溶膠原位沉積法制備硅化微晶纖維素及其粉體性能研究

修慧娟 王 芝 周兆祥 李金寶，* 趙 欣 黎金桂 鄭昕怡 白雨柔

（1.輕化工程國家級實驗教學(xué)示范中心，陜西省造紙技術(shù)及特種紙品開發(fā)重點實驗室，陜西科技大學(xué)輕工科學(xué)與工程學(xué)院，陜西西安，710021；2.浙江舜浦新材料科技有限公司，浙江衢州，324400）

硅化微晶纖維素（Silicified Microcrystalline Cellu?lose,SMCC）是由微晶纖維素（MCC）和SiO2組成的新型高功能共處理輔料，具有比MCC更優(yōu)異的流動性、藥物相容性和崩解特性[1-2]，可在藥物制劑生產(chǎn)中作為黏合劑、填充劑、潤滑劑和崩解劑，優(yōu)化制劑處方。德國JRS公司Sherwood等人[3]采用共處理MCC和微粉硅膠（CSD）的方法首次制備出具有優(yōu)異性能的SMCC；李鳳和等人[4]通過硅酸鹽水溶液堿活化的方法在MCC表面原位制備硅膠分散體。目前有關(guān)SMCC制備及性能表征的相關(guān)研究較少，國產(chǎn)SMCC的主要制備方法有混懸液法[2]和預(yù)混合法[5-7]，但其產(chǎn)物存在SiO2的粒徑較大、在MCC表面分布不均、附著率較低等問題[8]，導(dǎo)致SMCC的粉體性能（如流動性、壓縮度、振實密度等）及片劑應(yīng)用性能與進口SMCC具有明顯差距。本研究采用溶膠原位沉積法在MCC表面原位生長溶膠SiO2，可有效控制SiO2的形貌、粒徑及其分散性，增大其在MCC表面的附著量。本課題主要研究了共溶劑對SMCC上SiO2粒徑大小及分布、形貌及分散性的影響，且對比了自制SMCC與國產(chǎn)、進口SMCC的結(jié)構(gòu)、形貌及粉體性能。

1 實 驗

1.1 實驗原料及藥品

MCC、國產(chǎn)SMCC均由國內(nèi)某公司提供，PRO?SOLV?50型SMCC，購自德國JRS公司。正硅酸乙酯（TEOS），購自國藥集團化學(xué)試劑有限公司；氨水（NH3·H2O）、重鉻酸鉀、硫酸亞鐵銨、鄰二氮菲，購自天津市大茂化學(xué)試劑廠；異丙醇、乙醇，購自成都市科隆化學(xué)品有限公司。以上試劑均為分析純。

1.2 SiO2的制備

在燒杯中加入120 mL共溶劑（乙醇、異丙醇），使用氨水和乙醇的混合水溶液調(diào)節(jié)pH值至11，添加10 mL的TEOS，TEOS和氨水、水的體積比分別為2∶1、1∶4，一定溫度下磁力攪拌4 h，所得產(chǎn)物經(jīng)去離子水抽濾洗滌3～5次，真空條件下干燥，即得SiO2顆粒。

1.3 溶膠原位沉積法制備SMCC

（1）制備原理

SiO2由TEOS在堿性條件下水解制備，包括水解反應(yīng)和縮合反應(yīng)，具體反應(yīng)如式(1)～式(3)所示[9-10]。

如式(1)～式(3)所示，TEOS水解生成羥基化產(chǎn)物和對應(yīng)的醇，當(dāng)水解較為完全時，得到Si(OH)4；隨后羥基化產(chǎn)物之間或羥基化產(chǎn)物與TEOS之間發(fā)生脫水（脫醇）縮合反應(yīng)，形成Si O2納米晶核，隨后晶核生長，SiO2顆粒增大；所制備的SiO2表面含有豐富羥基，可與MCC表面羥基形成氫鍵，附著在MCC表面。溶膠原位沉積法制備SMCC具體流程如圖1所示。

圖1 溶膠原位沉積法制備SMCC流程圖Fig.1 Schematic diagram of preparation of SMCC by sol i n-si tu deposition method

（2）制備過程

取10 g MCC，將MCC與共溶劑（乙醇、異丙醇）按1∶12（質(zhì)量體積比）混合均勻，使用氨水和乙醇的混合水溶液調(diào)節(jié)pH值至11，一定溫度下磁力攪拌，再添加一定體積TEOS的乙醇溶液，TEOS和氨水、水的體積比分別為2∶1、1∶4，充分反應(yīng)4 h，室溫下靜置3 h，分別用乙醇、去離子水洗滌3～5次，噴霧干燥得到SMCC樣品。

1.4 分析與表征

1.4.1 纖維素含量及灰分測定

依照《中國藥典》2020版通則對樣品纖維素和灰分含量檢測[11]。

1.4.2 粒徑及粒徑分布檢測

采用英國馬爾文公司的MS-2000激光粒度分析儀對樣品粒徑及其分布進行檢測。

1.4.3 化學(xué)結(jié)構(gòu)表征采用德國Bruker公司的VERTEX70傅里葉變換紅外光譜儀（FT-IR）對樣品的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行表征，掃描范圍400～4000 cm-1，掃描速度32次/s，分辨率4 cm-1。

1.4.4 結(jié)晶結(jié)構(gòu)分析

采用德國Bruker公司的D8 Advance X射線衍射儀（XRD）對樣品進行檢測，掃描范圍5°～60°，掃描速率4°/min[12]。

1.4.5 元素分布檢測

采用捷克TESCAN公司的EDAX Octane Prime能譜儀（EDS）對樣品進行能譜面掃描分析。

1.4.6 微觀形貌觀察

采用美國FEI公司的Tecnai G2 F20 S-TWIN型高分辨透射電子顯微鏡（TEM）對復(fù)合過程中制備的SiO2微觀形貌、尺寸和分散性進行觀察分析；采用日本理學(xué)的S4800場發(fā)射掃描電子顯微鏡（FE-SEM）觀察SMCC表面SiO2的附著及分布。

1.4.7 比表面積分析

采用美國麥克公司的ASAP2460 BET比表面積分析儀，按照GB/T 10722—2014規(guī)定的方法對樣品進行測試[13]。

1.4.8 粉體性能測試

采用丹東百特公司的BT-1000型粉體綜合特性測定儀測定樣品的休止角、松密度、振實密度。

2 結(jié)果與討論

2.1 共溶劑組分對SiO2的粒徑及粒徑分布的影響

MCC表面SiO2的粒徑大小及分布對SMCC粉體性能具有重要影響，制備過程中發(fā)現(xiàn)共溶劑組分對Si O2的粒徑及粒徑分布影響較大，因此，需研究共溶劑的不同體積比對SiO2粒徑及分散性的影響。固定TEOS體積為10 mL、反應(yīng)時間4 h，溫度40℃、初始pH值11，TEOS和氨水、水的體積比分別為2∶1、1∶4，研究共溶劑組分對復(fù)合過程中形成的溶膠Si O2粒徑的影響，如圖2和圖3所示。

圖2 不同共溶劑組分條件下制備SiO2的TEM圖Fig.2 TEM images of Si O2 prepared under different co-solvent composition

圖3 不同共溶劑組分條件下制備的SiO2粒徑分布Fig.3 Particle size distribution of SiO2 prepared under different co-solvent components

由圖2和圖3可以看出，不同共溶劑組分條件下制備的SiO2形貌、粒徑大小及分布具有明顯差異。當(dāng)以100%乙醇作為共溶劑時，從圖2(a)中可看到，SiO2呈顆粒狀，從圖3可以看到，其平均粒徑較大，約160 nm，粒徑分布范圍集中在20～1000 nm，說明其粒徑分布不均一；而隨著共溶劑中乙醇添加量減少，SiO2的平均粒徑減小；當(dāng)僅選用異丙醇作為共溶劑時，從圖3可以看到，SiO2平均粒徑為26 nm，粒徑分布較為集中，約2～100 nm。這是由于在制備Si O2的過程中，隨著共溶劑中異丙醇添加量的增加，共溶劑中烷基鏈增大，TEOS的溶解度增大[14]，進一步促進了TEOS水解反應(yīng)，從而得到粒徑較小且粒徑分布集中的SiO2顆粒。

上述結(jié)果表明，通過控制共溶劑中烷基鏈長可實現(xiàn)對SiO2粒徑的調(diào)控?！吨袊幍洹?020版中規(guī)定SMCC中纖維素含量應(yīng)在94%以上，灰分含量應(yīng)在1.8%～2.2%范圍內(nèi)[11]。考慮到對SMCC灰分含量的限制，在均勻覆蓋MCC表面的前提下，與粒徑大且粒徑分布不均的Si O2相比，當(dāng)SiO2粒徑較小且粒徑分布較為集中時，SiO2添加量較少，其灰分更易滿足要求。因此，后續(xù)研究選擇異丙醇作為共溶劑。

2.2 TEOS添加量對SMCC中纖維素和灰分含量的影響

TEOS添加量會直接影響MCC表面SiO2的附著量，因此需研究不同TEOS與MCC的質(zhì)量比對自制SMCC中纖維素和灰分含量的影響，圖4為改變反應(yīng)體系中TEOS添加量時，SMCC中纖維素及灰分含量的變化。

圖4 TEOS添加量對SMCC中纖維素及灰分含量的影響Fig.4 Effects of TEOS addition on cellulose and ash content of SMCC

由圖4可知，隨著TEOS添加量增大，SMCC中纖維素含量逐漸降低，灰分含量逐漸增大，即MCC上SiO2附著量增大。當(dāng)TEOS添加量為0.8 mL/g時，SMCC中的灰分含量達到標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的最大值2.1%，此時的纖維素含量亦符合要求。當(dāng)TEOS添加量為1.0 mL/g時，SMCC中的灰分含量急劇增大，這可能是因為在其他條件不變的情況下，增加TEOS添加量會導(dǎo)致其不能完全水解，因此水解生成的羥基化產(chǎn)物的烷氧基較多，導(dǎo)致羥基化產(chǎn)物位阻效應(yīng)大[15]，產(chǎn)物之間的聚合速率減慢，形成Si O2顆粒減少，因此水解得到的羥基化產(chǎn)物會在初級粒子及納米顆粒表面生長，SiO2納米顆粒尺寸增大，所以在相同表面積的MCC上會負(fù)載更多SiO2顆粒，從而導(dǎo)致SMCC的灰分迅速增加。

在滿足對SMCC中纖維素及灰分含量要求的前提下，應(yīng)盡可能在MCC表面附著更多的Si O2，因此在溶膠原位沉積法制備SMCC時，確定異丙醇作為共溶劑，TEOS的添加量為0.8 mL/g。

2.3 SMCC的化學(xué)結(jié)構(gòu)分析

MCC、自制SMCC與進口SMCC的FT-IR譜圖如圖5所示。從圖5可以看出，MCC的FT-IR譜圖在3340、2900 cm-1處出現(xiàn)特征吸收峰，分別對應(yīng)纖維素特征官能團上的O—H與C—H鍵的伸縮振動峰，且在1167、1054 cm-1處出現(xiàn)了歸屬于β-1,4-糖苷鍵的C—O—C伸縮振動峰，證明了其為典型的纖維素結(jié)構(gòu)[16-17]。纖維素結(jié)構(gòu)中任何實質(zhì)性的化學(xué)變化都會導(dǎo)致在2870、1070和1200～1000 cm-1處出現(xiàn)明顯氫鍵譜帶的移動[18]，在SMCC的FT-IR譜圖中沒有發(fā)現(xiàn)差異，這說明硅化過程不會引起纖維素結(jié)構(gòu)內(nèi)化學(xué)鍵的變化。但由于Si O2的附著，SMCC的譜圖在468 cm-1和798 cm-1出現(xiàn)Si—O—Si鍵對稱伸縮振動峰[19]，這證實了SiO2在自制SMCC樣品中的存在。另外，自制SMCC的FT-IR譜圖中在2980 cm-1處未出現(xiàn)Si—O—C2H5的特征峰，這說明自制SMCC中沒有存殘余的TEOS[20]。

圖5 MCC、自制SMCC及進口SMCC的FT-IR譜圖Fig.5 FT-IR spectra of MCC,self-made SMCC and imported SMCC

2.4 SMCC的結(jié)晶結(jié)構(gòu)分析

圖6為MCC、自制SMCC及進口SMCC的XRD曲線。從圖6可以看到，自制SMCC與進口SMCC的衍射峰位置相同，在2θ為14.9°、15.9°、22.3°和34.0°處的衍射峰對應(yīng)于天然纖維素的（101）（101ˉ）（002）和（040）晶面[21-23]。這說明硅化反應(yīng)不會改變微晶纖維素的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。

圖6 MCC、自制SMCC及進口SMCC的XRD曲線Fig.6 XRD curves of MCC,self-made SMCC and imported SMCC

2.5 SMCC的元素分析

為了研究MCC表面SiO2分布均勻性，對自制與進口SMCC表面進行能譜面掃分析。圖7顯示了通過EDS面掃得到的Si元素在樣品表面的分布情況。如圖7所示，自制與進口SMCC表面的Si元素分布均較均勻。雖然自制SMCC表面被SiO2基本均勻覆蓋，沒有明顯空白，但局部區(qū)域的SiO2濃度略低。

圖7 SMCC中Si元素的分布Fig.7 Distribution of Si element in SMCC

2.6 SMCC的微觀形貌分析

對自制與進口SMCC進行微觀形貌的觀察與分析，其FE-SEM圖如圖8所示。由圖8可知，2種SMCC沒有明顯的形態(tài)學(xué)差異，自制SMCC中SiO2顯示出更小的粒徑及更廣泛的分布，整體與進口SMCC類似，這與EDS能譜分析的結(jié)果相符。

圖8 SMCC的FE-SEM圖Fig.8 FE-SEM images of SMCC

2.7 SMCC的粒徑分布

輔料的粒徑大小及分布會影響其質(zhì)量指標(biāo)如流動性、可壓性等，進而影響壓片過程中顆粒的接觸位點和接觸面積[24-25]，最終影響片劑的崩解和有效成分的溶出。圖9為MCC、自制SMCC和進口SMCC的粒徑分布曲線。分析可得，進口及自制SMCC的d(0.5)分別為71.68μm和66.12μm，如表1所示，自制SMCC粒徑較MCC增加了3.4%。因此SMCC和MCC的整體粒徑分布無明顯差異，表明SiO2的存在基本不改變MCC粒徑及粒徑分布。

表1 MCC、自制SMCC和進口SMCC的粒徑分布Table 1 Particle size distribution of MCC,self-made SMCC and imported SMCC μm

圖9 MCC、自制SMCC和進口SMCC的粒徑分布圖Fig.9 Particle size distribution of MCC,self-made SMCC and imported SMCC

2.8 SMCC的比表面積分析

BET比表面積是采用N2吸附法表征多孔物料比表面積的核心指標(biāo)，研究表明，SMCC顆粒比表面積越大，其吸附能力越強，更易吸附活性藥物[26]，當(dāng)其應(yīng)用于直壓片時，輔料與有效藥之間的結(jié)合位點增加，可以使片劑硬度增大[27]。對樣品的BET比表面積進行對比研究，結(jié)果如表2所示。分析可得，自制SMCC的BET比表面積較MCC增大了約16倍，達16.74 m2/g。這可能是由于納米SiO2顆粒尺寸小，自身比表面積大，而又大量附著于MCC表面，導(dǎo)致形成的SMCC比表面積增大。

表2 MCC、自制SMCC和進口SMCC的比表面積Table 2 Specific surface area of MCC,self-made SMCC and imported SMCC m2/g

2.9 SMCC的粉體性能分析

粉體綜合特性主要包括流動性、松密度、振實密度及壓縮度等，這些性能對SMCC在片劑中的應(yīng)用具有重要影響。圖10為MCC、自制SMCC、國產(chǎn)SMCC和進口SMCC的粉體性能對比。由圖10可以看出，MCC的休止角最大，其流動性最差；自制SMCC和進口SMCC都表現(xiàn)為較小的休止角，分別為39.73°和37.58°，即其具有更好的流動性，這可能是因為隨著MCC表面SiO2附著量的增大，SMCC的顆粒形態(tài)更接近于球形，即其圓形度更高，表現(xiàn)為更好的流動性。對比MCC、自制SMCC、國產(chǎn)SMCC和進口SMCC的壓縮度也能進一步驗證這一結(jié)論，進口SMCC壓縮度最小，僅為0.19；而MCC壓縮度最大，達0.287。即通過SMCC制備工藝的創(chuàng)新和改進，制備出了更低休止角、更小壓縮度的SMCC，其各項粉體綜合性能指標(biāo)都優(yōu)于MCC及國產(chǎn)SMCC，且接近于進口SMCC。

圖10 MCC、自制SMCC、國產(chǎn)SMCC和進口SMCC的粉體綜合特性Fig.10 Comprehensive powder characteristics of MCC,self-made SMCC,domestic SMCC and imported SMCC

3 結(jié)論

本研究采用溶膠原位沉積法在微晶纖維素（MCC）表面形成SiO2，制備了硅化微晶纖維素（SMCC），研究了共溶劑組分對SiO2粒徑大小及粒徑分布的影響，對比了自制與國產(chǎn)、進口SMCC的結(jié)構(gòu)、形貌及粉體性能。

3.1 在溶膠原位沉積法制備SMCC過程中，隨著共溶劑中異丙醇添加量的增加，得到的Si O2粒徑較小且粒徑分布集中；SMCC中的灰分含量隨著正硅酸乙酯（TEOS）添加量增加；因此在滿足《中國藥典》規(guī)定的前提下，異丙醇作為共溶劑、TEOS添加量為0.8 mL/g為最佳條件。

3.2 硅化過程不會引起纖維素內(nèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)晶結(jié)構(gòu)的變化，自制SMCC表面被SiO2基本均勻覆蓋；自制SMCC和MCC的整體粒徑分布無明顯差異，但由于MCC表面SiO2粒徑小且附著較多，因此SMCC比表面積大于進口SMCC；溶膠原位沉積法自制SMCC各項粉體綜合性能指標(biāo)均優(yōu)于MCC及國產(chǎn)SMCC，且接近于進口SMCC。