程小于7 d的急性胰腺炎急性期患者,經(jīng)過(guò)篩選共入組176人(圖1).參考血清視黃醇結(jié)合蛋白的正常參考值25-70 mg/L,176人分為RBP正常組(normal retinol-binding protein,NRBP) 41人,RBP降低組(low retinol-binding protein,LRBP)135人(圖1).兩組患者在年齡、性別、BMI、飲酒史,既往病史(高血壓、糖尿病、高血脂)、病因等人口學(xué)和基線資料均無(wú)顯著差異(表1).NRBP組既往吸煙患者比例顯著高于LRBP組(46.3%比27.4%,P<0.05)(表1).

表1 NRBP組與LRBP組基線資料比較

圖1 患者入組流程圖. AP:急性胰腺炎;RBP:視黃醇結(jié)合蛋白;NRBP:RBP正常組;LRBP:RBP降低組.

2.2 RBP與AP嚴(yán)重程度和預(yù)后的關(guān)系 根據(jù)2012改良亞特蘭大分型(revised atlanta classification,RAC分型),NRBP組與LBRP組AP嚴(yán)重程度有顯著差異(P<0.05)(表2).兩組中重癥急性胰腺炎患者比例沒(méi)有明顯差異,但LRBP組中重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)患者比例顯著高于NRBP組(53.3%比29.3%)(表2).LRBP組局部并發(fā)癥急性壞死組織積聚的比例為70.4%高于NRBP組的52.1%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2).兩組在主要器官(肺、腎臟、循環(huán))衰竭、膿毒癥、死亡率、住院時(shí)長(zhǎng)和住院費(fèi)用方面沒(méi)有顯著差異(表2).LRBP組白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平顯著低于NRBP組[10.40(7.61,13.40)×109/L比11.40 (8.45,14.70)×109/L,P<0.05],但C反應(yīng)蛋白(C-reactive Protein,CRP)顯著高于NRBP組(175.93±7.18 mg/L比143.22±12.47 mg/L,P<0.05)(表2).兩組降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平?jīng)]有顯著差異.以上提示RBP可能與AP局部并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān),而與遠(yuǎn)隔器官衰竭無(wú)明顯相關(guān)性.

表2 NRBP組與LRBP組嚴(yán)重程度和預(yù)后比較

2.3 AP局部并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析 根據(jù)患者是否發(fā)生局部并發(fā)癥[胰周液體積聚、胰腺(周)組織壞死、假性囊腫、包裹性壞死],將患者分為了無(wú)局部并發(fā)癥組37人,有局部并發(fā)癥組139人.有局部并發(fā)癥組RBP顯著低于無(wú)局部并發(fā)癥組[12.00 (9.00,22.00) mg/L比24.00(15.00,27.50) mg/L,P<0.05],CRP、PCT則顯著高于后者(183.31±6.79 mg/L比115.81±12.23 mg/L,P<0.05;0.65(0.18,3.42) μg/L 比0.29 (0.10,0.75) μg/L,P<0.05)(表3).RBP對(duì)AP局部并發(fā)癥的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic,ROC)如圖2,曲線下面積(area under curve,AUC)為0.708(95%CI:0.615-0.801),最佳截?cái)帱c(diǎn)為15.5 mg/L,約登指數(shù)為0.361,靈敏度為60.4%,特異性為75.7%.

圖2 RBP對(duì)AP局部并發(fā)癥評(píng)估的ROC曲線. AP:急性胰腺炎;RBP:視黃醇結(jié)合蛋白.

對(duì)兩組患者進(jìn)行單因素分析后(表3),將可能危險(xiǎn)因素RBP降低(以25 μg/mL為正常值下限)、CRP、PCT、BMI、高脂血癥納入多因素二元Logistic回歸分析.結(jié)果顯示,RBP降低(OR=5.306,P=0.003,95%CI:1.771-15.896)和CRP(OR=1.009,P=0.019,95%CI:1.001-1.016)是AP患者發(fā)生局部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(圖3).

圖3 局部并發(fā)癥的多因素Logistic回歸分析.RBP:視黃醇結(jié)合蛋白;CRP:C反應(yīng)蛋白;BMI:身體質(zhì)量指數(shù).

表3 局部并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

本研究回顧性分析了急性期AP患者的血清RBP水平,發(fā)現(xiàn)RBP降低患者較正?；颊卟∏楦?前者M(jìn)SAP比例為53.3%,高于后者的29.3%.其主要原因是RBP降低患者的局部并發(fā)癥包括胰周液體積聚和胰腺(周)壞死組織積聚的發(fā)生率更高.再對(duì)急性期患者局部并發(fā)癥進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析后進(jìn)一步明確了RBP降低是發(fā)生局部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

AP嚴(yán)重程度的兩個(gè)主要決定性因素是局部并發(fā)癥和器官功能衰竭[3].AP患者中約有20%的患者會(huì)發(fā)生胰腺(周)組織壞死[5].局部并發(fā)癥也是全身器官功能衰竭的重要原因.在AP的發(fā)病過(guò)程中胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)促炎通路如NF-κB等上調(diào),促進(jìn)炎癥因子表達(dá),引起全身炎癥反應(yīng)[6].另一方面,壞死的腺泡細(xì)胞釋放大量DAMPs,包括HMGB1,DNA等,進(jìn)一步激活全身炎癥反應(yīng),并導(dǎo)致遠(yuǎn)隔器官損傷[7].因此早期對(duì)局部并發(fā)癥進(jìn)行診斷和預(yù)測(cè)對(duì)患者的轉(zhuǎn)歸有重要作用.CT是臨床常用的診斷AP局部并發(fā)癥和嚴(yán)重程度的檢查手段[8,9].血清RBP檢測(cè)是臨床常見(jiàn)生化檢測(cè),相比于CT較長(zhǎng)的檢查間隔以及較高的費(fèi)用,更為簡(jiǎn)便易行,且能進(jìn)行長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)檢測(cè),及早發(fā)現(xiàn)病情變化.

RBP是血液中轉(zhuǎn)運(yùn)維生素的蛋白,常被用作營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)[10].在許多胰腺疾病中均發(fā)現(xiàn)RBP的降低,包括急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰腺癌、胰腺外分泌功能不全[4,10-12].Luo等[4]回顧分析了AP患者和慢性胰腺炎急性加重的患者,發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞和RBP的比率能很好的區(qū)分兩類患者.這些均提示RBP在胰腺生理和病理生理過(guò)程中起重要作用,而其變化也對(duì)胰腺疾病也有一定提示作用.但具體機(jī)制和表現(xiàn)形式仍需進(jìn)一步研究.本研究中LRBP組病情更重,CRP高水平與病情嚴(yán)重程度一致.但LRBP組WBC顯著低于NRBP組.有文獻(xiàn)報(bào)道急性髓細(xì)胞性白血病患者RBP降低[13],提示RBP可能參與白細(xì)胞的形成,但目前尚無(wú)具體機(jī)制的研究.LRBP組WBC的降低可能與RBP的降低有關(guān),也可能是樣本量較少導(dǎo)致的選擇偏倚.

本研究尚存在以下不足:對(duì)NRBP組與LRBP組分析中,兩組基線水平并不完全一致,NRBP組患者吸煙比例顯著高于LNRP組,飲酒比例數(shù)值上也更高,可能原因是NRBP組男性比例數(shù)值上更高.雖然吸煙和飲酒是AP的危險(xiǎn)因素[14],但是NRBP組病情更輕,兩者可能不是影響預(yù)后的主要因素.Gao等人[15]在對(duì)136例健康男性的研究中發(fā)現(xiàn),吸煙者的RBP4(RBP家族成員之一)的水平更高,而另外兩項(xiàng)臨床研究未發(fā)現(xiàn)飲酒對(duì)血清RBP水平的影響[16,17].NRBP組更高的吸煙率可能對(duì)結(jié)果有一定影響.此外,本研究為單中心回顧性研究,由于本中心主要收治重癥急性胰腺炎患者,中重癥及重癥患者數(shù)量遠(yuǎn)多于輕癥患者,與流行病學(xué)數(shù)據(jù)不符,存在一定選擇偏倚;未對(duì)血清RBP水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察及分析.因此,還需要進(jìn)一步的多中心大樣本的研究,以明確RBP在AP臨床診療中的作用.

4 結(jié)論

綜上所述,AP早期RBP的降低與AP局部并發(fā)癥獨(dú)立相關(guān),能較好的預(yù)測(cè)局部并發(fā)癥的發(fā)生.但與全身炎癥反應(yīng)和遠(yuǎn)隔臟器衰竭無(wú)顯著相關(guān)性.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是臨床常見(jiàn)急腹癥,患者病情差異較大,早期識(shí)別重癥患者對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義.臨床上部分急性胰腺炎患者存在血清視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein,RBP)水平降低的現(xiàn)象,但對(duì)于其臨床意義尚無(wú)研究.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

總結(jié)血清視黃醇結(jié)合蛋白降低的急性胰腺炎患者的特征,發(fā)現(xiàn)其臨床價(jià)值.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

探究視黃醇結(jié)合蛋白與急性胰腺炎嚴(yán)重程度和相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系.

實(shí)驗(yàn)方法

回顧分析了2018年本院收治的急性期急性胰腺炎患者的臨床數(shù)據(jù),比較了視黃醇結(jié)合蛋白正常與降低患者基線特征、病情嚴(yán)重程度和預(yù)后等的差異.并通過(guò)單因素和多因素分析探究視黃醇結(jié)合蛋白和局部并發(fā)癥的相關(guān)性.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果顯示視黃醇結(jié)合蛋白降低患者病情更重,局部并發(fā)癥發(fā)生率更高.視黃醇結(jié)合蛋白降低是局部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

急性胰腺炎患者早期視黃醇結(jié)合蛋白降低是局部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值.

展望前景

本研究為單中心回顧性研究,樣本量有限,需多中心、大樣本研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果.未來(lái)可探究早期視黃醇結(jié)合蛋白動(dòng)態(tài)變化對(duì)急性胰腺炎嚴(yán)重程度和相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)系.

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