能修改自己基因的魷魚

落英繽紛

在動物的整個進(jìn)化過程中，子代會從父母那里各繼承一半的遺傳基因，這些遺傳基因編碼決定了子代從毛色到器官功能的各項(xiàng)性質(zhì)。人們曾認(rèn)為，在整個動物王國中，一旦基因（帶有遺傳物質(zhì)片段的DNA）離開細(xì)胞核，就無法對轉(zhuǎn)錄自DNA的遺傳信息（信使RNA）進(jìn)行進(jìn)一步的編輯。然而，魷魚告訴我們：例外總是有的。一篇發(fā)表在《核酸研究》上的論文表明，魷魚有能力修改它們神經(jīng)細(xì)胞中離開細(xì)胞核的信使RNA，這種驚人的能力使得魷魚能夠在特定的位置產(chǎn)生需要的蛋白質(zhì)，這還是第一次在動物身上發(fā)現(xiàn)。

“逆天改命”，所有細(xì)胞均可優(yōu)化

科學(xué)家在魷魚身上第一次發(fā)現(xiàn)RNA的復(fù)制過程不僅發(fā)生在細(xì)胞核中，還發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。根據(jù)軸突內(nèi)蛋白質(zhì)合成區(qū)域的不同，同一個基因編碼產(chǎn)生的蛋白質(zhì)也有所不同。通常來說，信使RNA在細(xì)胞核中形成DNA，DNA轉(zhuǎn)錄成前信使RNA。在ADAR酶的作用下，前信使RNA逐漸成熟，并產(chǎn)生了基因修改的潛能。接著，信使RNA跑到細(xì)胞質(zhì)中。信使RNA被翻譯成蛋白質(zhì)，在局部產(chǎn)生作用。在魷魚體內(nèi)，根據(jù)各部位的不同需求，信使RNA在細(xì)胞質(zhì)中還會繼續(xù)發(fā)生改變。研究發(fā)現(xiàn)，向軸突推進(jìn)的信使RNA如果遇到ADAR酶，就會根據(jù)特定需求進(jìn)行修改，經(jīng)再次轉(zhuǎn)譯，從而產(chǎn)生優(yōu)化的新的蛋白質(zhì)。

這一發(fā)現(xiàn)要從2015年說起。美國伍茲霍爾海洋生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的喬舒亞·羅森塔爾團(tuán)隊(duì)從常見的皮氏槍烏賊身上，提取出了DNA和信使RNA的信息。在真核動物中，遺傳信息以DNA的形式儲存在細(xì)胞核中。為了生產(chǎn)機(jī)體所需的蛋白質(zhì)，細(xì)胞核中會釋放出一段經(jīng)DNA轉(zhuǎn)錄形成的遺傳信息，也就是信使RNA。信使RNA是一段短暫存在的DNA轉(zhuǎn)錄片段，它仿佛一座橋梁，將細(xì)胞核中的DNA和細(xì)胞質(zhì)中負(fù)責(zé)生產(chǎn)蛋白質(zhì)的DNA連接在一起。但是在被翻譯成蛋白質(zhì)之前，一種名為ADAR的酶會對信使RNA進(jìn)行修改，從而改變某些核苷酸，而核苷酸正是遺傳序列密碼的基本組成單位。這種“編輯”過程，在人類、小鼠和果蠅等生物身上都極為罕見。在把魷魚的信使RNA和產(chǎn)生這些信使RNA的DNA序列對比之后，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，平均60%的信使RNA被改寫了！編輯改寫并非發(fā)生在基因序列的某個單獨(dú)位置，而是廣泛地分布在至少57000個不同的位點(diǎn)。根據(jù)2012年和2013年的研究結(jié)果，在人類和小鼠體內(nèi)分別只記錄到115個和53個編輯位點(diǎn)。

令人震驚的發(fā)現(xiàn)

這種從未在其他動物身上發(fā)現(xiàn)的把戲，迫使科學(xué)家重新審視先前的認(rèn)知。換言之，遺傳法則并非不可動搖，至少魷魚用這不可思議的百變神技擺脫了自身宿命。假設(shè)你有修改遺傳信息的能力，能隨時根據(jù)自身需求，以單個基因?yàn)榛A(chǔ)，創(chuàng)造出同一蛋白質(zhì)的不同版本。再想得大膽些，你有這樣一種奇異功能，可以制造出與自身脫氧核糖核酸（DNA）毫無關(guān)聯(lián)的全新蛋白質(zhì)。這樣的你，宛如一只魷魚！

研究小組對此發(fā)現(xiàn)震驚不已，于是決定破譯改寫發(fā)生的過程，著重探索魷魚的神經(jīng)元內(nèi)部機(jī)制。因?yàn)轸滛~有數(shù)以億計(jì)的神經(jīng)元，遠(yuǎn)多于小鼠腦內(nèi)的神經(jīng)元。此外，魷魚以其巨型軸突而聞名。這種延長了神經(jīng)元的“纖維”主要負(fù)責(zé)將神經(jīng)信息，也就是動作電位以電信號的形式傳導(dǎo)至突觸。人的軸突直徑只有1～15微米，而魷魚的軸突直徑可達(dá)1毫米，大到肉眼都可見！這能便于科學(xué)家研究其神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)作方式。在研究過程中，研究人員首先對巨型軸突內(nèi)與ADAR酶相關(guān)的各個位點(diǎn)進(jìn)行定位。在此之前，科學(xué)家只觀察到了發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)的RNA編輯，并一直認(rèn)為，在細(xì)胞核外，信使RNA不可能被修改。然而，魷魚是個例外。研究結(jié)果清楚表明，RNA的編輯過程發(fā)生在神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)中，更確切地說，發(fā)生在巨型軸突中。更不可思議的是，這種存在于細(xì)胞核外部的ADAR酶并非無足輕重，平均70%的遺傳信息編輯發(fā)生在軸突中。

不僅如此，信使RNA的編輯會因神經(jīng)元區(qū)域的不同而各有差異，抑或是隨著ADAR酶在軸突中的前后位置而發(fā)生變化。因此，即使是同一段DNA，魷魚也能根據(jù)精確的位點(diǎn)來合成不同的蛋白質(zhì)。人們早在20多年前就有此假設(shè)，但拿不出任何證據(jù)。此次研究無可辯駁地證實(shí)了這項(xiàng)猜測。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也再次強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域中的一個觀點(diǎn)：神經(jīng)元的不同部分有區(qū)域化特征，雖然并非原先研究人員想象的那樣整齊劃一，但條塊清晰。每塊神經(jīng)元區(qū)域都有其特定需求，而魷魚則通過修改特定的遺傳信息來滿足這些需求。

驚人的改寫能力

為何這種不可思議的編輯過程直到今天才被發(fā)現(xiàn)？這要“怪”魷魚，因?yàn)闆]法在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)它們。事實(shí)上，魷魚實(shí)在不是一個理想的研究對象。不過，這遠(yuǎn)不至于澆滅生物學(xué)家研究它們的熱情。羅森塔爾認(rèn)為，其他種類的魷魚，甚至是章魚和墨魚也同樣有改寫基因的能力。

目前，章魚是第一種接受全基因組測序的頭足綱生物?；蜓芯堪l(fā)現(xiàn)，章魚走的是另一條智力進(jìn)化之路?？茖W(xué)界曾認(rèn)為智力的發(fā)展與脊椎動物隨進(jìn)化而發(fā)達(dá)的大腦相關(guān);而現(xiàn)在，智力同樣出現(xiàn)在了這種沒有骨頭、大腦神經(jīng)元比人類短且數(shù)量不到人類百分之一的小家伙身上。在得出這一結(jié)論之前，生物學(xué)家們首先領(lǐng)略了章魚基因組的各種驚人特點(diǎn)。這是一個擁有27億對（人類為34億對）堿基的龐大基因組，含有3.3萬個（人類僅2.5萬個）蛋白質(zhì)編碼基因，上百個獨(dú)有基因，表面上看排列凌亂……但這一切運(yùn)轉(zhuǎn)有序！

在這片雜亂無章中，研究人員發(fā)現(xiàn)，少數(shù)幾組基因比在其他軟體動物身上更豐富。其中，最引人關(guān)注的是原鈣黏蛋白基因。它們的數(shù)量達(dá)到其他非脊柱動物的10多倍，更是哺乳動物的近3倍。正是它們的大量存在（章魚有168種原鈣黏蛋白基因，而智人只有58種），顯示或許還有另外一條之前不為人所知的智力進(jìn)化之路。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，如此多的原鈣黏蛋白基因證實(shí)它是一種構(gòu)造精密的動物，有能力處理復(fù)雜的問題。因?yàn)檎卖~的神經(jīng)系統(tǒng)和哺乳動物沒有任何相似之處。頭足綱生物的神經(jīng)元分屬中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，但均缺乏髓磷脂——這種物質(zhì)包裹哺乳動物的神經(jīng)纖維，有助神經(jīng)信號迅速地長距離傳遞。這表明，章魚的神經(jīng)元傳遞信號的距離很短！然而人類智能的一大關(guān)鍵就是實(shí)現(xiàn)了大腦各區(qū)域間的遠(yuǎn)距離快速通信。因此，頭足綱生物堪稱先天不足……除非我們把它們的認(rèn)知能力歸結(jié)于另一種神經(jīng)組織方式。因此，科學(xué)家決定繼續(xù)深入研究。所以，研究人員有理由懷疑這一現(xiàn)象在其他動物身上也會出現(xiàn)，可能規(guī)模更小、程度更輕。

重新編碼的RNA

這一出人意料的發(fā)現(xiàn)還帶來了更多的問題：為何同一段DNA單鏈能產(chǎn)生出多樣化的蛋白質(zhì)？這些蛋白質(zhì)有何作用？在魷魚長達(dá)25厘米的軸突內(nèi)，ADAR酶和蛋白質(zhì)都是主動轉(zhuǎn)運(yùn)的嗎？否則，信使RNA的擴(kuò)散率理應(yīng)大打折扣。最后，信使RNA的編輯采用哪種方式？為何相對其他細(xì)胞而言，這種編輯現(xiàn)象更多地出現(xiàn)在神經(jīng)細(xì)胞中？科學(xué)家只能把希望奇托在生物本能的動機(jī)上，這是因?yàn)轭^足綱的神經(jīng)系統(tǒng)異常復(fù)雜且制約著各種高級行為，因此需要高性能的工具來滿足需求。可以確定的是，對RNA進(jìn)行編輯，能提高神經(jīng)系統(tǒng)所需分子的多樣性，賦予其更多的資源。頭足綱所展現(xiàn)出來的智慧令科學(xué)家咂舌：它們不僅會使用工具，會玩耍，還能在迷宮中認(rèn)出方向。這些才能在無脊椎動物身上都是非常罕見的。因此，RNA編輯在魷魚復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)演變過程中，扮演著至關(guān)重要的角色。同時，這種能力在調(diào)節(jié)各類生理過程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，比如快速適應(yīng)周圍環(huán)境的變化。魷魚就是個中高手，不論是冷水水域還是溫水水域，無論是淺海還是深海，身長幾厘米至十幾米不等的不同種魷魚遍布全球海洋。它們與生俱來的超強(qiáng)適應(yīng)力，使其無懼氣候變化所致的環(huán)境改變。

無論如何，魷魚證實(shí)了在蛋白質(zhì)的合成過程中，重新編碼RNA是重要的一環(huán)。這顛覆了科學(xué)家一直以來對遺傳信息翻譯方式的認(rèn)知，以及對遺傳整體概念的理解。科學(xué)家認(rèn)為，未來從這些頭足綱動物中還能發(fā)掘出大量生物學(xué)方面的新內(nèi)容。

修改RNA治疾病

魷魚能隨意修改RNA復(fù)制片段，以合成最優(yōu)化的蛋白質(zhì)，滿足自身所需。這種能力不僅讓人稱奇，更挑戰(zhàn)了看似不可動搖的遺傳定律。事實(shí)就是，這類“腳長在腦袋上”的頭足綱動物，能隨意編寫、涂抹或修改自己的遺傳信息。也就是說，它們能在特殊情況下，大批量地重新編輯自身的RNA，從而生產(chǎn)出更符合特定需求的蛋白質(zhì)。人體RNA編輯失靈是許多神經(jīng)功能障礙和遺傳病的成因。因此，這一發(fā)現(xiàn)有助于攻克人類罹患的這類疾病。依據(jù)魷魚的腦功能及其修改信使RNA的能力，科學(xué)家可以發(fā)展相關(guān)生物技術(shù)或人工智能手段，從而制訂精確的靶向治療方案。更別提信使RNA是短暫轉(zhuǎn)錄而形成的，針對它的操作比DNA安全得多。治療前景確實(shí)存在，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)能實(shí)現(xiàn)更快、更長遠(yuǎn)的進(jìn)步。

佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究學(xué)院的化學(xué)家MatthewD.Disney博士開發(fā)了一種基于小分子的工具，能夠?qū)NA起作用，以選擇性地刪除某些基因產(chǎn)物。這些藥物可以像藥丸一樣方便服用，可以治療遺傳疾?。和ㄟ^銷毀某些基因，再通過化學(xué)途徑控制人體的防御機(jī)制?！睹绹瘜W(xué)學(xué)會雜志》在線發(fā)表了這篇名為“纏繞在核糖核酸酶上的小分子能夠靶向RNA”的論文。這項(xiàng)研究進(jìn)一步表明RNA確實(shí)是可行的藥物目標(biāo)。

RNA代表細(xì)胞內(nèi)一組獨(dú)特的分子，它們像細(xì)胞的勞動者一樣：讀取、調(diào)節(jié)并表達(dá)DNA的遺傳指示。在我們的細(xì)胞內(nèi)，RNA始終在辛勤“勞動”。它們聚集在一起，履行職責(zé)，然后被RNA降解酶（核糖核酸酶）循環(huán)利用。這種酶就好比一把化學(xué)剪刀，可以將RNA降解為小片段的核酸酶。我們的基因組中只有大約2%的編碼蛋白質(zhì)，而實(shí)際上有70%～80%的基因組被轉(zhuǎn)錄成RNA，這可能會為我們提供更多的藥物靶標(biāo)。然而，直到最近，大多數(shù)研究人員認(rèn)為RNA是無法被藥物靶向的，因?yàn)樗鼈凅w積小且相對缺乏穩(wěn)定性。研究人員將一種類似藥物的分子纏繞在一種常見的RNA降解酶上，這樣設(shè)計(jì)的分子能夠精確并有選擇性地與特定的RNA結(jié)合。由于現(xiàn)在已知RNA在幾乎所有疾病中都是一個關(guān)鍵驅(qū)動因素，所以這種將細(xì)胞的天然防御轉(zhuǎn)向摧毀致病性RNA的方法可能是廣泛適用的。