血塞通注射液對急性心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后患者心功能影響的Meta分析

于燕喬，史大卓，駱金文，歐陽嘉慧，李圣耀

急性心肌梗死（AMI）以其高致殘率和致死率，嚴重威脅人類生命健康。近年來，我國AMI發(fā)生率快速增長，且有年輕化趨勢，防治AMI任務艱巨[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是救治AMI患者的關(guān)鍵手段，據(jù)統(tǒng)計，每年約有90%的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者和50%的非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者需行PCI治療[2]。PCI可使AMI患者的閉塞血管再通，恢復急性梗死期缺血心肌組織的血供，限制心肌梗死面積，降低再發(fā)心梗風險[3,4]，顯著提高了AMI患者的存活率，但因術(shù)中冠脈側(cè)支血流中斷等手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥、心肌缺血再灌注損傷、心室重構(gòu)、微循環(huán)障礙等常導致AMI患者PCI術(shù)后一定程度的心功能水平下降[5]。心功能不全是誘發(fā)心血管不良事件、影響遠期預后的重要因素之一[6]。一項納入了16項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)[7]：與常規(guī)藥物治療相較，PCI并不能逆轉(zhuǎn)AMI患者遠期心功能下降。即使應用了最佳的現(xiàn)代藥物治療，如β受體阻滯劑、血管緊張素酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等[8]，3年內(nèi)仍有高達1/3的高齡AMI患者發(fā)展為心衰[9]，如何進一步改善AMI患者PCI術(shù)后的心功能對于降低死亡率、改善生活質(zhì)量具有重要意義。

血塞通注射液主要成分是三七總皂苷，是中藥三七的主要有效成分。動物實驗發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷具有保護心肌及血管內(nèi)皮細胞、減輕炎癥反應、抑制血小板聚集、減輕心肌再灌注損傷[10-13]等作用；臨床研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可緩解缺血性心臟病患者胸痛癥狀[14]、改善心電圖缺血表現(xiàn)[15]、調(diào)節(jié)血脂[16]等。有研究系統(tǒng)評價了血塞通治療冠心病的療效，證實了血塞通可有效改善心絞痛癥狀及患者心電圖表現(xiàn)[17]，但其對急性心肌梗死PCI術(shù)后患者的心功能影響仍缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)。本研究采用Meta分析方法，評價血塞通注射液對急性心肌梗死PCI術(shù)后患者心功能的影響，為其臨床應用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型與對象采用隨機對照試驗（RCT），明確診斷為AMI行PCI術(shù)治療患者，無其他并發(fā)癥，年齡、性別、病程或病期不限。診斷標準：符合歐洲心臟病學會（ESC）/美國心臟病學會基金會/美國心臟學會/世界心臟病聯(lián)盟第三版《心肌梗死通用定義》[18]。

1.1.2 干預措施所有患者均使用2017版ESC《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[19]、2020年ESC《非ST段抬高型急性冠脈綜合征的管理》[20]中推薦的西醫(yī)常規(guī)用藥，包括阿司匹林、氯吡格雷、肝素及他汀類等。對照組只使用西醫(yī)常規(guī)用藥，治療組在西藥常規(guī)治療基礎上聯(lián)合使用血塞通注射液，劑量和療程不限。

1.1.3 結(jié)局指標主要結(jié)局指標：①左室射血分數(shù)（LVEF）；②腦鈉肽（BNP）。次要結(jié)局指標：①超敏C反應蛋白（hs-CRP）；②腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.1.4 排除標準①血塞通劑型為膠囊；②急性心肌梗死診斷標準不明確；③治療過程中應用其他中藥；④重復發(fā)表的研究；⑤原文結(jié)局指標不包含上述結(jié)局指標，或主要結(jié)局指標測量工具為非通用版本。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、維普、中國知網(wǎng)與萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索其中收錄的關(guān)于血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療PCI后AMI的RCT，同時追溯納入文獻的參考文獻。檢索時限為自2000年1月1日至2020年9月30日，語種限中英文。檢索采取主題詞與自由詞結(jié)合的方法，英文檢索詞包括：xuesaitong injection、percutaneous coronary intervention、acute myocardial infarction；中文檢索詞包括：血塞通注射液、心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻篩選、信息提取與質(zhì)量評價文獻篩選由兩名研究者獨立完成，對標題及摘要符合納入標準的文獻進行全文檢索和分析后篩選出合格文獻，并采集相關(guān)資料。采集信息主要包括：①納入研究的基本資料，包括文獻題目、作者、發(fā)表日期等；②患者的基本信息，包括性別、年齡、納入例數(shù)等；③干預措施，包括治療組的干預措施、對照組的干預措施及不同之處；④結(jié)局指標數(shù)據(jù)；⑤可能存在的偏倚。

1.4 納入研究的偏倚風險評價根據(jù)Cochrane Handbook[21]中推薦的偏倚風險評估方法進行評價。主要評價內(nèi)容包括納入文獻的隨機方法、是否分配隱藏及采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否進行選擇性報告等。評價結(jié)果分為低風險、不清楚和高風險。對納入的文獻，由兩位研究者獨立進行方法學質(zhì)量評價，如遇到分歧由第三位研究者參與討論解決。

1.5 統(tǒng)計學處理采用RevMan5.4軟件進行分析[22]，其中LVEF、BNP、hs-CRP、TNF-α均為計量資料，以均差（MD）表示，計算95%可信區(qū)間（CI）。使用I2檢驗分析統(tǒng)計學異質(zhì)性，若P＞0.1或I2＜50%提示各研究之間異質(zhì)性小，采用固定效應模型分析，否則采用隨機效應模型分析。若存在較高異質(zhì)性，則對相關(guān)結(jié)果進行敏感性分析或描述性分析，Meta分析結(jié)果以森林圖表示。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚的評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果初檢共獲得相關(guān)文獻1614篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入9個RCTs。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結(jié)果納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析

2.3.1 LVEF6項研究[23-26,30,31]報告了血塞通注射液治療急性心?；颊逷CI術(shù)后的LVEF變化，異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=91%），故采用隨機效應模型進行 Meta分析，結(jié)果顯示，血塞通注射液能明顯提高LVEF水平，兩組差異有統(tǒng)計學意義（MD=5.07，95%CI：2.37～7.77，P=0.0002），圖3。該研究異質(zhì)性較高，故采用逐一刪除單個研究的方法進行敏感性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當剔除郭權(quán)彪的研究[30]后，異質(zhì)性消失（I2=0%，P=0.58），且Meta分析結(jié)果并未發(fā)生方向性改變，因此可推測該研究是異質(zhì)性的主要來源。

圖3 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者左室射血分數(shù)影響的Meta分析森林圖

2.4.2 BNP共5項研究[23-25,28,30]報告了血塞通注射液治療急性心梗患者PCI術(shù)后的BNP變化，異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=100%），故采用隨機效應模型進行 Meta分析，結(jié)果顯示，血塞通注射液能明顯降低BNP水平，兩組差異無統(tǒng)計學意義（MD=-167.48，95%CI：-381.95～46.99，P=0.13），圖4。該研究異質(zhì)性較高，故采用逐一刪除單個研究的方法進行敏感性分析。當剔除喬智力的研究[30]后，異質(zhì)性降低（I2=0%，P=0.52），采用固定效應模型，結(jié)果顯示治療組與對照組降低BNP水平的差異有統(tǒng)計學意義（MD=-78.79，95%CI：-95.77～-62.00，P＜0.0001），可推測該研究是異質(zhì)性的主要來源。可能由于其研究中患者年齡較高，BNP受患者年齡及伴隨基礎疾病不同等因素影響所致。

圖4 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者腦鈉肽影響的Meta分析森林圖

2.4.3 hs-CRP共5項研究[24,25,27-29]報告了血塞通注射液治療急性心?；颊逷CI術(shù)后的hs-CRP變化，異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（P＜0.00001，I2=99%），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，血塞通注射液能明顯降低hs-CRP水平，兩組差異有統(tǒng)計學意義（MD=-2.68，95%CI：-4.85～-0.51，P=0.02），圖5。結(jié)果異質(zhì)性較高，故采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析。對比前后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，I2均≥90%，刪除任何研究都無法減少異質(zhì)性。按照對照組西藥治療方案進行亞組分析，各亞組分析結(jié)果與整體結(jié)果一致，均顯示在常規(guī)西藥治療基礎上結(jié)合血塞通注射液可顯著降低急性心肌梗死PCI術(shù)后患者的hs-CRP水平（圖6）。

圖5 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者hs-CRP影響的Meta分析森林圖

圖6 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者hs-CRP影響的亞組分析森林圖

2.4.4 TNF-α共3項研究[24,27,29]報告了血塞通注射液治療AMI患者PCI術(shù)后TNF-α的變化，異質(zhì)性檢驗顯示異質(zhì)性較大（P=0.003，I2=83%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，與常規(guī)西藥相比，血塞通注射液能明顯降低TNF-α水平，兩組差異有統(tǒng)計學意義（MD=-5.48，95%CI：-8.99～-1.98，P=0.002），圖7。結(jié)果異質(zhì)性較高，故采用逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析。當剔除周姝[24]研究后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性消失（I2=0%，P=0.58），且Meta分析結(jié)果并未發(fā)生方向性改變，因此可推測該研究是異質(zhì)性的主要來源。其原因可能為其研究未在術(shù)前應用血塞通注射液及血塞通注射液使用劑量不同。

圖7 血塞通注射液聯(lián)合常規(guī)治療對急性心肌梗死患者TNF-α影響的Meta分析森林圖

3 討論

本Meta分析結(jié)果表明，與單純應用常規(guī)西藥相比，聯(lián)合使用血塞通注射液可更好提高AMI患者行PCI術(shù)后的LVEF，降低BNP水平，同時可降低炎癥因子hs-CRP、TNF-α水平。

急性心肌梗死最常見機制為不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊破裂，血小板活化聚集，引發(fā)冠狀動脈急性閉塞，冠脈血流中斷，心肌缺血、缺氧，最終損傷、壞死，甚至引發(fā)心力衰竭[32]。及時的冠脈介入治療顯著改善AMI患者預后，但冠脈支架的植入可能導致血管內(nèi)皮細胞損傷，進一步激活炎癥因子如TNF-α、hs-CRP等的釋放。TNF-α是促炎細胞因子，可促進不穩(wěn)定斑塊破裂，在動脈粥樣硬化和血栓級聯(lián)反應過程中都發(fā)揮重要作用[33]。hs-CRP也是重要的炎性細胞因子，其含量不僅能反映體內(nèi)炎癥反應程度，還可預測動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性及心血管不良事件發(fā)生[34,35]。此外，炎癥反應參與促進心肌組織重構(gòu)、加速心肌細胞凋亡，最終導致心功能惡化[36,37]。因此，降低炎癥因子水平可能有助于保護AMI行PCI術(shù)患者的心功能。

既往研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷具有保護心肌細胞，增加心肌收縮力，減輕缺血再灌注損傷，改善心功能的功效[38]。此外，三七總皂苷還可通過抑制TNF-α、白介素-6等促炎細胞因子生成、促進抗炎細胞因子如白介素-10釋放等途徑，來干預炎癥反應的發(fā)生發(fā)展過程。本Meta分析結(jié)果顯示，血塞通注射液可顯著降低炎癥因子TNF-α和hs-CRP水平，具有良好抗炎作用，抑制炎癥反應可能是血塞通注射液改善AMI患者PCI術(shù)后心功能的潛在作用機制之一。

本系統(tǒng)評價存在以下局限性：①納入研究多為小樣本研究，觀察時間較短，研究質(zhì)量偏低，對出血、主要不良心血管事件等的觀察尚缺乏數(shù)據(jù)，多未報道盲法的實施，可能存在一定偏倚風險，未來應進行多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗，以進一步確證血塞通注射液的療效與安全性；②由于納入文獻數(shù)量較少，因此未檢測發(fā)表偏倚風險，結(jié)果有夸大血塞通注射液療效的可能性；③未檢索灰色文獻；④仍存在未能解釋的異質(zhì)性。

綜上，與單純常規(guī)西藥治療相比，聯(lián)用血塞通注射液可有效改善急性心肌梗死PCI術(shù)后患者的心功能，降低炎癥因子水平。