腸系膜上動脈介入置管溶栓治療對肝硬化合并門靜脈血栓患者肝功能和凝血功能的影響▲

陳家莊 陳廣林 黎振林

(玉林市紅十字會醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西玉林市 537000)

門靜脈血栓是累及門靜脈系統(tǒng),發(fā)生在門靜脈主干及腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈的血栓，是肝硬化失代償期一種少見但嚴(yán)重的并發(fā)癥[1]。肝硬化合并門靜脈血栓發(fā)生率為10%～25%[2-3]。目前對于肝硬化合并門靜脈血栓的治療方式仍存在較大爭議。經(jīng)腸系膜上動脈介入置管溶栓治療是利用血液回流途徑將溶栓劑運(yùn)送至門靜脈系統(tǒng)血栓所在部位，從而達(dá)到治療門靜脈血栓的目的。有學(xué)者[4]報道了經(jīng)腸系膜上動脈介入置管溶栓治療急性廣泛門靜脈血栓，具有良好的效果，且隨訪1年無血栓復(fù)發(fā)。為此，本研究探討腸系膜上動脈介入置管溶栓治療對有急性癥狀的肝硬化合并門靜脈血栓患者肝功能和凝血功能的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 研究對象為2017年1月至2019年12月玉林市紅十字會醫(yī)院消化內(nèi)科有急性癥狀的肝硬化合并門靜脈血栓的60例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2009年西安全國傳染病與寄生蟲病學(xué)術(shù)會議肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)及門脈高壓癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)能配合完成治療；(3)所有患者均知情同意本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受過抗凝、取栓、門靜脈支架置入等治療者；(2)合并心功能衰竭、呼吸功能衰竭、惡性腫瘤、精神性疾病、有抗凝禁忌證或不能配合者。將入選患者隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 術(shù)前常規(guī)給予降門脈壓、護(hù)肝及對癥支持治療，有嚴(yán)重食管胃底靜脈曲張者先行內(nèi)鏡治療，預(yù)防消化道出血，完善血清相關(guān)檢查。

1.2.1 對照組 采用單一抗凝法。皮下注射低分子肝素鈣(河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063910)3 000～5 000 IU，2次/d，連續(xù)應(yīng)用7 d；停用低分子肝素后繼續(xù)口服華法林鈉片(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021314)6個月，將國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)調(diào)整至2～3。

1.2.2 試驗(yàn)組 采用腸系膜上動脈介入置管溶栓+口服華法林治療。通過Seldinger法由右側(cè)股動脈穿刺后，置入5F管鞘，經(jīng)鞘將多側(cè)孔溶栓導(dǎo)管置入腸系膜上動脈。經(jīng)溶栓導(dǎo)管首次給予500 000 IU尿激酶，之后每次泵入尿激酶1 000 000 IU。3 d后給予腸系膜上動脈造影復(fù)查，若顯影恢復(fù)正常則結(jié)束溶栓，反之繼續(xù)溶栓治療5 d后，繼續(xù)造影復(fù)查，至正常后拔除導(dǎo)管。溶栓期間密切監(jiān)測患者凝血指標(biāo)，必要時給予胃腸減壓、補(bǔ)液等對癥治療。溶栓后繼續(xù)口服華法林鈉片6個月，將INR調(diào)整至2～3。服藥期間注意不能服用其他的口服抗凝藥物如達(dá)比加群酯、利伐沙班等，勿隨便更改日常的飲食習(xí)慣，食用某些食物的同時需要調(diào)整華法林的INR。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法 分別于治療前、治療7 d后檢查患者凝血功能指標(biāo)及治療前、治療6個月后檢查血常規(guī)指標(biāo)、肝功能指標(biāo)，統(tǒng)計兩組患者治療后上消化道出血情況。收集所有患者入院后次日清晨空腹時的靜脈血，采用全自動血液分析儀(德國西門子公司，XE-2000)檢測血常規(guī)指標(biāo)：白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)；用全自動生化檢測儀(日本日立公司， RL-7600D)檢測肝功能指標(biāo)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、間接膽紅素(indirect bilirubin, IBIL)；采用Stago Compact全自動血凝檢測儀(Stago公司)檢測凝血功能指標(biāo)：凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)、INR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，同組治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，兩組間比較用兩個獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前、治療7 d后凝血功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的PT、APTT、INR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療7 d后，兩組PT、INR均長/高于治療前，且試驗(yàn)組PT長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；而兩組APTT、INR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前、治療7 d后凝血功能指標(biāo)比較 (x±s)

2.2 治療前、治療6個月后血常規(guī)指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的WBC、Hb、PLT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療6個月后，兩組WBC、Hb、PLT水平均高于治療前，且試驗(yàn)組PLT水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；而兩組WBC、Hb水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前、治療6個月后血常規(guī)指標(biāo)比較 (x±s)

2.3 治療前、治療6個月后ALT、AST、ALP、ALB指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的ALT、AST、ALP、ALB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療6個月后，兩組ALT、AST、ALP水平均較治療前降低，ALB水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，且試驗(yàn)組ALT、AST、ALP水平均顯著低于對照組，ALB水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前、治療6個月后ALT、AST、ALP、ALB指標(biāo)比較 (x±s)

續(xù)表4

2.4 治療前、治療6個月后TBIL、DBIL、IBIL指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的TBIL、DBIL、IBIL水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療6個月后，試驗(yàn)組TBIL、DBIL水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；兩組IBIL水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前、治療6個月后TBIL、DBIL、IBIL指標(biāo)比較 (x±s，μmol/L)

2.5 治療后上消化道出血情況 治療后對照組患者中有8例發(fā)生上消化道出血，發(fā)生率為26.67%(8/30)，與試驗(yàn)組上消化道出血率10.00%(3/30)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.781，P=0.181)。

3 討 論

肝硬化合并門靜脈血栓往往具有隱匿性，多在體檢或肝癌篩查過程中偶然發(fā)現(xiàn)，需要將其與惡性腫瘤引起的癌栓相鑒別。門靜脈血栓會增加肝硬化患者的遠(yuǎn)期死亡、出血、急性腎損傷和肝移植后死亡等風(fēng)險[5-7]。目前，門靜脈血栓治療方式較多，但效果均不太理想，對于抗凝的獲益與相關(guān)風(fēng)險之間仍存在較多爭議。本研究在兩組患者的血常規(guī)指標(biāo)檢測中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后兩組患者的WBC、Hb、PLT水平均升高，且對照組PLT水平顯著低于試驗(yàn)組(均P<0.05)?？鼓腿芩ㄖ委熀蠡颊叩腤BC、Hb、PLT水平升高，考慮與治療門靜脈血栓后門脈壓下降、脾功能亢進(jìn)好轉(zhuǎn)相關(guān)。本研究中，試驗(yàn)組治療6個月后的ALT、AST、ALP水平均顯著低于對照組， ALB水平則明顯高于對照組(均P<0.05)，提示采用腸系膜上動脈介入置管溶栓+口服華法林治療，可以較好地改善患者的肝功能指標(biāo)。這可能與術(shù)后肝動脈血流量增加有關(guān)，溶栓導(dǎo)管置入腸系膜上動脈并泵入尿激酶，血液回流至門靜脈，可有效改善患者肝臟營養(yǎng)狀況，從而消除門靜脈血流量降低對肝功能的負(fù)面影響[8]。ALT、AST在一定程度上可以反映肝細(xì)胞損傷的程度，是人體肝臟功能的“晴雨表”，機(jī)體出現(xiàn)異常[9-10]時其發(fā)生變化，而ALP則與膽汁淤積有關(guān)，90%肝病患者ALP水平升高[11-12]，但不會超過正常上限的2.5倍，這些指標(biāo)在一定程度上反映肝臟功能情況，但單一指標(biāo)不足以作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要以綜合角度結(jié)合實(shí)踐分析病情。另外，試驗(yàn)組TBIL、DBIL水平也從超標(biāo)降到正常值，且均顯著低于對照組(均P<0.05)，提示病情得到進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療7 d后均表現(xiàn)出PT延長、INR增高，考慮與抗凝藥物、溶栓藥物相關(guān)，另外患者肝硬化病情、肝功能損傷加重，均可導(dǎo)致PT延長和INR增高。目前抗凝藥物在肝硬化合并門靜脈血栓中的應(yīng)用安全性高，抗凝治療不僅可以預(yù)防血栓的病情發(fā)展和出現(xiàn)多種急性并發(fā)癥，還可以使閉塞的血管重新暢通，改善肝臟的血液供應(yīng)，防止肝功能的惡化[13]。 國外一項(xiàng)研究顯示[14]，對門靜脈血栓患者行抗凝治療，血栓再通率達(dá)到42%～100%，治療效果較佳，與國內(nèi)多項(xiàng)報道基本相符。李卿等[15]報道抗凝治療肝硬化合并門靜脈血栓可減少血栓體積，再通率達(dá)到70%，安全性較高；張德成[16]研究結(jié)果顯示，對肝硬化合并門靜脈血栓行抗凝治療，約40%患者的阻塞血管疏通，沒有增加出血風(fēng)險。本研究顯示兩組APTT、INR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，提示腸系膜上動脈介入置管溶栓同藥物抗凝的安全性無顯著差別。兩組上消化道出血率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，考慮溶栓未增加肝硬化合并門靜脈血栓患者的上消化道出血的風(fēng)險，是相對安全有效的治療方法。但肝硬化患者凝血功能異?？赡軙娱L凝血時間，增加出血風(fēng)險，所以還難以真實(shí)反映抗凝效果[17-18]。溶栓治療使得尿激酶通過生理血流途徑，增加尿激酶的流經(jīng)范圍，顯著提高了局部藥物濃度，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，便于通過造影監(jiān)測血栓溶解、藥物劑量的調(diào)整，有效降低了溶栓藥物導(dǎo)致的上消化道出血風(fēng)險，術(shù)后口服華法林，可有效防止復(fù)發(fā)。整體上來說，采用腸系膜上動脈介入置管溶栓+口服華法林治療，改善了肝硬化合并門靜脈血栓患者的肝功能，在一定程度上延長了凝血時間，但凝血時間仍在可控的安全范圍之內(nèi)。

綜上所述，腸系膜上動脈介入置管溶栓治療較皮下注射低分子肝素過渡口服華法林治療方案對改善肝硬化合并門靜脈血栓患者的肝功能效果更好，而對凝血功能的影響與單一抗凝治療無明顯差別，且未增加上消化道出血的風(fēng)險，可以作為治療肝硬化合并門靜脈血栓的安全、有效的方案之一。