微創(chuàng)技術(shù)在癲癇治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展▲

凌秀明

(欽州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)電生理科，廣西欽州市 535000)

【提要】 微創(chuàng)治療技術(shù)是目前臨床上治療癲癇的重要方法與手段，主要包括腦深部電刺激、射頻熱凝術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、伽馬刀等。分析討論和評價腦深部電刺激、射頻熱凝術(shù)、伽馬刀等微創(chuàng)技術(shù)治療癲癇的最新研究成果，可以為癲癇患者的治療提供更多的選擇方案。

癲癇發(fā)作主要是機體的大腦神經(jīng)元出現(xiàn)異常放電，引起短時間的大腦功能障礙所致。大腦中不同部位神經(jīng)元異常放電，其表現(xiàn)的臨床癥狀也有所不同。世界衛(wèi)生組織一直將癲癇列為需要重點防治的精神神經(jīng)疾病之一。2018年全球患癲癇人口超過5 000萬，占全球疾病總負(fù)擔(dān)的0.6%，且絕大部分的患者均來自中低收入國家。我國的癲癇患者超過900萬例，且持續(xù)遞增速度高達(dá)60萬例/年，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)200億元/年[1]。癲癇患者發(fā)病后會出現(xiàn)口吐白沫、四肢抽搐、突然意識喪失或怪叫等，但清醒后與健康人無異[2]。近年來，微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用于癲癇的治療日益增多，取得了一定的效果[3]?，F(xiàn)對微創(chuàng)技術(shù)治療癲癇的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 微創(chuàng)技術(shù)在癲癇中的臨床應(yīng)用

1.1 腦深部電刺激 藥物難治性癲癇患者，且為多灶性癲癇、致癇灶位于大腦重要功能區(qū)、無法耐受手術(shù)的患者，不適合行外科手術(shù)對致癇灶進(jìn)行切除。神經(jīng)電調(diào)控技術(shù)的快速發(fā)展給這類患者帶來新的希望，腦深部電刺激(deep brain stimulation, DBS)技術(shù)為臨床治療難治性癲癇提供了更多的選擇。DBS主要通過電刺激環(huán)路中的核團(tuán)，對目標(biāo)核團(tuán)的生理功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而影響大腦整體或局部電活動，達(dá)到治療目的。目前DBS治療時常用的刺激靶點有丘腦前核、Papez環(huán)路中的海馬。電刺激海馬和丘腦前核是安全有效的，但有不少研究者也將小腦的部分纖維以及丘腦中央中核投射于Papez環(huán)路作為DBS治療的研究靶點[4]。Fisher等[5]對110例癲癇患者進(jìn)行電極植入，將植入電極1個月后的癲癇患者隨機分為兩組，第一階段進(jìn)行雙盲隨機對照試驗，其中試驗組(DBS治療)、對照組(不進(jìn)行刺激治療)治療周期為3個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組的癲癇發(fā)作頻率顯著低于對照組(14.5%vs. 40.4%)。第一階段試驗完成后，開始第二階段試驗，即所有患者行DBS治療。研究結(jié)果顯示，在第二階段治療的第24個月，所有患者總的癲癇發(fā)作頻率降低了56%，其中發(fā)作頻率減少超過50%的患者超過一半(54%)。14例患者在6個月內(nèi)均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，短暫性電刺激而引起癲癇樣發(fā)作患者2例，所有患者在治療期間都沒有發(fā)生感染或顱內(nèi)出血，且不影響患者的認(rèn)知功能，但研究提示試驗組患者發(fā)生抑郁的概率高于對照組，臨床應(yīng)用時須警惕。Bondallaz等[6]采用海馬電刺激8例顳葉癲癇患者，結(jié)果6例患者的癲癇發(fā)作減少，且在治療期間2例患者無癲癇發(fā)作，僅2例患者癲癇發(fā)作頻率無明顯減少。 Cukiert等[7]采用電刺激9例顳葉癲癇患者的海馬，有7例患者發(fā)作頻率下降幅度≥50%，2例患者發(fā)作頻率沒有明顯改變。以上兩項研究中的患者在治療和后續(xù)的隨訪期間均沒有出現(xiàn)全面強直陣攣發(fā)作。Valentín等[8]探討了電刺激丘腦中央中核對癲癇發(fā)作的影響，納入的11例患者中全面性癲癇發(fā)作次數(shù)顯著減少者共6例，其中完全沒有發(fā)作的患者1例，發(fā)作頻率減少大于99%的患者1例。而針對額葉癲癇的分析顯示，納入的5 例患者中發(fā)作頻率下降大于一般患者的僅2例。根據(jù)上述結(jié)果，我們認(rèn)為在治療全面性癲癇方面，對丘腦中央中核進(jìn)行刺激可以達(dá)到明顯效果。同時有研究發(fā)現(xiàn)腳橋核、尾狀核、穹窿等區(qū)域具有一定的抗癲癇作用[9]。以上的臨床研究表明，針對無法進(jìn)行常規(guī)手術(shù)的藥物難治性癲癇患者采用DBS 治療可以取得較好的臨床療效，但需要警惕患者的心理狀態(tài)，減少抑郁的發(fā)生。雖然國內(nèi)外DBS相關(guān)研究均存在納入樣本數(shù)小、隨機對照研究少、刺激有效靶點和參數(shù)不統(tǒng)一等不足之處，但這些研究均顯示出DBS的治療優(yōu)勢，相信隨著研究的不斷深入，DBS治療會有更好的應(yīng)用前景。

1.2 迷走神經(jīng)刺激術(shù) 對于難治性癲癇而言，迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation,VNS)作為一種新的治療手段可以有效降低患者的發(fā)作頻率，目前在我國北京、上海、廣州等一線城市已經(jīng)得到廣泛開展和應(yīng)用。多數(shù)的臨床醫(yī)生都認(rèn)可VNS具有創(chuàng)傷小、能有效減少患者發(fā)作頻率的優(yōu)勢，對不能行切除術(shù)的難治性癲癇患者而言是一種新的有效治療手段。Gurbani等[10]研究表明，癲癇患兒在為期兩年的VNS治療后，部分類型的癲癇發(fā)作頻率能減少50%以上。國內(nèi)研究表明[11]，難治性癲癇患兒經(jīng)過1個月的VNS治療后發(fā)作頻率下降8.79%，治療1年達(dá)到56.62%，臨床治療的有效率從治療1個月的20.00%增加至治療1年的78.00%，提示VNS具有積累效應(yīng)，治療時間越長臨床療效越高。VNS 作為對藥物難治性癲癇的姑息治療，因其昂貴的治療費用，很多臨床醫(yī)生認(rèn)為其不合適作為一線治療的首選方案，但應(yīng)用這一治療方案能帶來很大的裨益。Oliveira等[12]采用生活質(zhì)量評分量表對VNS 治療的癲癇患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評估，表明VNS治療后無論癲癇發(fā)作次數(shù)還是患者的身體、情緒健康、抑郁和記憶功能等方面均有顯著的改善，大大提高了患者生活質(zhì)量。有研究探討了VNS與抗癲癇藥物對患者生存質(zhì)量的影響[13]，表明與抗癲癇藥物相比，不管VNS對癲癇發(fā)作的次數(shù)是否改變，其對患者的認(rèn)知功能均無負(fù)面影響，甚至對患者的情緒和認(rèn)知具有改善的作用。因此，我們認(rèn)為在選擇是否開始或繼續(xù)進(jìn)行VNS 治療時，除去費用方面的原因，還應(yīng)綜合考慮VNS帶來的益處。

1.3 SEEG引導(dǎo)下的射頻熱凝術(shù) 隨著立體定向腦電圖技術(shù)(stereoelectroencephalography，SEEG) 的發(fā)展，SEEG電極植入患者后不僅可以對致癇區(qū)進(jìn)行有效的監(jiān)測定位，還可以對致癇灶采用射頻熱凝術(shù)治療。SEEG主要是利用微創(chuàng)手術(shù)將電極植入顱內(nèi)，可以及時有效地觀察到引起癲癇的異常放電起始灶以及擴散時的變化。近5年來，臨床上很多學(xué)者均認(rèn)可SEEG電極植入在評估癲癇患者術(shù)前狀態(tài)的效果[14]，關(guān)于SEEG引導(dǎo)下射頻熱凝毀損治療癲癇的報道已有不少。鄧劼等[15]觀察采用SEEG引導(dǎo)下射頻熱凝術(shù)治療71例兒童藥物難治性癲癇的效果和安全性，每位患兒植入5～14根顱內(nèi)電極，治療后發(fā)生一過性神經(jīng)功能損傷的患兒8例，在隨訪期間共有2例患兒失訪，在最后一次隨訪時有65.2%的患兒無癲癇發(fā)作，26.1%的患兒癲癇發(fā)作頻率下降大于50%，射頻熱凝術(shù)治療后隨訪時間超過1年的患兒中有59.5%無癲癇發(fā)作。對結(jié)果進(jìn)行單因素分析表明，射頻熱凝術(shù)的治療效果和電極植入方案有關(guān)，與患兒病程、年齡、癲癇發(fā)作類型、MRI陰性無關(guān)。研究提示，SEEG引導(dǎo)下射頻熱凝術(shù)治療兒童藥物難治性癲癇是安全、有效的，且為體積小或病灶位置較深、累及功能區(qū)、多發(fā)病灶、MRI呈陰性的癲癇患者提供了新的治療選擇，可以有效幫助醫(yī)生制訂切除性手術(shù)方案和進(jìn)行有效的療效評估。

1.4 伽馬刀手術(shù) 目前臨床上對于伽馬刀治療難治性癲癇的研究還存在一定的爭議，研究結(jié)果也各有不同。伽馬刀是目前立體定向放射外科的一種重要治療方法，其治療原理是通過單次高劑量放射生物學(xué)效應(yīng)，準(zhǔn)確聚焦于靶點容積內(nèi)，以此來破壞病灶或者在功能上抑制細(xì)胞活性來達(dá)到治療效果[16]。王永才等[17]評估了伽馬刀治療顳葉內(nèi)側(cè)癲癇的治療效果和并發(fā)癥發(fā)生率，在治療的13例癲癇患者中，除1例患者因意外死亡，其余12例患者治療后12個月的癲癇控制滿意率為66.7%，1年后滿意率達(dá)到75.0%。但此研究結(jié)果與張杰等[18]研究結(jié)果相反，即對于顳葉癲癇患者來說，手術(shù)治療效果更優(yōu)，而伽馬刀治療癲癇的緩解率低且相關(guān)的并發(fā)癥也比較多，認(rèn)為目前將伽馬刀當(dāng)作顳葉癲癇的常規(guī)治療還不成熟。另一項研究也顯示伽馬刀治療顳葉癲癇患者的有效率較低[19]。

2 癲癇治療的基礎(chǔ)研究

2.1 納米技術(shù) 隨著立體定位系統(tǒng)和微創(chuàng)技術(shù)的快速發(fā)展，微創(chuàng)手術(shù)在癲癇的治療中已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但仍然存在很多問題，目前臨床上藥物治療仍是癲癇的一線治療方案。近年來為有效解決傳統(tǒng)藥物治療癲癇所遇到的困難，許多研究者將納米技術(shù)應(yīng)用于癲癇的治療中，并取得一定的成果，新型納米載藥系統(tǒng)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用已逐漸得到認(rèn)可[20-21]。以色列的研究者利用DNA折疊結(jié)構(gòu)制造出空腔殼結(jié)構(gòu)的納米機器人，先將藥物用氧化鐵顆?！版i住”，置入納米機器人空腔殼結(jié)構(gòu)內(nèi)，再用電磁鐵加熱后將DNA結(jié)構(gòu)的殼破壞并釋放藥物。臨床上可以通過納米機器人來有效地控制藥物在一段時間內(nèi)并于特定的位置釋放，而對于小劑量藥物可以有效定點釋放以提高藥物利用率[22]。這種納米機器人對抑郁癥、精神分裂以及注意力缺乏等大腦疾病有很好的療效。目前臨床上采用的抗癲癇藥物可以有效地通過血腦屏障，其主要目的是使P-糖蛋白等外泵蛋白的底物較容易被泵回血液中，但易產(chǎn)生耐藥性而導(dǎo)致效果不佳[23]。新型納米載藥系統(tǒng)利用聚集超聲、磁性等方法可以有效地增強目的病灶的藥物濃度，減少耐藥性的發(fā)生。

2.2 低劑量伽馬刀 目前研究認(rèn)為，伽馬刀治療癲癇的主要作用機制可能是通過影響大腦中神經(jīng)元膜的信號傳導(dǎo)、離子通道、遞質(zhì)平衡、細(xì)胞活性或者直接損傷細(xì)胞等來抑制異常放電的發(fā)生，多數(shù)研究者認(rèn)為這種機制可能是一種或幾種因素協(xié)同作用而產(chǎn)生的。李衛(wèi)泊等[24]采用低劑量的伽馬刀治療癲癇大鼠，發(fā)現(xiàn)癲癇大鼠的海馬和額葉皮層的亞單位蛋白NR1、NR2A及NR2B表達(dá)水平顯著升高，低劑量伽馬刀會減少癲癇大鼠皮層及海馬NMDA受體亞基表達(dá)，從而抑制癲癇發(fā)作。尹昱等[25]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量的伽馬刀對癲癇大鼠的皮層及海馬神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)游離的鈣離子通道有顯著影響，同時發(fā)現(xiàn)低劑量伽馬刀可以有效地改善大腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)，從而發(fā)揮抗癲癇作用，還可以有效改善認(rèn)知障礙。

3 小 結(jié)

近十年來，微創(chuàng)技術(shù)在治療癲癇等精神神經(jīng)疾病方面取得了很大的進(jìn)展，但仍存在諸多不足，首先是治療后患者出現(xiàn)抑郁傾向，而且在評價治療效果時評判標(biāo)準(zhǔn)也不一致。同時微創(chuàng)手術(shù)的影響因素還需要進(jìn)一步的研究。但從癲癇的微創(chuàng)治療發(fā)展來看，還需全面分析癲癇微創(chuàng)治療的長期效果及相關(guān)影響因素，進(jìn)一步提高癲癇的治療效果。