川崎病靜脈應(yīng)用丙球蛋白后溶血性貧血1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

冀 青 郭興青 柏 翠 聶娜娜 毛成剛△

(1青島大學(xué)，青島 266071；2青島大學(xué)附屬醫(yī)院,青島 266003)

川崎病是一種全身性血管炎，主要侵犯中小血管，尤其對冠狀動脈影響最大[1]，可導(dǎo)致冠脈擴(kuò)張乃至冠脈瘤的發(fā)生。目前，靜脈應(yīng)用丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)聯(lián)合阿司匹林治療川崎病，是國際公認(rèn)的基本治療方案。耐藥型川崎病可再次使用IVIG。但是大劑量使用IVIG可導(dǎo)致并發(fā)癥。本文回顧性分析我院1例耐藥型川崎病在大劑量應(yīng)用IVIG后發(fā)生溶血性貧血，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)，以期對臨床鑒別和治療提供幫助。

1 臨床資料

首次病程：患兒男，1歲，因“間斷發(fā)熱8d”于2018年2月27日入院。完善輔助檢查，結(jié)合臨床表現(xiàn)，診斷為川崎病，心臟超聲提示左、右冠狀動脈擴(kuò)張。給予人免疫丙種球蛋白25g(WT 12kg，約2g/kg)、阿司匹林(150mg tid ，3d后改為12.5mg tid)等治療后患兒體溫恢復(fù)正常，未再反復(fù)。出院后定期規(guī)范隨訪，后續(xù)連續(xù)3次心臟彩超示冠狀動脈無擴(kuò)張，逐步停用阿司匹林。

第二次病程：該患兒因“發(fā)熱6d”于2020年8月28日再次住院。發(fā)熱起病，熱峰40℃，3～4次/d，陣發(fā)性腹痛，可耐受，伴嘔吐，血常規(guī)+CRP(8.25)：WBC 5.49×109/L，N 3.62×109/L,PLT 186×109/L,HB 121g/L，CRP 81mg/L。自行口服“頭孢地尼”效果差。次日來我院，門診給予靜滴“哌拉西林他唑巴坦”后患兒全身出現(xiàn)散發(fā)分布皮疹，予以抗過敏治療后皮疹逐漸消退，仍反復(fù)發(fā)熱，熱型同前，復(fù)查血常規(guī)+CRP(8.27)：WBC 8.98×109/L，N 5.29×109/L,PLT 234×109/L,Hb 125g/L，CRP 73.68mg/L。血沉：23.5mm/h。遂收入我科治療。入院查體：WT 20kg，神志清，精神好。周身無顯著皮疹，卡斑不紅。球結(jié)膜無充血。咽紅，扁桃體Ⅱ°腫大，心肺腹檢查未見明顯異常體征。手足無硬腫，病理征未引出。心臟超聲：左、右冠狀動脈主干近端內(nèi)徑分別為0.21cm、0.28cm，與主動脈根部內(nèi)徑比值分別為0.14、0.19，三尖瓣返流(輕微)，心包積液(微量)，提示右冠脈較恢復(fù)期明顯擴(kuò)張。降鈣素原：0.16ng/mL，鐵蛋白147.50ng/mL，IL-6 21.3pg/mL、IFN-γ 26.9pg/mL。腹部超聲顯示肝稍大。生化、凝血未見明顯異常，考慮不典型川崎病。入院后先后給予人免疫丙種球蛋白40g(共2g/kg)靜脈輸注及阿司匹林(200mg tid)口服治療，患兒體溫恢復(fù)正常2d。后患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，血常規(guī)+CRP：WBC 16.84×109/L，N 10.95×109/L，PLT 360×109/L,HB 153g/L，CRP 9.55mg/L，查體未發(fā)現(xiàn)陽性體征，再次給予人免疫丙種球蛋白40g(2g/kg)治療后患兒體溫降至正常。體溫正常3d后(9.4)復(fù)查血常規(guī)+CRP：WBC 27.65×109/L，N 16.78×109/L，PLT 528×109/L,Hb 86g/L，MCV 78fL，CRP 5.06mg/L，血紅蛋白顯著下降，當(dāng)日再次復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 20.75×109/L，N 12.14 ×109/L，Hb 78g/L，MCV 79.9fL，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比3.5%?；純簾o明顯乏力、胸悶等不適，查體見貧血貌，精神可，心肺腹檢查未見明顯異常。當(dāng)日夜間患兒發(fā)熱，無皮疹、眼結(jié)膜充血、口唇發(fā)紅等表現(xiàn)，口服退熱藥體溫正常后未再反復(fù)。復(fù)查心臟超聲示左、右冠狀動脈主干近端內(nèi)徑分別為0.22cm、0.25cm，與主動脈根部內(nèi)徑比值分別為0.15、0.17，右冠狀動脈擴(kuò)張(輕度)。囑完善骨髓等檢測明確貧血原因，家屬拒絕。4d后復(fù)查血常規(guī)(9.8)：WBC 8.05×109/L，N 2.73 ×109/L,Hb 79g/L，MCV 88.5fL,CRP 1.99mg/L?；純阂话闱闆r可，無其他不適，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后12d復(fù)查血紅蛋白升至113g/L，出院1月后復(fù)查心臟超聲示冠狀動脈無擴(kuò)張。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索2000年1月1日-2020年12月31日共20年的國外文獻(xiàn)，以“kawasaki disease(川崎病)”“Haemolytic anemia(溶血性貧血)”“immunoglobulin(免疫丙種球蛋白)”為關(guān)鍵詞在pubmed檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)川崎病應(yīng)用丙種球蛋白后發(fā)生的溶血性貧血病例報(bào)告文獻(xiàn)；2)具有較詳細(xì)的川崎病發(fā)生溶血性貧血的臨床信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)其他疾病應(yīng)用丙種球蛋白后發(fā)生的溶血性貧血；2)川崎病患兒應(yīng)用丙種球蛋白之前已經(jīng)發(fā)生了溶血性貧血。

符合檢索條件的外文文獻(xiàn)8篇，共32例。男20例,女12例(62.5% vs 37.5%)。年齡分布在2月～16歲，<3歲7例(21.9%)，3～6歲22例(68.8%)，≥6歲3例(9.4%)。A型血16例(50%)，AB型血7例(22%)，B型血6例(19%)，O型血1例(3%)。25例患兒(78%)應(yīng)用了4g/kg IVIG，5例患兒(16%)應(yīng)用了2g/kg IVIG，應(yīng)用了約1g/kg IVIG及3g/kg IVIG的患兒各1例，各占3%。發(fā)生溶血時(shí)間靜脈應(yīng)用丙種球蛋白后未超過4d。用IVIG前后血紅蛋白差值在12～68g/L。有22例(69%)網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比增多，僅有4例(12.5%)網(wǎng)織紅細(xì)胞減少。30例患兒(94%)DAT為陽性。有23例(72%)需要接受輸血或激素治療，預(yù)后好。僅有1例3月小嬰兒因并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征而死亡[2]。

3 討論

川崎病是一種主要見于嬰幼兒的急性系統(tǒng)性血管炎[3]，在發(fā)達(dá)國家已取代風(fēng)濕熱，成為小兒后天獲得性心臟病的首要病因[4]。典型的川崎病依據(jù)第5版日本川崎病診斷指南(2002年)[5]可診斷。此例患兒首次病程符合典型川崎病表現(xiàn)。但是第二次病程表現(xiàn)不典型。根據(jù)2017年美國心臟協(xié)會制定的不完全川崎病診斷流程[6]，患兒只有“皮疹”1條診斷標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)到要求的2～3條診斷標(biāo)準(zhǔn)，且血沉未超過40mm/h，故根據(jù)該流程，診斷不完全川崎病的條件不足。根據(jù)2020年日本循環(huán)學(xué)會科學(xué)委員會修訂發(fā)表的《川崎病診斷指南第6次修訂版》[7]，日本新版指南基于主要臨床特征數(shù)目(表1)[7-8]和是否存在冠狀動脈異常，對實(shí)驗(yàn)室檢查中血沉、CRP等無硬性要求。不完全川崎病(iKD)可考慮以下情況：1)符合3或4項(xiàng)臨床特征，未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈擴(kuò)張，但具有“其它有意義臨床特征”中的某些特征，排除其它疾病，診斷為iKD。“其它有意義臨床特征”包括病程早期肝轉(zhuǎn)氨酶升高、嬰兒尿沉渣中白細(xì)胞增多、恢復(fù)期血小板增多、BNP或NT-proBNP升高、超聲心動圖示二尖瓣反流或心包積液、膽囊腫大(膽囊積液)、低白蛋白血癥或低鈉血癥。2)符合3項(xiàng)臨床特征，超聲心動圖顯示冠狀動脈異常，排除其它發(fā)熱性疾病，診斷為iKD；3)只有1或2項(xiàng)主要臨床特征，排除其它診斷，也可考慮iKD。故患兒第二次病程，雖然只有發(fā)熱、一過性皮疹2條主要臨床表現(xiàn)，結(jié)合患兒既往“川崎病”病史，以及已經(jīng)恢復(fù)正常的冠脈再次出現(xiàn)擴(kuò)張伴三尖瓣返流(輕微)、心包積液(微量)，排除其它發(fā)熱和引起冠脈擴(kuò)張的因素，診斷不完全川崎病。給予IVIG治療后，復(fù)查心超，擴(kuò)張的冠脈較前縮小，提示治療有效，再次驗(yàn)證川崎病診斷。

表1 川崎病主要臨床特征

川崎病標(biāo)準(zhǔn)治療方案是IVIG 2g/kg聯(lián)合阿司匹林30～50mg/kg口服治療。如發(fā)生耐藥，則可考慮給予第2劑IVIG 2g/kg?；純旱诙稳朐汉蠓?次給予第1劑IVIG 40g(2g/kg)，體溫正常2d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞升高，血紅蛋白正常，且無感染癥狀，考慮川崎病耐藥，故給予第2劑IVIG 40g(2g/kg)，總共4g/kg，隨后體溫恢復(fù)正常，3d后復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞顯著升高，血紅蛋白下降，復(fù)查排除實(shí)驗(yàn)室誤差，且患兒貧血程度與川崎病病程不一致；患兒血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比較前升高，血液病可能性??；患兒夜間發(fā)熱，需警惕巨噬細(xì)胞活化綜合征，查體患兒無肝脾腫大，血小板無下降，復(fù)查肝功、凝血指標(biāo)正常，復(fù)查心臟彩超較前好轉(zhuǎn)，冠脈無進(jìn)行性擴(kuò)張，故川崎病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征不支持；患兒發(fā)熱呈一過性，與細(xì)菌感染的熱型不符，且患兒CRP不高，查體未見明顯異常體征，故感染所致發(fā)熱可能性小。追問病史，患兒近日尿色偏深，血紅蛋白短期內(nèi)顯著下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比增高，患兒無鼻出血、牙齦出血等癥狀，排除上述因素后考慮應(yīng)用IVIG后所致溶血性貧血可能性大。而裂解的紅細(xì)胞可作為致熱源導(dǎo)致體溫升高，白細(xì)胞升高可能因應(yīng)激反應(yīng)所致。

溶血性貧血是一種罕見的IVIG后出現(xiàn)的不良反應(yīng)。2009年，加拿大IVIG溶血藥物安全監(jiān)制小組制定了“IVIG誘導(dǎo)溶血”的標(biāo)準(zhǔn)，在免疫丙種球蛋白治療10d內(nèi)減少至少1g/dL的血紅蛋白，DAT陽性及滿足以下至少2條標(biāo)準(zhǔn)：網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加,乳酸脫氫酶(LDH)和間接膽紅素水平增高,結(jié)合珠蛋白水平降低,血紅蛋白尿,血液中血紅蛋白增多，明顯的球形紅細(xì)胞增多,排除其他引起貧血的原因[9]。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，本例應(yīng)用IVIG后4d復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)貧血，并較應(yīng)用第2劑IVIG前的血紅蛋白下降了3.9g/dL，伴網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加及尿色加深，DAT雖未檢測，但排除其它原因引起的貧血如川崎病和川崎病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征，考慮IVIG引起溶血性貧血可能性大。

雖然加拿大IVIG溶血藥物安全監(jiān)制小組制定的溶血標(biāo)準(zhǔn)包含網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，但此次文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，少數(shù)應(yīng)用IVIG后溶血的患兒網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)是減少的[10-11]。目前機(jī)制不明確，可能是受到病毒抑制[11],因?yàn)椴《靖腥究梢韵扔诨蚺c川崎病同時(shí)發(fā)生；也可能是自身抗體誘導(dǎo)的骨髓中紅細(xì)胞前體凋亡的結(jié)果[10]。

此次文獻(xiàn)檢索結(jié)果示，發(fā)生免疫性溶血的患兒幾乎為非O型血，大部分患兒(78%)在大劑量(4g/kg)IVIG后發(fā)生。Anh等[12]研究同樣顯示川崎病患者在單次注射IVIG后溶血性貧血的發(fā)生率約0.06%～16%，而在第二次IVIG輸注治療川崎病患者中高達(dá)44%。

目前川崎病患兒IVIG治療后發(fā)生溶血的具體機(jī)制仍不清楚?？赡芘cIVIG制劑中所含的抗A效價(jià)比抗B效價(jià)高，而紅細(xì)胞表面含有更多的A抗原，導(dǎo)致發(fā)生免疫反應(yīng)性溶血。2～4歲兒童A型和B型血型抗原水平已接近成人水平，此年齡段易和含有較多抗A成分的IVIG制劑反應(yīng)發(fā)生溶血[13]。另有研究顯示應(yīng)用IVIG后發(fā)生溶血可能通過其中含有的血凝素引起溶血，或通過IgG絡(luò)合物激活補(bǔ)體通路而導(dǎo)致溶血的紅細(xì)胞增多[14]。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[15]，在2006年至2013年接受IVIG治療的581名川崎病患兒中，共發(fā)生33例丙球后溶血(溶血標(biāo)準(zhǔn)為血紅蛋白下降2g/dl)。作者認(rèn)為在引進(jìn)新型丙種球蛋白后患兒溶血發(fā)生率升高，考慮到該制劑含有相對較高的抗A和抗B抗體，導(dǎo)致非O型血患兒發(fā)生溶血性貧血，而O型血患兒無一例溶血性貧血。尤其在應(yīng)用第二劑丙種球蛋白后因?yàn)槔鄯e效應(yīng)使溶血性貧血的發(fā)生率增加。另一方面，患者細(xì)胞結(jié)合的抗A或抗B抗體，屬于IgG2抗體，F(xiàn)CGRIIa(CD32a)是巨噬細(xì)胞上主要的IgG受體，能夠識別IgG2從而導(dǎo)致FCGRIIa依賴的清除。川崎病本質(zhì)是炎癥因子的瀑布連鎖反應(yīng)，大量促炎細(xì)胞因子招募更多的巨噬細(xì)胞，相應(yīng)的FcgRIIa依賴吞噬紅細(xì)胞的效應(yīng)增強(qiáng)，加重溶血反應(yīng)。由此可見，炎癥反應(yīng)也是IVIG后發(fā)生溶血的必要條件。過度的炎癥反應(yīng)，比如川崎病繼發(fā)巨噬細(xì)胞溶血綜合征也是IVIG溶血的危險(xiǎn)因素[16]。目前IVIG制劑的抗A和抗B效價(jià)為1∶64[17]，對于川崎病這類炎癥水平較高的患者，較低的IVIG抗體效價(jià)是否更安全，需要今后更深入的研究。

肥胖是川崎病IVIG后溶血的另一危險(xiǎn)因素。Anh等[12]對562例川崎病患兒用IVIG治療，30例接受第二劑IVIG治療耐藥川崎病患兒中有2例發(fā)生溶血，532例接受單劑IVIG的川崎病患兒中亦有2例發(fā)生溶血，此4例患兒均為肥胖兒。無論在單次或是兩次應(yīng)用IVIG后，肥胖兒比非肥胖川崎病患兒發(fā)生溶血的概率大，因?yàn)檠迕庖咔虻鞍姿绞腔诶硐牖蛘{(diào)整體重而不是實(shí)際體重的劑量。

綜上，川崎病應(yīng)用IVIG發(fā)生溶血性貧血的高危因素：非O型血、大劑量IVIG(包括二次輸注)、肥胖、自身過度的炎癥反應(yīng)等?；仡櫛纠赡艽嬖谝韵乱蛩兀?)患兒，3歲8個月，此年齡段幼兒紅細(xì)胞表面抗原水平接近成人水平，易發(fā)生免疫性溶血。2)患兒系非典型、耐藥型川崎病，2次輸注丙種球蛋白共4g/kg。3)患兒BMI為18.59kg/m2，參照WHO 2006年兒童生長參考曲線[18]及2018年意大利兒科學(xué)會制定的關(guān)于兒童肥胖的共識[19]，該患兒屬于超重。4)患兒合并冠狀動脈擴(kuò)張，既往研究顯示T細(xì)胞異?；罨菍?dǎo)致血管免疫損傷的始動環(huán)節(jié)和關(guān)鍵步驟[20]。外周血T細(xì)胞及巨噬細(xì)胞異常活化，釋放大量炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，破壞血管內(nèi)皮屏障。相對于未發(fā)生冠脈擴(kuò)張的川崎病患兒，冠脈擴(kuò)張的患兒存在更高水平的自身炎癥反應(yīng)。

本例經(jīng)回顧性分析診斷溶血性貧血，客觀證據(jù)方面比如動態(tài)監(jiān)測生化常規(guī)、coombs實(shí)驗(yàn)及骨髓穿刺等檢查有一定欠缺。在今后診治川崎病患兒時(shí)，動態(tài)監(jiān)測各項(xiàng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)很有必要，尤其對于大量應(yīng)用IVIG川崎病患兒。川崎病患兒本身可發(fā)生與年齡相對應(yīng)的正細(xì)胞正色素性貧血，所以在應(yīng)用IVIG后要注意比較前后的血紅蛋白下降幅度，如果超過1g/dL要高度警惕溶血的可能，同時(shí)需要注意貧血與川崎病病程的相關(guān)性，與巨噬細(xì)胞活化綜合征等疾病相鑒別。治療方面，根據(jù)患兒精神反應(yīng)、動態(tài)檢測的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、血沉、鐵蛋白等)決定是否進(jìn)行干預(yù)。當(dāng)血紅蛋白在輕中度貧血范圍，短期無進(jìn)行性下降，患兒精神反應(yīng)好，可觀察隨訪。當(dāng)血紅蛋白下降至重度貧血范圍，患兒精神反應(yīng)欠佳，可給予激素或輸血治療。本病預(yù)后較好。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。