不同劑量伊馬替尼治療胃腸間質(zhì)瘤患者的血藥濃度和不良反應(yīng)臨床研究*

黃烽如，孫魯寧，錢 伊，張 強(qiáng)，徐 皓，王永慶

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

伊馬替尼是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的蛋白酪氨酸激酶抑制劑［1］，臨床獲益高，近50% 的晚期 GIST 患者存活超過 5 年［2－3］。伊馬替尼常見藥品不良反應(yīng)（ADR）有腹瀉、水腫、疲勞、肌肉痙攣、惡心、皮疹等［4］。研究表明，伊馬替尼的血藥濃度與ADR 發(fā)生密切相關(guān)，高血藥濃度易導(dǎo)致白細(xì)胞減少和肝功能障礙［5］。本研究中基于醫(yī)院的單中心、觀察性伊馬替尼Ⅳ期臨床試驗(yàn)，對接受伊馬替尼治療的GIST 患者開展了血藥濃度和ADR 的監(jiān)測和隨訪。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡29 ～82 歲；身體狀況良好，無主要器官疾??；接受伊馬替尼治療至少4 周；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估多為中危和高危。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

病例選擇與分組：選取我院2014 年12 月至2017年11 月接受伊馬替尼口服治療的GIST 患者173 例，按伊馬替尼劑量的不同分為 300 mg 組（27 例）、400 mg 組（130 例）、600 mg 組（10 例）、其他組（6 例）。

1.2 伊馬替尼血藥濃度監(jiān)測

患者接受伊馬替尼（Gleevec，諾華制藥）的劑量為400 mg／d；對于疾病進(jìn)展或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，建議將原劑量增至600 mg／d；對伊馬替尼600 mg／d 無反應(yīng)者推薦將劑量增至800 mg ／ d；如不耐受伊馬替尼或發(fā)生嚴(yán)重 ADR 者，劑量調(diào)整為 200 ～ 300 mg ／ d，甚至停用伊馬替尼治療。入組第1 個(gè)月及之后每3 個(gè)月進(jìn)行伊馬替尼血藥濃度監(jiān)測。于給予伊馬替尼前和3 h 后采集患者靜脈血 6 ～8 mL，肝素抗凝共 2 次。采集血樣，于4 ℃下3 000 r／min 離心10 min，收集上層血漿。所有血漿樣本置－80 ℃冰箱中保存，待測，采用高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC － MS ／MS）法監(jiān)測血藥峰濃度和谷濃度［6］。

1.3 ADR 評估

根據(jù)美國國家癌癥研究院（NCI）不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) CTCAE 4.0，制訂 GIST 患者 ADR 評價(jià)表。隨訪期間，記錄和評估ADR 的嚴(yán)重程度，若出現(xiàn)嚴(yán)重ADR，則給予?？浦委煟?yán)重ADR 患者進(jìn)行定期隨訪，直至病情穩(wěn)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

共納入173 例經(jīng)病理診斷為GIST 并口服伊馬替尼治療的患者，基本信息見表1。由于發(fā)生ADR，31 例患者劑量減為 100，200，300 mg／d；由于疾病進(jìn)展，10 例患者劑量增至 600 mg／d。2 例（1.16%）因嚴(yán)重白細(xì)胞減少和間質(zhì)性肺炎停藥，停藥時(shí)間最長為45 d，緩解后，繼續(xù)服用原劑量伊馬替尼。中位隨訪時(shí)間為21 個(gè)月（6 ～42 個(gè)月），患者年齡 29 ～82 歲，平均 57.5 歲。隨訪期間，6 例患者因病情進(jìn)展而死亡，無病例失訪。

表1 173 例胃腸道間質(zhì)瘤患者基本信息（n ＝173）Tab.1 Basic information of 173 patients with GIST（n ＝ 173）

2.2 伊馬替尼血藥濃度

173 例GIST 患者服用伊馬替尼的平均谷濃度（Cmin）為（1.45 ±0.79）μg／mL （0.26 ～5.13 μg／mL），平均峰濃度（Cmax）為（2.63 ± 1.07）μg ／mL（0.72 ～ 7.63 μg ／mL）。各劑量組伊馬替尼血藥濃度分布見圖1 A 和圖1 B。300 mg 組和400 mg 組血藥濃度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）；600 mg 組伊馬替尼峰、谷濃度均顯著高于其他組（P ＜0.01）。共 120 例患者隨訪時(shí)間達(dá) 24 個(gè)月，其伊馬替尼血藥濃度在第15 天達(dá)峰濃度，2 個(gè)月后逐漸下降。詳見圖1 C。

圖1 給藥1 個(gè)月后伊馬替尼劑量與血藥濃度的關(guān)系及2 年內(nèi)血藥濃度變化（*P ＜0.05，***P ＜0.001）A.Peak concentration of imatini after one month of administration（n ＝173） B.Trough concentration of imatini after one month of administration（n ＝173）C.Plasma concentration of imatinib within two years（n ＝ 120）Fig.1 The correlation between imatinib dose and plasma concentration after one month of administration and the change of plasma concentration within two years（*P ＜0.05，***P ＜0.001）

2.3 各組ADR 發(fā)生情況

由表2 可見，90%以上的ADR 嚴(yán)重程度為Ⅰ～Ⅱ級。水腫 77 例（46.11%）、皮炎皮疹 73 例（43.71%）和白細(xì)胞減少61 例（36.53%），為服用伊馬替尼患者中最常見的 ADR。此外，Ⅲ級間質(zhì)性肺炎 2 例（1.20% ）［7］，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂 7 例（4.19% ），Ⅲ級貧血 1 例（0.60% ）。但嚴(yán)重ADR 相對較少。隨著給藥劑量的增加，各類型ADR發(fā)生率逐漸增加。167 例患者總體 ADR 發(fā)生率為79.04%。600mg 組 ADR 發(fā)生率（90.00% ），高于 300mg 組（66.67% ）和 400 mg 組（80.76% ）；水腫、惡心嘔吐、疲勞和Ⅲ級及以上ADR 發(fā)生率均顯著高于300 mg 組和400 mg 組。600 mg 組人均 ADR 發(fā)生例次為 2.50 例次，顯著高于 300 mg 組（1.04 例次）和 400 mg 組（1.52 例次）。詳見圖2。在隨訪中發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重ADR 患者減藥或停藥后由于血藥濃度下降，ADR 癥狀逐漸緩解。

圖2 各劑量組藥品不良反應(yīng)人均發(fā)生例次（*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01）Fig.2 Cases of ADR per capita in each dose group（*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01）

表2 各劑量組胃腸道間質(zhì)瘤患者ADR 發(fā)生情況［例（%）］Tab.2 The incidence of ADR in patients with GIST in each dose group ［case（%）］

3 討論

本研究結(jié)果顯示，600 mg 組的血藥濃度顯著高于300 mg 組和 400 mg 組，這與 YOO 等［8］的研究結(jié)果一致。目前普遍認(rèn)為，檢測伊馬替尼的血藥濃度對于GIST的用藥指導(dǎo)和劑量調(diào)整具有重要指導(dǎo)意義。治療初期，伊馬替尼血藥濃度 ＞ 1 100 ng ／mL［9］，能顯著提高患者的治療獲益率。本研究為Ⅳ期臨床研究，患者能得到較嚴(yán)格的用藥指導(dǎo)和監(jiān)測，可很好地避免低血藥濃度和藥物暴露不足。伊馬替尼治療GIST 是長期過程，患者難以完全遵從醫(yī)囑嚴(yán)格、規(guī)范服藥，從而導(dǎo)致療效不佳［10］。因此，積極開展伊馬替尼血藥濃度的監(jiān)測和用藥指導(dǎo)尤為重要。此外，相較于檢測藥物總濃度，檢測游離藥物濃度與藥物療效更密切［11］，因此開展伊馬替尼游離藥物濃度監(jiān)測及游離藥物濃度與療效和ADR 相關(guān)性研究值得進(jìn)一步關(guān)注。

目前，關(guān)于伊馬替尼治療GIST 患者的血藥濃度與ADR 相關(guān)性的大樣本研究較少，主要原因?yàn)橐榴R替尼血藥濃度監(jiān)測開展不足，患者依從性較低，因此可從服藥劑量初步分析患者因血藥濃度發(fā)生ADR 的類型和概率，可提前針對高劑量服藥患者進(jìn)行用藥和ADR 宣教。本研究中發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼治療GIST 后最常見的ADR 為水腫，其次為白細(xì)胞減少和皮疹。ADR 嚴(yán)重程度多為Ⅰ～Ⅱ級，多可耐受，無需干預(yù)［12］。當(dāng)發(fā)生Ⅲ級及其以上 ADR 時(shí)，需及時(shí)減量或停藥，通常癥狀會有所緩解。考慮到惡心和疲勞等的主觀性和本研究樣本量的局限性，需要更大樣本量和客觀的ADR 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來研究ADR 發(fā)生特點(diǎn)。

伊馬替尼主要由肝臟CYP3A4 和CYP3A5 酶代謝為活性代謝產(chǎn)物［13－14］，且伊馬替尼是 P － 糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白的底物［15－17］?？紤]基因多態(tài)性的存在，會導(dǎo)致酶活性差異較大，使伊馬替尼體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)過程存在差異，最終導(dǎo)致個(gè)體間血藥濃度變異較大，影響ADR 的發(fā)生［18－19］。另有研究表明，白細(xì)胞介素 13 和重組人趨化因子14 相關(guān)位點(diǎn)的基因多態(tài)性分別與白細(xì)胞減少癥和皮疹的發(fā)生相關(guān)［20］。因此，相關(guān)位點(diǎn)的基因多態(tài)性對伊馬替尼的血藥濃度和ADR 均有明確影響，隨著研究的深入，可用于預(yù)測患者用藥后血藥濃度的范圍及ADR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，需加強(qiáng)服用伊馬替尼治療GIST 期間患者的血藥濃度監(jiān)測和ADR 觀察，一旦發(fā)現(xiàn)ADR，應(yīng)及時(shí)調(diào)整并制訂個(gè)性化藥物治療方案，以確?；颊叩挠盟幇踩?，實(shí)現(xiàn)治療獲益最大化。