基于譜分解的無創(chuàng)血糖檢測新方法研究

陳劍虹，林志強，孫超越

西安理工大學(xué)機械與精密儀器工程學(xué)院，陜西 西安 710048

引 言

糖尿病是一種表現(xiàn)為高血糖的糖代謝異常疾病, 根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)，目前全球約有4.5億糖尿病患者，到2045年，該數(shù)字可能達到7億[1]。無創(chuàng)血糖檢測不再依賴于一次性試紙，大大降低了檢測費用，同時也避免了因采血而引發(fā)的交叉感染和環(huán)境污染。同時無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)可以實現(xiàn)連續(xù)的血糖監(jiān)測，有助于加強人們的日常健康監(jiān)督管理，提高生活質(zhì)量，國內(nèi)外高等院校和相關(guān)醫(yī)療公司對此進行了大量研究。Van Enter等回顧了葡萄糖分子的物理和化學(xué)特性，并分析了它們對無創(chuàng)技術(shù)的準(zhǔn)確性和有效性的影響[2]。Lin等不僅回顧了過去和現(xiàn)在的一些無創(chuàng)設(shè)備，還討論了無創(chuàng)檢測面臨的主要挑戰(zhàn)[3]。Villena Gonzales等全面分析了有關(guān)無創(chuàng)和微創(chuàng)葡萄糖監(jiān)測傳感器，市場上當(dāng)前可用的儀器，準(zhǔn)確性評估的監(jiān)管框架等，代表性開發(fā)團隊目前正在研究的新方法以及有關(guān)信號增強和預(yù)測算法[4], Shokrekhodaei等基于葡萄糖的內(nèi)在的血液、 組織特性和呼氣丙酮分析法對無創(chuàng)血糖測量方法進行了回顧和分類, 解釋了葡萄糖測量如何受到生理因素的影響以及如何使它們的混雜作用最小化[5]。以色列Integrity Application公司于2014年推出了Gluco Track(糖無忌)，這款無創(chuàng)血糖儀是以能量代謝守恒為基礎(chǔ)進行血糖監(jiān)測的，結(jié)合了超聲技術(shù)、 電化學(xué)技術(shù)和熱量檢測等技術(shù)。第一個通過美國FDA審批的商業(yè)非侵入式葡萄糖監(jiān)測儀是GlucoWatch，但由于其必須要長時間預(yù)熱及皮膚刺激等原因已退出市場[6]。

近紅外光譜技術(shù)是一項完善且不斷發(fā)展的分析技術(shù)，可對各種類型的樣品進行快速高通量無損檢測。近紅外光穿過生物介質(zhì)時含有X—H鍵基團的有機物以及與其結(jié)合的無機物樣品隨著成分含量的變化，其光譜特征也將隨之發(fā)生改變。在滿足一定條件下，樣品的吸光度與待測成分濃度之間具有很好的相關(guān)性，樣品成分的濃度變化會引起光譜特征吸收的變化。根據(jù)近紅外光譜分析技術(shù)和化學(xué)計量分析技術(shù)，將光譜數(shù)據(jù)和相對應(yīng)的已知濃度血糖值建立數(shù)學(xué)模型可用于血糖檢測。目前采用紅外光譜技術(shù)進行無創(chuàng)血糖檢測取得不少進展[7-10]。但由于人體組織成分較高的散射性以及與葡萄糖分子具有相似吸收特征的蛋白質(zhì)和酸的干擾，血液組織成分的形態(tài)或濃度的個體差異會影響測量信號，從而影響血糖檢測的準(zhǔn)確性。同時由于近紅外光譜區(qū)譜帶較為復(fù)雜，各吸收峰之間存在重疊，光譜的信噪比較低, 測量結(jié)果宜受被測對象及測量條件等因素的影響。譜分解技術(shù)是通過“傅里葉變換”或“最大熵”法將時間域的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為頻率域的數(shù)據(jù)[11], 設(shè)想如果采用某種方法獲得近紅外入射光照射下對應(yīng)的不同分子基團吸光度的變化，建立不同頻率光譜與分子基團近紅外吸光度一一對應(yīng)關(guān)系，據(jù)此提出一種時空域頻譜分解法，通過對光電容積脈搏波信號進行頻譜分解，篩選出與葡萄糖分子基團振動吸收相關(guān)聯(lián)的頻率信號的光譜分量，將信號從時間域轉(zhuǎn)換到頻域研究信號的頻譜特性，以此作為建?；A(chǔ)，既可以同時扣除背景與噪聲的干擾，又可以減小個體差異影響。

1 實驗部分

假設(shè)一束波長為λ，光強為I0的單色光垂直照射手指，通過手指的透射光強為

I=I0e-(εbcblb+εocolo)

(1)

式(1)中，εb為手指動脈血管中血液成分總的吸光系數(shù)，cb為血液濃度，lb為光照射血管光路徑長度。εo，co和lo分別為除血液以外其他組織成分的吸光系數(shù)、 濃度以及光程長度。伴隨人體心臟跳動指端光照射血液光程發(fā)生了Δlb變化的時候，透射光強也將變?yōu)镮+ΔI

I+ΔI=I0e-[εbcb(lb+Δlb)+εocolo]

(2)

由式(2)與式(1)之比得

(3)

對式(3)兩邊同時取對數(shù)，可得

(4)

由式(4)可知，光強的變化與血液容積的變化存在一定關(guān)系。因此，當(dāng)血液容積隨著心跳變化時，光電探測器接收到的光信號也呈現(xiàn)脈動性變化。如圖1所示。

如果人體的血糖濃度發(fā)生變化，不同波長對應(yīng)的光電容積脈搏波單個周期上吸光度的最大值與最小值的差值變化本質(zhì)上反映了不同波長下脈動動脈由于血糖濃度變化引起的吸光度變化。光波在人體組織中傳播時，由于散射和吸收等均與入射光頻率有關(guān)，其功率譜密度是時變函數(shù)，因此光電容積脈搏波屬于非平穩(wěn)信號，血糖變化引起光的吸收通常會淹沒在各種噪聲中。

小波分解能夠獲得較高的時間分辨率和頻率分辨率，具有較好的穩(wěn)定性和刻畫細節(jié)的能力。小波變換的結(jié)果是信號各個子頻譜帶在頻域上的表現(xiàn)。血糖分子基團振動的吸收特征光譜，將出現(xiàn)在小波變換某一層的子頻譜帶中，因此，在這個尺度上對原始PPG信號進行分析，血糖分子基團特征吸收光譜就可以得到有效分離，而相對噪聲的信號則被濾除。

圖1 PPG信號的波形特征a: 主峰； b: 潮波切跡； c: 重搏波波峰； d: 重搏波切跡Fig.1 The waveform characteristics of PPG signala: Systolic peak; b: Tidal notch;c: Dicrotic peak; d: Dicrotic notch

連續(xù)小波變換使用滑動多尺度時窗對脈搏波信號進行采樣，可根據(jù)脈搏波信號的頻率和具體形態(tài)自動調(diào)整，具有多分辨率分析的特點。通過對比常用方法的優(yōu)缺點采用連續(xù)小波變換(continuous wavelet transform，CWT)進行譜分解。

對于任意信號f(t)∈L2(R)，其小波變換定義為

(5)

(6)

容許性條件是保證原始信號f(t)能夠通過其小波變換WTf(a,b)重構(gòu)的條件，只有能夠被自身小波變換重構(gòu)的變換才有物理意義。ψ(t)經(jīng)過伸縮和平移構(gòu)成小波基函數(shù)ψa，b(t)

(7)

根據(jù)不同尺度的小波基可以對信號進行多尺度細化分析。由于小波函數(shù)ψ(t)不具備唯一性，在對一些波形特殊的信號進行分析時理應(yīng)選擇與其波形近似的小波。據(jù)此我們采用Symlets小波基，其常常以symN形式體現(xiàn)，其中N為小波的階數(shù)。在此選擇sym6小波基對PPG信號進行了最大分解尺度為1 024的連續(xù)小波變換，尺度步進為1，分別選取了2j的分解尺度系數(shù)作為觀察對象，其中j為分解層數(shù)，設(shè)置分解10層，分解后各個尺度下的小波系數(shù)分布如圖2所示，可以看出通過CWT后一個PPG信號分解多個尺度下的不同部分，每部分都展示出了PPG信號的相應(yīng)的細節(jié)變化。

為了研究PPG信號與血糖變化之間的相關(guān)性，對每一尺度的小波系數(shù)進行了快速傅里葉變換(FFT)，由圖3可以看出，通過不同尺度下的小波系數(shù)可以提取出不同的頻譜分量幅值，有助于分析感興趣的頻譜信息，在已知人體血糖濃

圖2 經(jīng)連續(xù)小波變換的PPG信號各尺度下的小波系數(shù)Fig.2 The wavelet coefficients of PPG signal at various scales after CWT decomposition

圖3 經(jīng)連續(xù)小波變換的PPG信號各尺度下小波系數(shù)的頻譜Fig.3 The frequency spectrum of wavelet coefficients in PPG signal after CWT

度值的前提下，提取與血糖變化相關(guān)的頻譜分量幅值信息。經(jīng)過大量實驗數(shù)據(jù)分析研究，發(fā)現(xiàn)對應(yīng)尺度為128的小波系數(shù)提取的頻譜分量幅值信息與血糖濃度值變化高度相關(guān)。

2 實驗部分

為了驗證譜分解法無創(chuàng)血糖檢測方法的可行性, 根據(jù)人體血糖測量要求采用WHO標(biāo)準(zhǔn)化的口服葡萄糖耐糖實驗(OGTT)方法來進行。PPG信號采集采用自行搭建的PPG信號采集系統(tǒng)。在采集PPG信號的同時同步有創(chuàng)測量血糖值。檢測部位選取手指指端，為了有效減少因部位變化帶來的誤差, 采集過程盡量保持位置姿態(tài)不變。實驗招募數(shù)位糖耐量皆為正常的志愿者，單個個體每次實驗持續(xù)2小時左右，實驗過程中要注意消毒，實驗用采血針和試紙要單獨處理，避免造成血液污染。圖4所示是某志愿者的血糖濃度值變化曲線。

圖4 志愿者的血糖值變化Fig.4 The changes of volunteer’s blood glucose level

從志愿者的數(shù)據(jù)圖表分析，血糖濃度變化均在30分鐘左右達到峰值后逐漸下降，2 h左右逐漸恢復(fù)到空腹時的血糖水平，說明被測對象都是正常的葡萄糖耐受個體。根據(jù)CWT獲取的頻譜分量幅值變化圖5可以觀察到，其變化趨勢與血糖濃度的變化趨勢高度(圖4)一致。

圖5 志愿者PPG信號頻譜分量幅值變化

為了進一步定量分析二者之間的關(guān)系，采用偏最小二乘回歸法建立血糖濃度值與PPG信號頻譜中獲取的相關(guān)頻譜分量幅值之間的數(shù)學(xué)模型。建模流程如圖6所示，首先將樣本集分為校正集與預(yù)測集兩部分，校正集選取的樣本應(yīng)能夠表征整體樣本變異信息。將采集的PPG信號數(shù)據(jù)進行放大、 去噪、 A/D轉(zhuǎn)換后，由串口發(fā)送到計算機中進行CWT分析，最后將預(yù)測集的數(shù)據(jù)代入建立的血糖模型中。通過計算相關(guān)系數(shù)、 均方根誤差等參數(shù)對其進行可靠性評估。

圖6 無創(chuàng)血糖檢測系統(tǒng)流程圖Fig.6 The flow chart of non-invasive bloodglucose detection system

實驗共采集111個樣本，其中隨機選取校正集75個，預(yù)測集36個，得到的血糖模型最終評估結(jié)果如表1所示。

由表1可以看出，校正集與預(yù)測集的相關(guān)系數(shù)分別為0.75和0.84，校正集的RMSEC為12.47 mg·dL-1即0.69 mmol·L-1，預(yù)測集的RMSEP為6.22 mg·dL-1即0.35 mmol·L-1。根據(jù)國家質(zhì)檢總局發(fā)布的血糖儀技術(shù)審查原則，在檢測的血糖濃度值大于75 mg·dL-1時，允許國產(chǎn)血糖儀的檢測結(jié)果與真實血糖濃度值的測量誤差在±20%以內(nèi)； 在檢測的血糖濃度值小于等于75 mg·dL-1時，允許的誤差范圍在±15 mg·dL-1。而總體的測量結(jié)果一致率即滿足誤差允許范圍的檢測結(jié)果應(yīng)大于等于95%。模型的血糖濃度預(yù)測值與參考值之間的一致率為96.00%，滿足大于95.00%國家的檢測標(biāo)準(zhǔn)。

表1 血糖模型評估Table 1 Blood glucose model assessment

圖7 克拉克網(wǎng)格誤差圖(a)： 校正集； (b)預(yù)測集Fig.7 The Clarke error grid analysis of model(a)： Calibration set； (b)： Prediction set

克拉克誤差網(wǎng)格(Clarke error grid)是一種預(yù)測血糖濃度值的分析工具，通常用作臨床應(yīng)用的參考。通過比較預(yù)測的血糖濃度值和實際的血糖濃度值之間的關(guān)系來評估血糖模型的準(zhǔn)確性。結(jié)果位于A和B區(qū)域上表示分析的結(jié)果在理論上是可以接受的，即血糖濃度預(yù)測值在指導(dǎo)臨床應(yīng)用上具有可以接受的檢測精度。

由克拉克誤差網(wǎng)格校正集、 預(yù)測集圖7(a,b)可以觀察到其血糖濃度值預(yù)測結(jié)果均在網(wǎng)格的A和B區(qū)域，即說明所建立的血糖模型預(yù)測值符合臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則的測量精度。

3 結(jié) 論

提出一種基于光電容積脈搏波信號譜分解技術(shù)的無創(chuàng)血糖檢測新方法，針對時域難以獲取的PPG信號中與血糖濃度變化相關(guān)的信息，從頻域出發(fā)研究PPG信號的頻譜分量幅值變化與血糖濃度變化值之間的關(guān)系，采用偏最小二乘回歸法建立血糖模型。OGTT實驗結(jié)果表明，采用譜分解法能有效分離血糖分子基團振動特征吸收光譜，可以最大程度地減小生理變異性和各種環(huán)境條件的影響。模型的預(yù)測結(jié)果符合國家檢測標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)葡萄糖檢測臨床準(zhǔn)確性評估的標(biāo)準(zhǔn)誤差網(wǎng)格克拉克網(wǎng)格誤差分析結(jié)果，該方法完全可以滿足日常自我監(jiān)測血糖需求。