炎癥在伴有干眼的翼狀胬肉發(fā)生發(fā)展中的作用及臨床意義

鄭華?周曉佳?

【摘要】目的 闡明翼狀胬肉伴發(fā)干眼時(shí)，炎性因子的表達(dá)情況及其臨床意義。方法 采用橫斷面研究設(shè)計(jì)，納入103例原發(fā)性翼狀胬肉（76例胬肉伴干眼組、27例單純胬肉組）為實(shí)驗(yàn)組，30例干眼者為干眼對(duì)照組以及30名正常人為正常對(duì)照組。收集所有實(shí)驗(yàn)對(duì)象的基礎(chǔ)分泌淚液10 μl、采用液相芯片測(cè)量淚液中6種細(xì)胞因子[（IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）]表達(dá)量。結(jié)果 VEGF在胬肉伴干眼組升高，淚液中IL-6、IL-8、MMP-1、MMP-9在胬肉伴干眼組、單純胬肉組中較正常人組表達(dá)升高，bFGF在胬肉伴干眼和單純胬肉組較兩個(gè)對(duì)照組均升高（P均< 0.05/6）。淚液IL-6表達(dá)量與干眼嚴(yán)重度呈正相關(guān)，淚液VEGF、bFGF、MMP-1和MMP-9濃度與胬肉活動(dòng)性呈正相關(guān)（P均< 0.05）。討論 干眼與翼狀胬肉的致病性細(xì)胞因子具有高度的一致性，可能是導(dǎo)致兩者具有共同高發(fā)病率的原因和重要病理機(jī)制;及時(shí)控制眼表炎癥可提高2種疾病的療效。

【關(guān)鍵詞】翼狀胬肉;干眼癥;淚液炎性因子

Role and clinical significance of inflammation in incidence and development of pterygium complicated with dry eye Zheng Hua， Zhou Xiaojia. Refractive Surgery Department， State Key Laboratory of Ophthalmology， Zhongshan Ophthalmic Center， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510060， China

Corresponding author， Zheng Hua， E-mail： zhenghua666@ 126. com

【Abstract】Objective To investigate the expression levels and clinical significance of inflammatory cytokines in patients with pterygium complicated with dry eye. Methods In this cross-sectional study， 103 patients with primary pterygium （76 cases of pterygium complicated with dry eye and 27 cases of pterygium alone） were assigned into the study group， and 30 cases of dry eyes and 30 healthy subjects were allocated into the control groups. A portion of 10 μl of basic tear samples were collected from all subjects. The expression levels of six cytokines （IL-6， IL-8， MMP-1， MMP-9， VEGF and bFGF） were quantitatively measured by liquid chip. Results VEGF expression level was significantly up-regulated in the pterygium complicated with dry eye group. The expression levels of IL-6， IL-8， MMP-1 and MMP-9 in the tear from patients with pterygium complicated with dry eye and those with pterygium alone were significantly up-regulated than those in healthy counterparts. In these two groups， the expression levels of bFGF were significantly up-regulated than that in the control groups （all P < 0.05/6）. The expression level of IL-6 in the tear was positively correlated with the severity of dry eye. The expression levels of VEGF， bFGF， MMP-1 and MMP-9 in the tear were positively associated with the activity of pterygium（all P < 0.05）. Conclusions The pathogenic cytokines of dry eye and pterygium are highly consistent， which may be the cause and pathological mechanism for the common high incidence of dry eye and pterygium. Timely management of ocular surface inflammation can improve the clinical efficacy in the treatment of these two diseases.

【Key words】Pterygium;Dry eye;Tear inflammatory cytokine

翼狀胬肉和干眼都是常見(jiàn)的眼表疾病，翼狀胬肉患者中干眼發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人群發(fā)病率，因此，翼狀胬肉被列為干眼的相關(guān)因素[1-2]。表現(xiàn)為患眼淚膜破裂時(shí)間縮短，淚膜不穩(wěn)定，并認(rèn)為這類干眼的原因可能是翼狀胬肉改變了眼表規(guī)則性所致[3]。但也有研究得出截然不同的結(jié)果，部分翼狀胬肉患者眼表淚膜穩(wěn)定性與正常人無(wú)差異[4]。我們前期的臨床研究曾發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期與靜止期翼狀胬肉呈現(xiàn)不同的干眼體征，提示翼狀胬肉與干眼中可能存在某些更深層次的內(nèi)在聯(lián)系[5] 。

慢性免疫性炎癥在干眼中的核心作用已得到公認(rèn)并被深入研究[6]。干眼患者眼表組織中存在有大量CD4+ T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性免疫性炎癥，同時(shí)有大量的相關(guān)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)在其中起到重要作用[7]。最近對(duì)翼狀胬肉的研究也有類似發(fā)現(xiàn)，胬肉組織中同樣存在大量淋巴細(xì)胞，尤其是CD4+ T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)， IL-1、IL-6和IL-8表達(dá)水平增高，提示與干眼的慢性炎癥類似，慢性免疫性炎癥在翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要影響[8-9]。

但目前尚缺乏干眼與翼狀胬肉相關(guān)性的研究報(bào)道，許多單獨(dú)針對(duì)干眼或翼狀胬肉的研究提示，在2種疾病的發(fā)病中均有炎癥機(jī)制的參與，且涉及的炎癥調(diào)節(jié)通路以及相關(guān)炎性因子具有高度的重合性。綜上所述，翼狀胬肉和干眼有著相似的慢性炎癥病理過(guò)程，若能明確兩者共存時(shí)的眼表異常改變，闡明共同的病理機(jī)制和致病因子，將有助于指導(dǎo)臨床治療。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究納入2012至2015年在中山大學(xué)中山眼科中心接受手術(shù)治療的原發(fā)性鼻側(cè)發(fā)病的翼狀胬肉患者103例，103例胬肉患者根據(jù)是否伴發(fā)干眼進(jìn)一步分為胬肉伴干眼組（76例）和單純胬肉組（27例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合翼狀胬肉的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)眼部外傷及手術(shù)史;排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)患有其他眼部疾病需要治療的患者，長(zhǎng)期配戴隱形眼鏡及滴用眼藥水的患者，有慢性過(guò)敏性結(jié)膜炎或結(jié)膜炎反復(fù)發(fā)作史的患者，患有全身風(fēng)濕免疫性疾病、結(jié)締組織病的患者。另納入干眼對(duì)照組患者30例，正常對(duì)照組30名。干眼對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合干眼癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)患有其他眼部疾病需要治療的患者，長(zhǎng)期配戴隱形眼鏡及滴用眼藥水的患者，有慢性過(guò)敏性結(jié)膜炎或結(jié)膜炎反復(fù)發(fā)作史的患者，患有全身風(fēng)濕免疫性疾病、結(jié)締組織病的患者。本研究得到中山大學(xué)眼科中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象均在參加研究前填寫知情同意書。

二、研究方法

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床檢查

翼狀胬肉的診斷標(biāo)準(zhǔn)是有增厚的顯微血管組織跨越角鞏膜緣侵入透明角膜組織，胬肉組織侵入角膜緣2 mm至瞳孔緣，未覆蓋瞳孔區(qū)。根據(jù)翼狀胬肉形態(tài)學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將胬肉活動(dòng)性分為3級(jí)：（Pteg1、 Pteg2 和 Pteg3）。對(duì)納入研究的患者進(jìn)行以下臨床檢查：眼表疾病指數(shù)（OSDI）量表、淚膜破裂時(shí)間（TBUT）、基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)（SIt）、角膜熒光素鈉染色檢查（FL）。干眼癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：有干燥、異物、燒灼、疲勞、不適、視力波動(dòng)等主觀癥狀之一和TBUT≤5 s 或 SIt≤5 mm/5 min 或有上述主觀癥狀之一和5 s < TBUT≤10 s或SIt > 5 mm/5 min時(shí)，同時(shí)伴有FL陽(yáng)性。干眼癥采用DEWS診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，參考AsBell等，將干眼癥嚴(yán)重程度分級(jí)：輕度干眼（1和2級(jí)），中度-重度干眼（3和4級(jí)），見(jiàn)表1。

2.淚液采集和炎癥因子分析

入組患者在臨床檢查完成后第2日進(jìn)行淚液取樣，以保證基礎(chǔ)淚液狀態(tài)穩(wěn)定。在表麻狀態(tài)下，用2 μl一次性微毛細(xì)管自下方新月形淚河區(qū)處采集基礎(chǔ)淚液（Microcaps 2 μl; Drummond Scientific， USA）。每例患者采集10 μl。立即置于-80℃冰凍保存。使用多重磁珠液相芯片技術(shù)檢測(cè)以下炎癥因子濃度[（IL-6、IL-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）] （Milliplex MAP; U.S.A）。所有胬肉病人于采集資料后1周內(nèi)由同一醫(yī)師行翼狀胬肉單純切除術(shù)。

三、統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布定量資料采用或者表示，2組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);多組間比較用單因素方差分析;OSDI、TBUT、FL評(píng)分3個(gè)指標(biāo)數(shù)據(jù)因各組間方差不齊，采用H秩和檢驗(yàn)，兩兩比較用Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)（P <α/6為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。非正態(tài)分布定量資料用M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。定性資料用例數(shù)表示，其中性別差異組間比較采用χ2檢驗(yàn)，干眼分級(jí)及胬肉活動(dòng)性分級(jí)組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。α= 0.05。

結(jié)果

一、4組患者一般資料比較

4組的年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）。胬肉伴干眼組與單純胬肉組其胬肉病程、胬肉入角膜緣長(zhǎng)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05）;胬肉活動(dòng)性分級(jí)在2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見(jiàn)表2。

二、4組患者干眼癥狀及體征比較

OSDI評(píng)分（分）：干眼對(duì)照組（26.60±1.75）及胬肉伴干眼組（24.18±1.26）較正常對(duì)照組（6.16±0.81）及單純胬肉組（7.31±1.16）增高。

TBUT（s）：干眼對(duì)照組（4.15±0.29）及胬肉

伴干眼組（4.22±0.22）較正常對(duì)照組（9.52± 0.29）及單純胬肉組（8.69±0.45）TBUT縮短。

FL評(píng)分（分）：干眼對(duì)照組（1.60±0.23）及胬肉伴干眼組（2.12±0.19）較正常對(duì)照組（0.33± 0.09）及單純胬肉組（0.37±0.12）評(píng)分增高。

SIt（mm/5 min）：干眼對(duì)照組（3.63±0.29）及胬肉伴干眼組（3.88±0.22）較正常對(duì)照組（8.54 ±0.32）及單純胬肉組（7.61±0.47）分泌量減少。

上述比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05/6），其余組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05/6），見(jiàn)圖1。

三、4組患者淚液細(xì)胞因子對(duì)比

淚液IL-6濃度（pg/ml）：胬肉伴干眼組（335.69 ±16.17）、單純胬肉組（220.79±25.30）、干眼對(duì)照組（294.47±36.10）3組淚液IL-6濃度較正常對(duì)照組（93.39±7.92）升高，且胬肉伴干眼組較單純胬肉組濃度高。

淚液IL-8濃度（pg/ml）：胬肉伴干眼組（3958.31 ±188.24）、單純胬肉組（3058.00±310.24）、干眼對(duì)照組 （3414.80±285.67）3組淚液IL-8濃度較正常對(duì)照組（1163.69±100.42）升高，且胬肉伴干眼組較單純胬肉組濃度高。

淚液VEGF濃度（pg/ml）：胬肉伴干眼組（1914.31±104.71）高于單純胬肉組（916.00± 85.23）、干眼對(duì)照組 （1264.64±105.33） 和正常對(duì)照組（742.30±58.06），且干眼對(duì)照組較正常對(duì)照組濃度升高。

淚液bFGF濃度（pg/ml）：胬肉伴干眼組（220.59 ±10.40）、單純胬肉組（204.55±18.58）較正常對(duì)照組（113.85±9.70）和干眼對(duì)照組（87.18 ±16.52）升高。

淚液MMP-1濃度（pg/ml）：胬肉伴干眼組（357.60 ±21.37）、單純胬肉組（259.59±27.04）較正常對(duì)照組（118.77±13.48）升高，胬肉伴干眼組較干眼對(duì)照組（206.19±27.46）升高。

淚液MMP-9濃度（pg/ml）：胬肉伴干眼組

（34822.57±2040.76）、單純胬肉組（21591.23± 2211.24）和干眼對(duì)照組（19341.02±2260.62）均較正常對(duì)照組（6281.42±867.03）升高，胬肉伴干眼組較單純胬肉組和干眼對(duì)照組升高。

上述比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05/6），其余組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05/6），見(jiàn)圖2。

四、淚液炎性因子表達(dá)與臨床指標(biāo)相關(guān)性

伴發(fā)干眼胬肉病人中，干眼嚴(yán)重程度與淚液IL-6濃度呈正相關(guān)，胬肉活動(dòng)性與淚液中VEGF、bFGF、MMP-1、MMP-9濃度呈正相關(guān)（P均> 0.05），見(jiàn)表 3。

討論

既往大量研究證實(shí)，炎性因子在干眼的發(fā)生發(fā)展中起到核心作用。國(guó)際干眼病工作小組（DEWS）于2007年提出淚液滲透壓增高和眼表炎癥是干眼發(fā)病機(jī)理的核心[2] 。可能機(jī)制為患者淚液滲透壓升高激活眼表上皮細(xì)胞MAPK和NF-κB信號(hào)通道，生成一系列炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-10和IL-11）、趨化因子（MCP-1、IL-8和RANTES）和MMP等，這些炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)可直接或間接造成眼表細(xì)胞凋亡，破壞淚液基礎(chǔ)分泌的副淚腺細(xì)胞和分泌黏蛋白的杯狀細(xì)胞，導(dǎo)致干眼的發(fā)生或促進(jìn)干眼發(fā)展[10-11]。Ozsutcu等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，翼狀胬肉患者淚液滲透壓高于正常人，提示在翼狀胬肉中，同樣存在淚液滲透壓增高的病理現(xiàn)象，可導(dǎo)致慢性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。亦有研究證明，翼狀胬肉的發(fā)病與中波紫外線（UVB）相關(guān)，UVB照射可激活上皮細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，從而上調(diào)MMP-1、IL-6、IL-8、EGF以及S100A8等炎性因子的表達(dá)[13-14]。這些炎性因子和MMP進(jìn)一步激活趨化角膜上皮和基質(zhì)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，引起眼表慢性炎癥[15]。由此可見(jiàn)，兩種疾病的發(fā)病和進(jìn)展均有炎癥的參與，特別是與NF-κB等信號(hào)通道激活有關(guān)的相關(guān)細(xì)胞因子如MMP、IL-6和IL-8等的參與。

我們的研究選擇了翼狀胬肉且伴有干眼的患者作為研究對(duì)象，旨在探索干眼與胬肉之間共同的炎癥因子機(jī)制。在本研究103例原發(fā)性翼狀胬肉患者中，同時(shí)伴發(fā)干眼的發(fā)病率高達(dá)73.8%，遠(yuǎn)高于正常人群干眼的發(fā)病率。分析其原因如下：首先，從致病環(huán)境因素來(lái)看，導(dǎo)致翼狀胬肉發(fā)生的環(huán)境因素（如紫外線或戶外風(fēng)塵氣候等），也會(huì)破壞眼表穩(wěn)態(tài)，直接導(dǎo)致干眼[7， 16]。其次，翼狀胬肉可直接影響眼表規(guī)則性，降低淚膜穩(wěn)定性。反之，干眼癥的眼表由于失去淚膜對(duì)眼表的保護(hù)作用，有利于炎癥的發(fā)生，也可促進(jìn)翼狀胬肉的發(fā)生、發(fā)展。雖然目前尚缺乏同時(shí)對(duì)比分析干眼與翼狀胬肉的研究報(bào)道，但是，許多單獨(dú)針對(duì)干眼或翼狀胬肉的研究提示，在2種疾病的發(fā)病中均有炎癥機(jī)制的參與，其中，IL-6、IL-8、MMP-1和MMP-9已被證實(shí)作為前炎性因子和MMP參與干眼和翼狀胬肉的發(fā)生發(fā)展，因此，本研究選擇這些細(xì)胞因子為觀察指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純翼狀胬肉患者和單純干眼患者淚液中IL-6、IL-8和MMP-9濃度均顯著高于正常人，支持之前其他學(xué)者的研究結(jié)果[17]。單純翼狀胬肉患者和單純干眼患者淚液中IL-6、IL-8、VEGF、MMP-1和MMP-9無(wú)顯著差異，提示這些因子共同參與了干眼和翼狀胬肉的病理過(guò)程具有相通性，炎癥是導(dǎo)致翼狀胬肉和干眼同時(shí)高發(fā)的重要病理因素。

我們既往發(fā)現(xiàn)，胬肉的活動(dòng)性與其伴發(fā)的干眼嚴(yán)重程度相關(guān)[5] 。本研究進(jìn)一步驗(yàn)證了這一現(xiàn)象，研究結(jié)果顯示，單純干眼組及胬肉伴干眼組OSDI評(píng)分、淚膜破裂時(shí)間、染色評(píng)分、基礎(chǔ)淚液分泌量等干眼診斷指標(biāo)均較正常對(duì)照組升高，干眼組間比較無(wú)顯著差異，均符合干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是，2組間與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子卻有明顯差異，胬肉伴干眼組淚液中VEGF、bFGF、MMP-1和MMP-9等細(xì)胞因子的表達(dá)量顯著高于干眼對(duì)照組和單純胬肉組，可見(jiàn)炎癥不但可能是干眼與翼狀胬肉共同的、相互影響的重要病理過(guò)程，更與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，提示翼狀胬肉的持續(xù)存在可能會(huì)加重干眼。胬肉的活動(dòng)性及其產(chǎn)生的VEGF等炎性因子可加重干眼，提示我們應(yīng)重視翼狀胬肉性炎癥對(duì)眼表的損害，修正既往以胬肉長(zhǎng)入透明角膜程度為是否手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的觀點(diǎn)，提倡及時(shí)切除翼狀胬肉，特別是活動(dòng)性翼狀胬肉，避免翼狀胬肉源性細(xì)胞因子對(duì)眼表的損害，從而導(dǎo)致或加重干眼。當(dāng)然，有些胬肉的病程雖然長(zhǎng)，但胬肉始終處于靜止?fàn)顟B(tài)，其對(duì)干眼的影響需要具體評(píng)估，不能一概而論。

綜上所述，通過(guò)本研究我們對(duì)干眼與翼狀胬肉兩種疾病的關(guān)系有了更深入的認(rèn)識(shí)，創(chuàng)新性地探索發(fā)現(xiàn)了翼狀胬肉和干眼伴發(fā)人群的臨床特點(diǎn)及淚液炎癥因子指標(biāo)，證實(shí)了干眼和翼狀胬肉的高伴發(fā)率和相互影響，除了與眼表規(guī)則性被破壞和淚膜功能失調(diào)相關(guān)外，更與眼表炎癥有關(guān)，兩者間具有共同的炎癥通路。因此，臨床治療中應(yīng)積極綜合地干預(yù)翼狀胬肉與干眼，胬肉患者術(shù)前需評(píng)估胬肉活動(dòng)性和伴發(fā)干眼的嚴(yán)重程度，積極抗炎治療控制眼表炎癥，改善眼表環(huán)境，可降低胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)率，翼狀胬肉伴干眼時(shí)，及時(shí)切除胬肉有利于減少淚液中炎性因子對(duì)干眼的影響，提高干眼的療效[18]。本研究的局限性在于入組樣本量較少，且作為橫斷面研究干擾因素較多，未來(lái)仍需要更大樣本量的臨床隊(duì)列研究證據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-01-19）

（本文編輯：鄭巧蘭）