慢性子宮內(nèi)膜炎的病因及微創(chuàng)診治技術(shù)的研究進(jìn)展▲

李 榮 黃 琳

(南寧市第二人民醫(yī)院生殖中心，廣西南寧市 530031)

【提要】 慢性子宮內(nèi)膜炎(CE)是一種持續(xù)存在的子宮內(nèi)膜炎癥，組織病理學(xué)表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜間質(zhì)漿細(xì)胞浸潤，臨床癥狀輕微或無癥狀，臨床上多由HE染色結(jié)合免疫組化CD138作為診斷依據(jù)。盡管抗生素仍是目前治療CE的主要方法，但微創(chuàng)技術(shù)的迅猛發(fā)展對CE的診治已取得了可喜的進(jìn)步，應(yīng)用前景廣闊。

慢性子宮內(nèi)膜炎(chronic endometritis，CE)是一種持續(xù)存在的子宮內(nèi)膜炎癥。CE患者常無典型的臨床表現(xiàn)或癥狀輕微，部分患者僅有白帶增多、盆腔疼痛、異常子宮出血等表現(xiàn)，臨床上容易漏診或誤診。CE與不孕癥、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent miscarriage，RM)及反復(fù)移植失敗(recurrent implantation failure，RIF)的相關(guān)性研究已成為近年來輔助生殖領(lǐng)域的熱點(diǎn)，但目前尚無明確的病因、診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)其與輔助生殖預(yù)后的相關(guān)性也存在爭議?，F(xiàn)對CE的病因及其微創(chuàng)診療技術(shù)作一綜述。

1 CE的致病原因

1.1 微生物感染

1.1.1 正常子宮微生物群 既往普遍認(rèn)為宮腔是無菌環(huán)境，但以不孕癥及婦科疾病患者作為對照組進(jìn)行觀察研究，發(fā)現(xiàn)健康婦女的宮腔存在微生物環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)[1-2]，正常宮腔的微生物群落主要以乳酸菌為主，并且認(rèn)為乳酸桿菌占比達(dá)90%以上有利于孕婦的妊娠結(jié)局。另有研究認(rèn)為[3-5]，乳酸桿菌菌群主要分布于陰道及宮頸，在宮腔及輸卵管內(nèi)，乳酸桿菌并非主導(dǎo)菌群，不動桿菌、假單胞菌和叢毛單胞菌科才是占據(jù)優(yōu)勢地位的菌群。上述研究結(jié)果提示，宮腔微生物群分布及對菌群進(jìn)行干預(yù)是否與妊娠結(jié)局相關(guān)，仍需更多的臨床研究證實(shí)。

1.1.2 CE的微生物群 目前仍認(rèn)為微生物感染是CE的主要致病原因，臨床上經(jīng)過經(jīng)驗(yàn)性的抗生素治療后大部分患者的內(nèi)膜炎性指標(biāo)均能轉(zhuǎn)陰，因此認(rèn)為抗菌治療有效。CE的最常見病原體是糞腸球菌、腸桿菌科細(xì)菌、鏈球菌、葡萄球菌、陰道加德納菌、支原體，以及其他與性傳播感染相關(guān)的病原體，如解脲支原體、沙眼衣原體和淋病奈瑟菌等[6]。有研究認(rèn)為[7]，乳酸菌的中位相對豐度在CE患者中顯著降低，而傳統(tǒng)觀念認(rèn)為陰道上行性感染是細(xì)菌的主要傳播來源。一項(xiàng)研究[3]通過對438例CE患者的子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行微生物培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)73.0%的內(nèi)膜組織培養(yǎng)出病原體，而僅有32.6%的內(nèi)膜組織培養(yǎng)出與陰道相同的微生物。由此可見，CE宮腔菌群來源和感染方式尚不完全明了。

1.2 免疫反應(yīng)及炎性因子的參與 正常情況下，B細(xì)胞占正常子宮內(nèi)膜中淋巴細(xì)胞群的比例不到1%，而且主要存在于子宮內(nèi)膜基底層，在抗原刺激下可分化為漿細(xì)胞。漿細(xì)胞是一種競爭性免疫細(xì)胞，可以產(chǎn)生多種抗體而導(dǎo)致免疫微環(huán)境的失調(diào)，并且影響內(nèi)膜的容受性。有研究報(bào)告[8]顯示，IL-11作為多功能的抗炎因子，CE組患者子宮內(nèi)膜IL-11的表達(dá)較非CE組患者明顯下調(diào)，提示CE可能通過下調(diào)IL-11的表達(dá)影響內(nèi)膜容受。

1.3 子宮內(nèi)膜異位癥 Takebayashi等[9]發(fā)現(xiàn)，CE在子宮內(nèi)膜異位癥組的發(fā)病率為52.94%，而在非子宮內(nèi)膜異位癥組的發(fā)病率為27.02%，認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥和CE具有相關(guān)性。研究表明[10]，約40%的子宮內(nèi)膜異位癥患者同時(shí)存在CE，然而目前尚無有力證據(jù)證明子宮內(nèi)膜異位癥和CE之間有完整的因果關(guān)系，相關(guān)致病機(jī)制也不明確。CE和子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病均有免疫因子參與，且可能會出現(xiàn)類似的臨床癥狀，如盆腔疼痛、異常子宮出血等，因此建議有臨床癥狀的子宮內(nèi)膜異位癥患者應(yīng)排除CE的存在。

2 CE的診斷

2.1 子宮內(nèi)膜活檢

2.1.1 傳統(tǒng)HE染色 目前，HE染色下找到漿細(xì)胞是組織病理學(xué)上診斷CE的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還可見子宮內(nèi)膜黏膜表層水腫樣改變、間質(zhì)細(xì)胞密度增加、腺上皮細(xì)胞和間質(zhì)中成纖維細(xì)胞成熟分離。但HE染色下的漿細(xì)胞容易與其形態(tài)相似的子宮內(nèi)膜中間質(zhì)纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞混淆，導(dǎo)致辨認(rèn)困難，增加診斷難度。

2.1.2 免疫組織化學(xué)染色 2011年提出采用免疫組織化學(xué)漿細(xì)胞標(biāo)記物CD138作為CE的診斷依據(jù)[11]。相比于傳統(tǒng)的 HE染色，采用CD138作為漿細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，可顯著提高CE診斷的靈敏度和準(zhǔn)確性。目前臨床上推薦采用HE染色漿細(xì)胞和免疫組織化學(xué)CD138聯(lián)合診斷CE。

2.1.3 染色和計(jì)數(shù) 目前對內(nèi)膜漿細(xì)胞尚無統(tǒng)一的計(jì)數(shù)方法和標(biāo)準(zhǔn)。漿細(xì)胞通常不存在于子宮內(nèi)膜，部分學(xué)者認(rèn)為檢查整個標(biāo)本發(fā)現(xiàn)一個或多個漿細(xì)胞即可診斷為CE，但也有學(xué)者認(rèn)為正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞間偶爾也會有少量漿細(xì)胞浸潤，至少1/3的內(nèi)膜組織切片上有多于5個漿細(xì)胞浸潤才能診斷CE。結(jié)合這兩種計(jì)數(shù)方法，Liu等[12]認(rèn)為，計(jì)數(shù)法可能會高估CE的患病率，與每10個高倍視野的細(xì)胞計(jì)數(shù)和總體細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，使用每單位面積的漿細(xì)胞計(jì)數(shù)(密度法)具有最低的觀察者變異性。采用密度法診斷[12]RM、RIF和不孕癥患者中CE的患病率分別為10.8%、7.7%和10.4%，與生育的受試者(5.0%)相比沒有顯著性增高。因此仍需更多的研究結(jié)果形成共識，以規(guī)范診斷方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.4 子宮內(nèi)膜活檢的時(shí)機(jī) 子宮內(nèi)膜活檢時(shí)機(jī)在各研究中仍存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，與黃體期相比，卵泡期的漿細(xì)胞數(shù)量和密度更高。卵泡期漿細(xì)胞增多的原因尚不清楚，但可能與子宮內(nèi)膜厚度、接近月經(jīng)期或生理免疫細(xì)胞遷移有關(guān)。另外部分學(xué)者選擇在黃體期尤其是著床期進(jìn)行內(nèi)膜活檢，黃體期漿細(xì)胞數(shù)目穩(wěn)定，影響因素少，但正常分泌期內(nèi)膜腺上皮水腫樣改變和間質(zhì)細(xì)胞密度增加，也增加了辨別漿細(xì)胞的難度。臨床上建立統(tǒng)一的子宮內(nèi)膜活檢時(shí)機(jī)有利于評估抗生素治療效果、減少漏診、避免過度診斷和抗菌藥物干預(yù)。

2.2 宮腔鏡 宮腔鏡檢查是診斷CE的重要方法。使用宮腔鏡檢查時(shí)，醫(yī)生可以直視宮腔內(nèi)的病變，能發(fā)現(xiàn)超聲不能探及的病灶。CE在宮腔鏡下的常見表現(xiàn)：內(nèi)膜出血點(diǎn)、局灶性充血、子宮內(nèi)膜彌漫性充血、子宮內(nèi)膜血管擴(kuò)張、子宮內(nèi)膜息肉樣增生、子宮內(nèi)膜息肉、微息肉或?qū)m腔黏液等。關(guān)于宮腔鏡診斷CE有較多文獻(xiàn)報(bào)道[14-16]，目前認(rèn)為宮腔鏡診斷CE的靈敏度為16.7%～98.4%，特異度為56.2%～99.9%，這些結(jié)果顯示不同學(xué)者的宮腔鏡診斷靈敏度和特異度存在較大的差異，考慮可能與沒有規(guī)范的宮腔鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。Ianieri等[16]試圖建立一個宮腔鏡評分系統(tǒng)，針對以上幾個癥狀體征進(jìn)行綜合評分，評分結(jié)果靈敏度為62.8%，特異度為91.7%，陽性預(yù)測值為88.8%，陰性預(yù)測值為70.1%。

沈豪飛等[14]的研究顯示，反復(fù)移植失敗組中的宮腔鏡下對CE診斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為57.1%、39.4%、16.7%和81.3%，認(rèn)為宮腔鏡檢查不能替代CD138免疫組化染色，針對具有CE高危因素的患者應(yīng)首選CD138免疫組化染色進(jìn)行檢查。在對不孕癥合并CE患者的診斷中，歐思嫻等[17]實(shí)施宮腔鏡聯(lián)合CD138診斷，可獲得較高的檢出率。因此建議宮腔鏡可作為臨床輔助診斷方式，但仍需組織病理學(xué)確診。然而，也有研究數(shù)據(jù)表明，宮腔鏡RIF和RM均有一定的相關(guān)性[18]。因此宮腔鏡下可見內(nèi)膜異常表現(xiàn)而內(nèi)膜組織活檢陰性的情況下，應(yīng)引起臨床的重視。

2.3 內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù) 內(nèi)鏡窄帶成像(narrow-band imaging, NBI)技術(shù)是利用窄帶干涉藍(lán)綠濾光片產(chǎn)生的藍(lán)綠窄帶光波，在這種光波下可以更清晰地顯示病變部位的表面結(jié)構(gòu)和微血管生長情況。正常子宮內(nèi)膜在NBI觀察下黏膜表層血管呈暗紅色，黏膜下血管呈藍(lán)色，而且NBI不需要噴灑染色劑，染色效果通過光的濾過就能實(shí)現(xiàn)[19]。早前已有學(xué)者采用前瞻性對照設(shè)計(jì)的方法對395例接受宮腔鏡檢查的患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明宮腔NBI對區(qū)分正常和異常子宮內(nèi)膜組織病理學(xué)的特異度和陰性預(yù)測值較高，可極大地減少不必要的黏膜活檢或避免在錯誤區(qū)域進(jìn)行取材活檢[20]。還有學(xué)者采用前瞻性對照設(shè)計(jì)的方式對209例子宮異常出血患者進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比傳統(tǒng)的宮腔鏡檢查技術(shù)，宮腔NBI檢查能顯著提高子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的診斷靈敏度[21]。這些結(jié)果表明宮腔NBI技術(shù)能更好地診斷CE。

2.4 無創(chuàng)檢測經(jīng)血FAMG 子宮內(nèi)膜活檢是有創(chuàng)檢查，基于對無創(chuàng)檢測的研究，部分學(xué)者提出[22]使用生育α2微球蛋白(fertility α2-microglobulin，F(xiàn)AMG) 作為CE的特異性指標(biāo)，方法是收集月經(jīng)期血液標(biāo)本并檢測FAMG含量。經(jīng)血中FAMG的減少常見于CE和黃體期缺陷患者，除了絕對的低孕激素血癥和黃體期缺陷外，在所有CE的婦女中檢測到異常低的FAMG，可以將其作為估計(jì)子宮內(nèi)膜功能狀態(tài)的簡單方法。目前關(guān)于FAMG的相關(guān)文獻(xiàn)較少，還需進(jìn)一步的研究和前瞻性的試驗(yàn)。

3 CE的治療

3.1 宮腔灌注治療 部分學(xué)者認(rèn)為宮腔灌注治療可以改善宮腔內(nèi)微環(huán)境，改善內(nèi)膜血流，提高胚胎著床率及改善妊娠結(jié)局，臨床常用的藥物有人絨毛膜促性腺激素、集落刺激因子、富血小板血漿、生長激素及抗生素等[23]。對口服抗生素效果不佳的CE患者，局部宮腔灌注抗生素或許可以改善宮腔環(huán)境，但關(guān)于宮腔灌注治療方面尚無更多證據(jù)和報(bào)道，仍需更進(jìn)一步的臨床研究探索。

3.2 針刺聯(lián)合中醫(yī)藥治療 CE的病情較頑固，反復(fù)發(fā)作，常規(guī)治療的遠(yuǎn)期效果不理想，因此臨床上也采用針刺聯(lián)合中醫(yī)藥治療。常雪利[24]使用針刺配合微波照射治療47例慢性盆腔炎患者，其中包括CE患者。治療3個療程后，治愈15例，顯效20例，有效10例，無效2例，有效率占95.74%。還有學(xué)者報(bào)道使用中醫(yī)藥綜合療法聯(lián)合全息針刺整體治療99例CE患者，療程結(jié)束后患者基本治愈93例，好轉(zhuǎn)4例，無效2例[25]。這些結(jié)果提示中醫(yī)藥方法治療CE也有一定的效果。

3.3 中藥保留灌腸治療 有研究報(bào)道使用益氣化瘀調(diào)沖方灌腸治療27例CE患者，治療后中醫(yī)證候積分、TNF-α及IL-6水平均較治療前降低，顯示出較好的治療效果[26]。還有研究使用中藥保留灌腸配合微波治療CE患者，結(jié)果也取得較好的臨床療效[27]，這些研究表明中藥保留灌腸對CE有較好的療效。

3.4 抗生素治療 由于多西環(huán)素抗菌譜廣，適用于細(xì)菌、支原體等，故目前仍被作為臨床上一線用藥。有報(bào)道[28]經(jīng)多西環(huán)素(200 mg/d)治療14 d后，CE的治愈率達(dá)92.3%；經(jīng)二線方案左氧氟沙星(400 mg/d)和甲硝唑(500 mg/d)聯(lián)合用藥治療后，總治愈率為99.1%。也有專家建議針對病原體培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行針對性的抗生素治療，如采用阿莫西林聯(lián)合克拉維酸治療革蘭陽性菌，采用環(huán)丙沙星治療革蘭陰性菌；對于病理上診斷為CE但內(nèi)膜病原體培養(yǎng)為陰性者，則采用環(huán)丙沙星、多西環(huán)素和甲硝唑三種抗生素聯(lián)合治療；肉芽腫性 CE 則需抗結(jié)核治療[29]。

4 CE與生殖的相關(guān)性

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，移植前胚胎檢測技術(shù)的成熟，妊娠成功率逐漸進(jìn)入平臺期。在排除胚胎因素的情況下，內(nèi)膜因素已成為篩選移植整倍體胚胎的重要研究方向，因此近幾年來CE也成為輔助生殖技術(shù)專業(yè)的關(guān)注熱點(diǎn)之一。著床過程包括幾個不同的階段，如子宮內(nèi)膜蛻膜化，胚胎貼附、黏附、滲透和滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲。這些過程受到免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的精細(xì)調(diào)控。近年來的研究表明[30-31]，CE可能通過損害蛻膜化和改變涉及子宮內(nèi)膜容受性蛋白(如細(xì)胞因子、生長因子和凋亡蛋白)的表達(dá)而對著床產(chǎn)生負(fù)面影響。

多項(xiàng)研究表明[32-34]，CE和RIF及RM關(guān)系密切。McQueen等[33]研究顯示，在進(jìn)行體外受精助孕結(jié)局中，治愈的CE婦女與未患CE的婦女相比，在持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率、臨床妊娠率和種植率方面相似；與持續(xù)性CE患者相比，治愈的CE患者的持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率、臨床妊娠率和種植率更高。認(rèn)為CE治療可改善復(fù)發(fā)性種植失敗患者的體外受精結(jié)果。Li等[31]對324例RM患者和200例RIF患者進(jìn)行回顧性分析，所有反復(fù)生殖失敗患者中CE的總體患病率為10.5%，其中RM患者的CE患病率為10.4%，RIF患者的CE患病率為10.5%。這表明CE是反復(fù)妊娠丟失的原因之一。Alecsandru等[34]發(fā)現(xiàn)，在107個復(fù)發(fā)性妊娠丟失患者中，CE的患病率為56%，在接下來的妊娠中，未患CE組和未進(jìn)行CE治療組的活產(chǎn)率分別是87.1%和67.6%。以上研究顯示，CE的存在可能會影響子宮內(nèi)膜容受性或母胎耐受性，但該結(jié)論仍需要更多的臨床研究證實(shí)。

CE與生殖的相關(guān)性已得到認(rèn)可，目前仍缺少共識去建立一個統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以指導(dǎo)臨床的應(yīng)用，仍需更多前瞻性研究及大數(shù)據(jù)回顧分析，以便更有深度地探討CE的致病機(jī)制、診斷和治療。對RM和RIF患者，子宮內(nèi)膜炎的篩查和干預(yù)與生殖預(yù)后的相關(guān)性仍需更多的關(guān)注和研究，而微創(chuàng)診療技術(shù)的運(yùn)用將為CE的診治和臨床研究提供重要的支持。