對比劑腦病研究進展

邵東傳，吳 鈞，高 云，劉 俊，馬 鋼，蘇 平，普快榮，岑鍵昌

(昆明市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，云南 昆明 650034)

隨著對比劑應(yīng)用范圍日漸廣泛，其導(dǎo)致的不良反應(yīng)也隨之增多，主要包括過敏反應(yīng)、腎功能損害、凝血功能障礙及對比劑腦病(contrast-induced encephalopathy, CIE)等。CIE為應(yīng)用對比劑后出現(xiàn)的短暫性、可逆性神經(jīng)功能障礙，發(fā)病率低，多預(yù)后良好，但部分患者可出現(xiàn)嚴重神經(jīng)功能障礙甚至死亡[1]。本文對CIE相關(guān)研究進展進行綜述。

1 臨床表現(xiàn)、發(fā)病特點

CIE發(fā)生率約0.3%～1.0%，使用高滲性碘對比劑后可達4%[2]，在不同部位造影及操作后有所不同。LEONG等[3]回顧性分析發(fā)現(xiàn)冠狀動脈造影后CIE發(fā)生率為0.06%，椎動脈造影后為0.3%～1.0%，后循環(huán)動脈瘤血管內(nèi)治療后為2.9%。CIE臨床表現(xiàn)多樣，主要包括短暫性皮質(zhì)盲、癲癇發(fā)作、腦病、偏癱、失語癥、局灶性神經(jīng)功能異常、腦出血甚至化學(xué)性腦膜炎等，以皮質(zhì)盲最為常見。精神錯亂和定向障礙是常見CIE前兆癥狀，此外還可能出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂(高熱、高血壓)[4]和短暫性遺忘[5]。CIE通常發(fā)生于注射對比劑后數(shù)分鐘至數(shù)天。NAGAMINE等[6]報道栓塞治療1例未破裂動脈瘤后1個月出現(xiàn)CIE。多數(shù)CIE患者預(yù)后良好，但約15%可發(fā)生永久性神經(jīng)功能障礙、甚至因腦水腫死亡[7]；且既往有CIE病史者再次應(yīng)用對比劑易致復(fù)發(fā)[8]；首次注射對比劑后未發(fā)生CIE者經(jīng)再次或多次注射對比劑后亦可發(fā)生CIE[9]。

2 診斷方法

現(xiàn)有針對CIE的研究文獻多為個案報道，且尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。2017年SPINA等[8]提出CIE診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①注入對比劑后數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)發(fā)生的短暫性、可逆性神經(jīng)功能障礙；②癥狀一般于術(shù)后48～72 h內(nèi)緩解；③排除其他病理過程，如腦血管缺血或出血、癲癇發(fā)作、代謝異常、動脈夾層、空氣栓塞及藥物影響等。目前上述診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未獲得普遍認同，臨床診斷CIE首先需經(jīng)影像學(xué)檢查排除急性腦梗死和腦出血等腦血管疾病。CIE影像學(xué)表現(xiàn)通常較為典型，如CT表現(xiàn)為皮質(zhì)或皮質(zhì)下異常增強、腦水腫、蛛網(wǎng)膜下腔和紋狀體等部位異常增強等[10]。對比劑的CT值約100～300 HU，腦出血CT值為40～60 HU[11-12]，據(jù)此可加以鑒別。CIE的特征性MRI表現(xiàn)為受累腦區(qū)T2WI、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列圖像、彌散加權(quán)成像均呈高信號，而相應(yīng)位置表觀彌散系數(shù)無明顯改變，由此可與急性腦梗死鑒別[8]。MR血管成像可用于鑒別診斷CIE與急性腦卒中[10]。MR腦灌注成像聯(lián)合腦血流圖可早期、快速診斷CIE血管痙攣所致灌注不足[7]。LEONG等[3]發(fā)現(xiàn)影像學(xué)上CIE致腦水腫多表現(xiàn)為彌漫性或雙側(cè)受累；而ZEVALLOS等[2]認為CIE多為單側(cè)發(fā)病。常規(guī)CT和MRI可檢出CIE典型征象，但診斷價值有限；且部分患者并無影像學(xué)異常表現(xiàn)[8]。LEI等[13]報道，腦電圖可作為早期檢測CIE的方法，能早期診斷造影所致癲癇發(fā)作。目前尚無診斷CIE的最佳手段及“金標(biāo)準(zhǔn)”，多根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)資料進行綜合診斷。

3 發(fā)生機制

CIE發(fā)生機制尚未明確，目前主要有以下推論。

3.1 血腦屏障破壞學(xué)說 正常情況下對比劑無法透過血腦屏障進入腦脊液。但VELDEN等[14]發(fā)現(xiàn)冠狀動脈造影術(shù)后發(fā)生CIE的患者術(shù)后24 h腦脊液中碘對比劑濃度為547 μg/ml，同時血清濃度僅為129 μg/ml，表明大量碘對比劑透過受損的血腦屏障進入神經(jīng)組織并蓄積于腦脊液中。WANG等[15]經(jīng)小鼠頸內(nèi)動脈注射碘佛醇，3 h后血腦屏障通透性增加，并于6 h達頂峰、24 h恢復(fù)正常。以上結(jié)果證實對比劑可暫時性破壞血腦屏障，其原因包括：①高滲對比劑可致內(nèi)皮細胞收縮并破壞其緊密連接，進而破壞血腦屏障；血壓升高超過腦血管自動調(diào)節(jié)能力，高壓注射對比劑時管腔壓力增高，可能導(dǎo)致血管壁張力增加、緊密連接分離，致血腦屏障破裂[8]；②對比劑誘導(dǎo)內(nèi)皮素表達，增加人腦內(nèi)皮細胞通透性[3]；③低溫狀態(tài)下對比劑可能加重血腦屏障損傷[16]?？傊?，血管內(nèi)注入對比劑后破壞血腦屏障，致對比劑大量滲入腦組織，其神經(jīng)毒性直接作用于神經(jīng)細胞而影響神經(jīng)功能。碘對比劑神經(jīng)毒性可能與神經(jīng)細胞接觸濃度有關(guān)，且可通過激活受體而增加神經(jīng)元興奮性；同時其脂溶性可能進一步加重神經(jīng)毒性[8]。對比劑破壞血腦屏障，導(dǎo)致腦內(nèi)滲透壓和腦脊液水平變化，可影響顱內(nèi)壓并改變神經(jīng)細胞環(huán)境，進而影響神經(jīng)細胞功能[17]。

3.2 腦血管痙攣學(xué)說 早期動物實驗發(fā)現(xiàn)碘對比劑可促進血管短暫收縮[8]。江泓等[18]發(fā)現(xiàn)CIE患者并未發(fā)生顱內(nèi)大血管痙攣，但存在微小動脈痙攣。心腦血管疾病患者已存在腦微循環(huán)調(diào)節(jié)障礙，快速注射對比劑引起血流動力學(xué)改變，更易誘發(fā)或加重腦微小血管痙攣，進而引起短暫性腦缺血和神經(jīng)功能障礙。

3.3 其他 CIE發(fā)生可能與機體免疫反應(yīng)有關(guān)。對比劑本身可作為一種半抗原，其分子中的某些基團可與血清中的相關(guān)蛋白結(jié)合而成為完整抗原，與相應(yīng)抗體結(jié)合發(fā)生免疫反應(yīng)。對比劑可促進血管內(nèi)皮細胞釋放組胺、5-羥色胺及緩激肽等物質(zhì)，促使機體發(fā)生特異性反應(yīng)。此外，碘對比劑具有促凝作用，且其高滲性可誘發(fā)血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致血流緩慢和循環(huán)障礙，引起小動脈閉塞，促進CIE發(fā)生。

4 影響因素

4.1 個體因素 發(fā)生CIE與患者自身條件改變有關(guān)。KOCABAY等[19]報道9例冠狀動脈支架植入術(shù)后出現(xiàn)CIE，男8例、女1例，平均年齡(64.6±7.8)歲，其中8例伴高血壓、6例高脂血癥、3例糖尿病。ZEVALLOS等[2]回顧性分析針對1 578例患者的2 510例次神經(jīng)介入手術(shù)，其中11例發(fā)生CIE，男4例、女7例，中位年齡76歲，9例并發(fā)高血壓，8例高脂血癥，且術(shù)中血壓波動為CIE的誘發(fā)因素。QUINTAS-NEVES等[20]回顧性分析1970—2019年48例接受神經(jīng)血管內(nèi)治療后CIE患者，中位年齡63歲，高血壓29例、糖尿病6例、腎功能障礙5例。上述結(jié)果提示合并高血壓、糖尿病、腎功能衰竭等慢性疾病的老年人易發(fā)CIE，而性別可能并非CIE的影響因素。罹患慢性疾病的老年人存在大腦自身調(diào)節(jié)功能障礙及血腦屏障損害，對比劑進一步增加血腦屏障損害，與術(shù)中血壓波動共同誘發(fā)CIE。ZHANG等[21]通過多因素分析發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者CIE發(fā)生率是無急性腦梗死患者的4.22倍，提示急性腦梗死亦為CIE高危因素。

4.2 對比劑種類、用量和狀態(tài) 多數(shù)CIE由碘對比劑引起。POKERSNIK等[22]報道，釓對比劑亦可誘發(fā)CIE。對比劑可根據(jù)結(jié)構(gòu)分為離子型和非離子型，根據(jù)滲透壓分為高滲型、等滲型和低滲型。既往研究[1]發(fā)現(xiàn)，致死性CIE多由離子型、高滲型對比劑引發(fā)。理論上低滲型、非離子型對比劑較高滲型、離子型對比劑更安全；但亦有文獻[8,23]報道，CIE發(fā)病與對比劑離子狀態(tài)和滲透性無關(guān)。ZHANG等[21]對2 646例患者注射碘佛醇，之后7例發(fā)生CIE；對526例注射碘普胺后，5例發(fā)生CIE，提示碘普胺誘發(fā)CIE風(fēng)險高于碘佛醇。

既往文獻[24]報道，血管內(nèi)注射大劑量碘對比劑是CIE的危險因素。亦有文獻[15]報道小劑量對比劑亦能誘發(fā)CIE。還有學(xué)者[2,6]認為CIE發(fā)生與對比劑劑量無明確關(guān)聯(lián)。

5 治療方法

對既往有CIE病史或具有高危因素患者可預(yù)先采取措施，如盡量使用非離子型、低滲型對比劑，縮短操作時間并減少對比劑用量，減緩對比劑注入速度以及充分補液水化等。疑似或確診CIE時，應(yīng)立即停用對比劑，盡快完善相關(guān)檢查，排除急性腦卒中；確診后及時給予充分補液水化、利尿促排、激素抗炎、抗癲癇、脫水減輕腦水腫等對癥處理，并嚴密觀察病情變化。對嚴重腦水腫伴意識障礙、呼吸困難患者需保持其呼吸通暢，必要時行去骨瓣減壓術(shù)，以減輕腦水腫，挽救患者生命。針對糖皮質(zhì)激素對CIE的療效仍存在爭議，給予重癥患者糖皮質(zhì)激素可發(fā)揮抗炎作用[15]。早期血液透析可快速排出對比劑、減少對比劑蓄積，是治療CIE的有效措施，尤其對于腎功能障礙患者[25-26]。高健等[27]采用中醫(yī)痰邪所致中風(fēng)理論解釋CIE，并在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上配合中醫(yī)醒腦開竅等方法成功救治2例CIE患者。治療CIE的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷，避免可能加重病情的干預(yù)，并根據(jù)病情制定個體化治療方案。

6 小結(jié)

CIE造成的后果不容無視，對其發(fā)病機制仍需進一步探索。對于具有CIE高危因素患者，注射對比劑時應(yīng)采取相應(yīng)預(yù)防措施。早發(fā)現(xiàn)、早診斷，制定個體化治療方案有利于改善CIE預(yù)后。