血清CRP/白蛋白、HCY/HDL-C與冠狀動脈病變程度的相關性分析

吳祖飛，陳詩，劉葉紅，蘇文韜，宣詩怡，宗剛軍,2，吳剛勇,2*

1安徽醫(yī)科大學無錫臨床學院心內科，江蘇無錫 214044；2解放軍聯(lián)勤保障部隊第904醫(yī)院心血管內科，江蘇無錫214044

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病，CHD)是一種常見的心血管疾病，發(fā)病率及病死率均逐年增高，已成為全世界的首要死亡原因及最大的疾病負擔。因此，早期識別冠心病并及早干預具有重要的社會價值。大量研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈粥樣硬化是氧化應激、脂質沉積及炎癥反應等相互作用的結果[1-3]。大部分觀點認為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)可能在動脈內膜中積聚并激活主動免疫-炎癥反應[4]，從而導致動脈粥樣硬化[5]；然而也有很多臨床研究結論相反，甚至指出LDL-C不是冠狀動脈粥樣硬化的獨立危險因素[6-7]。目前已經明確LDL-C對血管內皮的損傷作用，但臨床上血清LDL-C水平與冠狀動脈粥樣硬化的病變程度并不平行，可能與LDL-C還受到同型半胱氨酸(HCY)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的影響有關。高HCY血癥在動脈粥樣硬化形成的每個階段如內皮損傷、ox-LDL形成、泡沫細胞形成及斑塊形成中均起著重要作用[8]，HCY可增強金屬氧化酶催化的LDL-C的氧化[9-11]，使誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和髓過氧化物酶(MPO)的產生增加，間接導致ox-LDL增加[12]，因此HCY在一定程度上可促進LDL-C對血管內皮細胞的損傷作用。HDL-C具有抗炎、抗血栓和抗氧化的特性，可直接拮抗ox-LDL對內皮細胞和血管平滑肌細胞的影響，并通過對氧磷酶1(PON1)發(fā)揮抗氧化作用[13]。而HCY能夠抑制PON1，從而拮抗HDL-C的血管保護作用[14]。因此，從理論上說，HCY/HDL-C可在一定程度上反映體內氧化應激、脂質代謝紊亂對血管內皮的損傷情況。C反應蛋白(CRP)作為一種炎癥標記物，與冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關[15-16]；體內炎癥反應可消耗白蛋白，而血清白蛋白水平與冠狀動脈病變程度及初發(fā)急性心肌梗死的風險呈負相關[17]。故CRP與白蛋白的比值(CRP/ALB，CAR)能更好地反映CHD病程中的炎癥因素作用[7]。然而，目前國內外對于CAR、HCY/HDL-C與冠狀動脈病變程度相關性的研究較少，尤其兩者聯(lián)合應用對冠狀動脈重度狹窄的診斷效能如何尚未見相關報道。因此，本研究以Gensini積分為冠狀動脈病變程度的評估標準，通過分析CAR、HCY/HDL-C與Gensini積分的相關性，探討CAR、HCY/HDL-C以及兩者聯(lián)合應用對冠狀動脈病變程度的評估價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2018年1月－2019年12月因胸痛在解放軍聯(lián)勤保障部隊第904醫(yī)院心內科住院的共1101例進行回顧性分析。本研究經解放軍聯(lián)勤保障部隊第904醫(yī)院倫理委員會批準。診斷標準：不穩(wěn)定性心絞痛的診斷參照《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[18]，房顫的診斷依據2010年歐洲ESC診療指南[19]，心力衰竭的診斷符合2018年中國心力衰竭診斷和治療指南的標準[20]。根據WHO冠心病診斷指南，以任一主要冠狀動脈如左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈或其主要分支(對角支、鈍緣支、左室后支、后降支)狹窄≥50%作為冠心病的診斷標準。納入標準：(1)年齡37～85歲，因胸痛入院行冠狀動脈造影檢查；(2)神智清楚，能自然交流溝通，無嚴重神經及精神類疾病。所有受試者入院后均規(guī)范服用阿司匹林、替格瑞洛/氯吡格雷雙抗治療。排除標準：(1)ST段抬高型心肌梗死，既往有陳舊性心肌梗死、冠狀動脈介入治療、冠狀動脈旁路移植術病史的患者；(2)半年內存在急性腦梗死的患者；(3)伴有肺梗死、主動脈夾層、急慢性腎炎及其他系統(tǒng)病變者；(4)合并血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或自身免疫性疾??；(5)合并急慢性感染性疾病。最終納入577例，其中男404例，女173例，年齡(63.1±9.6)歲。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集所有患者入院時的臨床資料，包括年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙及飲酒情況等。所有患者入院后清晨空腹時采集肘靜脈血檢測血常規(guī)，包括血紅蛋白(HGB)、血小板計數(PLT)、白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NE)、淋巴細胞計數(LY)等，采用全自動生化儀(美國Beckman公司)檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、HDL-C、ApoA-1、ApoB、HCY、胱抑素C(CysC)、CRP、白蛋白(ALB)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、β2微球蛋白(β2-MG)、α1微球蛋白(α1-MG)等，并計算CAR、HCY/HDL-C。采用西門子彩色多普勒超聲(G603，探頭頻率3～4 MHz)測定所有患者的左室射血分數(LVEF)。

1.2.2Gensini積分評定 冠狀動脈造影檢查均于入院3 d內完成，并由至少兩名經驗豐富的高級職稱醫(yī)師評估冠狀動脈病變情況。Gensini積分評定標準：(1)將病變血管分為左主干、左前降支、回旋支和右冠狀動脈，對每支血管病變程度進行定量評定，無任何異常計為0分，狹窄≤25%計1分，26%～50%計2分，51%～75%計4分，76%～90%計8分，91%～99%計16分，100%計32分；(2)不同節(jié)段冠狀動脈得分乘以相應系數：左主干病變得分×5；左前降支近段×2.5，中段得分×1.5，遠段得分×1；第1對角支×1；第2對角支×0.5；左回旋支近段×2.5，遠段、鈍圓支及后降支均×1，左室后側支×0.5；右冠近、中、遠段和后降支均×1；(3)取各支積分之和即為每例患者冠狀動脈病變程度的最終積分[21]。

1.2.3患者分組 依據冠脈造影結果，將所有患者分為非冠心病組(n=245)與冠心病組(n=332)；按照冠狀動脈病變程度進一步將冠心病組分為兩個亞組：冠狀動脈輕度病變組(Gensini評分＜30，n=183)、冠狀動脈重度病變組(Gensini評分≥30，n=149)。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布的以±s表示，不符合正態(tài)分布的以[M(Q1，Q3)]表示，正態(tài)分布的樣本兩組間比較采用完全隨機設計獨立樣本t檢驗或單因素方差分析，非正態(tài)分布的樣本兩組間比較采用兩樣本Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。將一般資料中連續(xù)性變量進行二分類后納入單因素logistic回歸分析，以P＜0.05為標準篩選出相關影響因素后納入多因素logistic二元回歸分析以篩選冠狀動脈病變及冠狀動脈重度病變的獨立危險因素。采用Pearson相關分析檢驗評估CAR、HCY/HDL-C與Gensini積分的相關性。根據患者的CAR和HCY/HDL-C，應用MedCalc 15.2.2統(tǒng)計軟件生成受試者工作特征(ROC)曲線，采用DeLong-DeLong非參數法比較各自的ROC曲線下面積(AUC)，分析CAR及HCY/HDL-C對冠狀動脈重度病變的預測價值，并采用Z檢驗比較AUC是否有統(tǒng)計學差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1一般資料比較，與非冠心病組比較，冠心病組男性患者多，年齡大，吸煙人數多，合并高血壓、糖尿病比例高，LVEF、血清HDL-C、ApoA-1、ALB水平明顯降低(P＜0.05)，白細胞(WBC)、中性粒細胞計數(NE)、HCY、胱抑素C、CRP、Scr、β2-MG、α1-MG、CAR、HCY/HDL-C均明顯升高(P＜0.05)(表1)。與冠狀動脈輕度病變組比較，冠狀動脈重度病變組中男性及高齡患者多，合并高血壓、糖尿病、心力衰竭比例高，吸煙的人數多，LVEF、血清HDL-C、ApoA-1、ALB水平低(P＜0.05)，WBC、NE、LDL-C、ApoB、HCY、CRP、β2-MG、CAR、HCY/HDL-C明顯升高(P＜0.05)(表2)。

表1 非冠心病組與冠心病組患者的臨床及生化資料比較Tab.1 Comparison of clinical and biochemical data between non-coronary heart disease group and coronary heart disease group

(續(xù) 表)

表2 冠狀動脈輕度病變組與重度病變組一般資料比較Tab.2 Comparison of general data between mild coronary artery disease group and severe coronary artery disease group

2.2冠心病的影響因素

2.2.1單因素logistic回歸分析冠心病的影響因素將冠心病組與非冠心病組間一般資料差異有統(tǒng)計學

意義(P＜0.2)的因素納入單因素logistic回歸分析，結果顯示，年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、LVEF、WBC、NE、HDL-C、ApoA-1、Scr、α1-MG、CRP、HCY、CAR、HCY/HDL-C是冠狀動脈病變的預測因素(P＜0.05，表3)。

2.2.2多因素logistic回歸分析影響冠狀動脈病變的獨立相關因素 將單因素logistic回歸分析中差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)的因素兩兩進行Pearson相關性分析后納入多因素logistic回歸分析。因CRP與CAR存在高度線性相關(r=0.996，P＜0.01)、HCY與HCY/HDL-C存在高度線性相關(r=0.884，P＜0.01)，且本文主要研究CAR、HCY/HDL-C，故剔除CRP、HCY后行共線性分析，提示WBC、NE、HDL-C、APoA-1、Scr、α1-MG、CAR、HCY/HDL-C等因素方差膨脹因子均＜10，容忍度＞0.1，故將其納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、CAR(OR=2.226，95%CI 1.515～3.271，P＜0.01)、HCY/HDL-C(OR=1.599，95%CI 1.074～2.379，P=0.021)為冠心病的獨立預測因素(表3)。

表3 冠心病影響因素的單因素及多因素logistic回歸分析Tab.3 Single factor and multivariate logistic regression analysis of coronary heart disease

2.3冠心病病變程度的影響因素

2.3.1單因素logistic回歸分析冠心病病變程度的影響因素 將冠狀動脈輕度病變亞組與冠狀動脈重度病變亞組間一般資料差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.2)的因素納入單因素logistic回歸分析，結果顯示，年齡、性別、高血壓、糖尿病、心力衰竭、吸煙、LVEF、WBC、NE、ApoA-1、ApoB、ALB、CRP、HCY、α1-MG、CAR、HCY/HDL-C是冠狀動脈病變程度的預測因素(P＜0.05，表4)。

2.3.2多因素logistic回歸分析影響冠心病病變程度的相關因素 將單因素logistic回歸分析結果有意義的因素兩兩進行Pearson相關性分析后納入多因素logistic回歸分析模型。因CRP與CAR存在高度線性相關、HCY與HCY/HDL存在高度線性相關，且ROC曲線面積顯示CAR、HCY/HDL-C對冠狀動脈重度病變診斷效能分別優(yōu)于CRP、HCY，剔除CRP、HCY后行共線性診斷提示LVEF、WBC、NE、ApoA-1、ApoB、ALB、α1-MG、CAR、HCY/HDL-C等參數方差膨脹因子均小于10，容忍度大于0.1，故將其納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，年齡、性別、高血壓、LVEF、NE、CAR(OR=3.958，95%CI 2.248～6.969，P＜0.01)、HCY/HDL-C(OR=1.884，95%CI 1.087～3.267，P＜0.01)為冠心病病變程度的獨立預測因素(表4)。

表4 冠心病病變程度的單因素及多因素logistic回歸分析Tab.4 Univariate and multivariate logistic regression analysis of severe coronary heart disease

2.4CAR、HCY/HDL-C與Gensini積分的相關性 Person相關性分析結果顯示，CAR、HCY/HDL-C與Gensini積分呈正相關(r=0.427、r=0.247，P＜0.01)。CAR、HCY/HDL-C越大，Gensini積分越高，則患者的冠狀動脈病變程度越重(圖1)。

圖1 CAR、HCY/HDL-C與Gensini積分的相關性分析Fig.1 Correlation analysis of CAR, HCY/HDL-C and Gensini score

2.5ROC曲線分析CAR、HCY/HDL-C及兩者聯(lián)合對冠狀動脈病變程度的預測價值 采用ROC曲線評估CAR、HCY/HDL-C及兩者聯(lián)合對冠狀動脈重度病變的預測價值，并對曲線下面積(AUC)進行比較。結果顯示，CAR×100取界值6.5506時，對冠狀動脈重度病變的預測效能最高，敏感度為69.9%，特異度為78.8%，AUC=0.783，95%CI為0.737～0.829，P＜0.01；HCY/HDL-C取界值9.7253時，敏感度為79.1%，特異度為53.5%，AUC=0.712，95%CI為0.668～0.757，P＜0.01；兩者聯(lián)合(AUC=0.821，95%CI 0.787～0.852，P＜0.01)能更好地預測冠狀動脈重度病變(圖2)，且CAR與HCY/HDL-C兩者聯(lián)合對冠狀動脈重度病變的判斷能力均優(yōu)于單一指標的預測能力[CAR(Z=2.041，P=0.041)，HCY/HDL-C(Z=5.553，P＜0.01)]，且差異有統(tǒng)計學意義(表5)。

表5 冠心病相關指標的ROC曲線下面積比較Tab.5 Comparison of the AUC of related indexes of coronary heart disease

圖2 CAR、HCY/HDL-C及兩者聯(lián)合預測冠狀動脈重度病變的ROC曲線分析Fig.2 ROC curve of CAR, HCY/HDL-C and combined both the two to predict severe coronary artery disease

3 討 論

冠狀動脈粥樣硬化的危險因素主要是血脂異常和體內由各種炎性因子介導的炎癥反應[22]。炎癥反應在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的各階段都發(fā)揮著重要作用，多種炎癥反應標志物與不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死的發(fā)生、發(fā)展密切相關[23-24]。目前國內外越來越多的研究表明，急性時相蛋白CRP對血管內皮細胞具有促炎癥作用，在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[25]。Fairclough等[26]提出CAR評估入院患者預后的準確性高于CRP和白蛋白。Tanriverdi等[27]在比較了CAR與其他炎性標記物在穩(wěn)定型心絞痛患者中的診斷價值，發(fā)現(xiàn)CAR檢測冠心病(有意義病變)的診斷價值最強。本研究以目前常用的客觀反映冠狀動脈病變程度的Gensini評分為驗證標準，進一步證實了CAR能準確地評估冠狀動脈病變及其嚴重程度，是冠狀動脈重度病變的獨立預測因子，進一步豐富了CAR在冠狀動脈病變病情評估中的應用。

HCY水平升高與心血管疾病和動脈粥樣硬化的風險增加有關[28]。HCY的致病作用與其產生超氧離子和過氧化氫的能力有關，后者可促進LDL-C脂質過氧化[10]及對動脈內皮的損傷[29]。高HCY血癥還可增強巨噬細胞內ox-LDL的清道夫受體CD36的表達，導致泡沫細胞的形成[30]。HDL-C是冠心病的一個獨立的保護因素，能直接拮抗ox-LDL對內皮細胞和血管平滑肌細胞的影響[31]，其抗氧化能力主要歸因于與HDL-C相關的蛋白，如PON1、ApoA-1等。PON1蛋白能預防LDL-C的氧化修飾和隨后的動脈粥樣硬化病變的形成[32]。HCY可抑制PON1的活性，使HDL-C失去抗氧化和抗毒性等心血管保護作用，在冠狀動脈粥樣硬化形成中起促進作用[24]。Liao等[33]發(fā)現(xiàn)，高HCY血癥可通過抑制ApoA-1蛋白的合成和促進HDL-C的清除來減少循環(huán)HDL-C，抑制膽固醇的反向轉運。很多研究表明，男性冠心病患者血漿HCY濃度升高與HDL-C水平降低有關[14,34-35]。上述研究結果表明，冠心病患者血漿HCY水平與HDL-C呈負相關，且高HCY血癥可以促進HDL-C的清除，降低血漿HDL-C水平，故HCY/HDL-C能夠在一定程度上反映冠心病患者體內脂代謝紊亂及LDL-C對血管內皮的損傷情況。

既往Afrasyap等[36]報道HCY/HDL-C與冠心病的發(fā)生呈正相關，與閉塞血管數目相關但差異無統(tǒng)計學意義，但并未就HCY/HDL-C是否為冠狀動脈狹窄的獨立危險因素做進一步分析。本研究探討了HCY/HDL-C與冠狀動脈病變嚴重程度的關系，采用Gensini積分量化評估了冠狀動脈狹窄程度，發(fā)現(xiàn)冠心病組HCY/HDL-C明顯高于冠狀動脈正常組，且冠狀動脈重度病變組HCY/HDL-C明顯高于冠狀動脈輕度病變組，差異有統(tǒng)計學意義，多因素logistic回歸分析及ROC曲線分析結果均支持HCY/HDL-C對冠狀動脈病變的判斷價值。本研究結論之所以與Afrasyap等[36]的研究結論不完全一致，不排除與他們的研究樣本量過小及缺乏量化指標對比等因素有關。

本研究從冠心病發(fā)病機制的角度，聯(lián)合炎癥與脂質代謝紊亂兩個冠心病危險因素預測冠狀動脈病變程度，相較于大多數研究中單個發(fā)病機制多指標聯(lián)合來說可能更為敏感、準確。多因素logistic回歸分析結果表明，CAR、HCY/HDL-C不僅是冠心病的獨立預測因素，也是冠狀動脈重度病變的獨立預測因素，提示CAR、HCY/HDL-C在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中均起著重要作用；ROC曲線分析結果顯示CAR與HCY/HDL-C聯(lián)合應用時較單一指標對冠狀動脈重度病變的預測價值更高，同樣也說明了聯(lián)合CAR與HCY/HDL-C，從冠心病發(fā)病機制的角度去預測冠狀動脈病變程度更具指導意義，可提高臨床診斷價值。尤其是對于沒有能力行冠狀動脈造影檢查的基層醫(yī)院，采用CAR與HCY/HDL-C聯(lián)合診斷，有助于早期識別冠心病高?；颊撸瑥娀幬镏委熁蜣D上級醫(yī)院進一步診治，對于降低冠心病發(fā)病率及病死率具有十分重要的意義。

本研究的不足之處包括：(1)主要使用Gensini積分評價冠冠狀動脈病變情況，未包括分支病變、扭曲病變及鈣化病變等特征，相較于SYNTAX評分系統(tǒng)具有一定的局限性；(2)CRP、ALB、HCY、HDL-C均為術前單次血樣檢測結果，未進行動態(tài)檢測，患者進行血運重建如PCI或CABG后，CAR、HCY/HDL-C比值是否會發(fā)生相應變化值得進一步關注；(3)病例樣本數較少，仍需更多大樣本量、多中心研究來進一步探討CAR、HCY/HDL-C與冠狀動脈病變程度之間的關系。

總之，CAR與HCY/HDL-C在一定程度上分別反映了患者體內的炎癥反應和血脂代謝異常，能夠較好地預測冠狀動脈病變及其嚴重程度，兩者聯(lián)合應用的診斷價值更高，對冠心病的臨床診療具有一定的指導意義。