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    鹽酸埃羅替尼的合成工藝改進(jìn)

    2021-08-13 06:16:56趙臣康蔡志強(qiáng)
    合成化學(xué) 2021年6期
    關(guān)鍵詞:埃羅甲酰胺中間體

    趙臣康, 蔡志強(qiáng)*, 李 帥

    (1. 沈陽(yáng)工業(yè)大學(xué) 石油化工學(xué)院遼寧省芳烴下游精細(xì)化工專業(yè)技術(shù)創(chuàng)新中心,遼寧 遼陽(yáng) 111003;2. 山東省藥學(xué)科學(xué)院 化學(xué)藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東 濟(jì)南 250101)

    鹽酸埃羅替尼[1]是由美國(guó)OSI公司與羅氏旗下基因泰克公司共同研制開發(fā)的一種抗腫瘤新藥[2]。2004年11月18日通過FDA審批在美國(guó)上市[3],2005年9月19日獲歐盟批準(zhǔn)上市,主要作為二線或三線藥物用于治療晚期或其它治療方案無效的非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)患者。2005年9月13日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于胰腺癌的治療。2007年美國(guó)羅氏公司宣布鹽酸埃羅替尼在中國(guó)上市。2013年,F(xiàn)DA批準(zhǔn)埃羅替尼作為攜帶EGFR突變轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的一線治療藥物。埃羅替尼靶向可逆并選擇性作用于酪氨酸激酶受體的表皮生長(zhǎng)因子受體亞型(EGFR-TK),其作用機(jī)制是在細(xì)胞內(nèi)與底物競(jìng)爭(zhēng),抑制EGFR-TK磷酸化,阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),誘導(dǎo)其調(diào)亡[4]。臨床研究顯示該藥對(duì)多種腫瘤有抑制作用,與傳統(tǒng)的化療藥物相比,具有不良反應(yīng)較輕,安全性和耐受性較好等優(yōu)勢(shì)。

    埃羅替尼的合成路線已有較多報(bào)道[5-17],歸納后主要包含以下 3條合成路線:(1)在文獻(xiàn)[5]報(bào)道的合成路線中,酚O-烷基化所采用的丙酮經(jīng)脫氣處理,且反應(yīng)結(jié)束后,加入大量的乙醚使生成的溴化鉀完全析出,操作較為繁瑣,乙醚的使用不利于放大生產(chǎn)的要求;在硝基還原時(shí),采用了價(jià)格昂貴的催化劑PtO2·H2O,且需要加壓(3.2 bar),對(duì)設(shè)備要求較高,成本高;環(huán)合產(chǎn)物需精制,且所用混合溶劑用量較大;在氯代反應(yīng)時(shí),草酰氯毒性大,對(duì)操作條件要求高;(2)文獻(xiàn)[7]采用6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮為原料,經(jīng)過7步反應(yīng)得產(chǎn)品。該路線步驟較長(zhǎng),起始原料價(jià)格較貴,不宜大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)采用;(3)文獻(xiàn)[9]采用的合成條件是以3,4-二羥基苯甲醛為起始原料,原料較貴、步驟較長(zhǎng),共需8步反應(yīng),環(huán)合生成喹唑啉環(huán)時(shí)收率只有44%,不宜采用。

    本文在文獻(xiàn)[5-21]方法基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)了一條新的合成路線。以2-氨基-4,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯(1)為起始原料,經(jīng)環(huán)合、氯化,然后胺化,成鹽精制得鹽酸埃羅替尼(4, Scheme 1)。此方法操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)條件溫和,收率高(總收率為72.9%),純度高(每步純度均大于99%),產(chǎn)品易于純化,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    Scheme 1

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    SGWX-4型顯微熔點(diǎn)儀; Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(MeOD和CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Perkin-Elmer Spcetrum-FTIR型紅外光譜儀(KBr壓片);Agient1100型四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀;LC-15C型液相色譜儀。

    所用試劑均為分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

    1.2 合成

    (1) 中間體2的合成

    在5 L反應(yīng)釜中,加入1(1.0 kg, 3.2 mol),甲酸胺(0.2 kg, 3.2 mol)和甲酰胺(0.72 kg, 16.0 mol),于120 ℃反應(yīng)15 h。反應(yīng)畢,自然降溫,于80 ℃時(shí)加水1 kg,冷卻至0 ℃,攪拌1 h,過濾,濾餅加入2 L乙酸乙酯,攪拌,過濾,濾餅真空干燥得中間體20.81 kg,收率86.24%,純度99. 12%, m.p.188.2 ~190.1 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 11.726(s, 1H), 8.028(s, 1H), 7.607(s, 1H), 4.300~4.274(m, 6H), 3.870~3.838(m, 6H), 3.482(d,J=0.88 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 162.55, 155.25, 149.16, 145.66, 142.56, 116.04, 109.57, 107.01, I70.91, 70.74, 68.90, 68.77, 59.55, 59.52; IRν: 3040.10, 2874.18, 2805.10, 1675.66, 1611.44, 1513.69, 1496.46, 1449.04, 1287.80, 1084.44, 890.22 cm-1; MS(ESI)m/z: 295.1{[M+H]+}。

    (2) 中間體3的合成

    氮?dú)獗Wo(hù)下,在50 L反應(yīng)釜中依次加入二氯乙烷(30 kg),DMF(0.4 kg)和中間體2(0.57 kg, 1.94 mol),降溫至0 ℃,緩慢滴加POCl3(0.36 kg, 2.33 mol),滴畢,反應(yīng)5 h。滴加5%NaOH溶液(10 kg),滴畢,攪拌2 h;分液,蒸干有機(jī)相,加入正庚烷攪拌1 h,過濾,濾餅真空干燥得0.56 kg中間體3,收率92.45%,純度99.24%; m.p.107.5~109.6 ℃;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.855(s, 1H), 7.432(s, 1H), 7.328(s, 1H), 4.348~4.330(m, 4H), 4.348~4.322(m, 4H), 3.503(s, 3H), 3.492(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 159.07, 156.36, 152.48, 150.95, 149.02, 119.53, 107.76, 104.16, 70.55, 70.34, 68.89, 68.81, 59.38; IRν: 2986.85, 2921.32, 2896.26, 2822.02, 1610.83, 1557.11, 1508.80, 1458.62, 1256.78, 1231.96, 1047.50, 865.86, 707.51 cm-1; MS(ESI)m/z: 313.1{[M+H]+}。

    (3)4的合成

    在氮?dú)獗Wo(hù)下,于50 L反應(yīng)釜中依次加入中間體3(0.80 kg, 2.56 mol)和20.0 kg無水乙醇,加熱到60 ℃,再加入間乙炔苯胺(0.33 kg, 2.8 mol),加熱回流,攪拌6 h。反應(yīng)畢,降至0 ℃攪拌2 h,過濾,用1 kg乙醇洗滌。將固體加入3 kg乙醇,再加入8 mL鹽酸溶液(6 N),調(diào)節(jié)pH≈3,攪拌1 h;冷卻至0 ℃攪拌2 h;過濾,濾餅真空干燥得41.0 kg,收率91.4%,純度99.84%; m.p.221.8~223.4 ℃;1H NMR(400 MHz, MeOD)δ: 8.700(s, 1H), 8.109(s, 1H), 7.870(s, 1H), 7.704~7.712(m, 1H), 7.484~7.445(t,J=7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.436~7.413(m, 1H), 7.260(s, 1H), 4.007~4.369(m, 4H), 3.891~3.862(m, 4H), 3.607(s, 1H), 3.475~3.475(d,J=4.0 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, MeOD)δ: 160.22, 158.60, 152.21, 149.74, 138.42, 137.03, 131.31, 130.27, 128.97, 126.06, 124.62, 108.95, 105.35, 101.72, 83.65, 79.64, 71.79, 71.71, 70.73, 70.58, 59.59; IRν: 3271.31, 3074.2 8, 2955.36, 2810.30, 1610.58, 1575.22, 1514.35, 1449.07, 1367.34, 1279.47, 1193.42, 1166.35, 878.29, 796.98, 702.68 cm-1; MS(ESI)m/z: 430.1{[M+H]+}。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 中間體2的合成

    在中間體2的合成過程中,文獻(xiàn)報(bào)道的常見環(huán)合劑為:乙酸甲脒[11],甲酸銨[5],甲酰胺[18],甲酰胺與甲酸銨混合物[5-6,16]。本文起初嘗試單獨(dú)使用甲酰胺為環(huán)合劑,與原料1反應(yīng)制備中間體2。結(jié)果表明:?jiǎn)为?dú)使用甲酰胺雖然可以得到中間體2,但是反應(yīng)溫度過高(150 ℃),收率較低(63.8%),甲酰胺的用量過多會(huì)造成部分產(chǎn)品溶解于甲酰胺中,甲酰胺的用量過少不利于反應(yīng)進(jìn)行。因此,借鑒文獻(xiàn)[16]的方法,采用甲酰胺與甲酸銨混合物為環(huán)合劑與原料1反應(yīng)制備中間體2,但文獻(xiàn)[16]的方法存在以下不足:甲酰胺的使用量過多,原料摩爾比為n(1)/n(甲酰胺)/n(甲酸銨)=1/30/1;反應(yīng)溫度較高(165 ℃);后處理時(shí)使用大量氯仿進(jìn)行萃取。本文對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化,結(jié)果見表1。合成中間體2的最佳反應(yīng)條件為:n(1)/n(甲酰胺)/n(甲酸銨)=1/5/1,反應(yīng)時(shí)間為15 h,反應(yīng)溫度為120 ℃,收率達(dá)86.24%,純度為99.12%。

    表1 反應(yīng)條件對(duì)中間體2收率的影響*

    *X=n(1)/n(甲酰胺)/n(甲酸銨)。

    在中間體2的純化過程中,文獻(xiàn)[16]采用有毒溶劑已腈進(jìn)行重結(jié)晶,本文對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化。從異丙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯4種溶劑中進(jìn)行篩選,選擇出合適的溶劑進(jìn)行重結(jié)晶純化(表2)。由表2可知,乙酸乙酯作為純化溶劑較為適宜。

    表2 純化溶劑對(duì)中間體2收率和純度的影響

    2.2 中間體3的合成

    在中間體3的合成過程中,文獻(xiàn)[11,16]均采用氯仿作為反應(yīng)溶劑,雖然文獻(xiàn)[16]較文獻(xiàn)[11]氯仿的使用量縮小了一倍,但是氯仿毒性相對(duì)較大,不利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn),故本文采用較低毒性的二氯乙烷作為反應(yīng)溶劑。文獻(xiàn)報(bào)道選用草酰氯[5-8]作為氯化試劑,且用量比例較大,草酰氯因具有高毒性和腐蝕性,不適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn);另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道選用氯化亞砜[18-19]為氯化試劑,在嘗試氯化亞砜作為氯化試劑進(jìn)行氯化[n(中間體2)/n(氯化亞砜)=1/1.2]時(shí),產(chǎn)物收率極低,可能是由于酚羥基活性低,低量的氯化亞砜達(dá)不到較好的效果,若加大氯化亞砜的用量,則又不利于環(huán)保。最終選用三氯氧磷作為氯化試劑與中間體2反應(yīng),中間體2與POCl3的摩爾比為1/1.2,中間體3的收率為92.45%,純度為99.24%,效果較好,基本符合原子經(jīng)濟(jì)學(xué)的要求。

    表3 原料摩爾比對(duì)中間體3收率和純度的影響

    2.3 4的合成

    (1) 原料摩爾比

    通過控制間乙炔苯胺的加入量,考察原料摩爾比對(duì)產(chǎn)物4收率和純度的影響。從表4可以看出,隨著間乙炔苯胺所占比例的增加,產(chǎn)物4的純度呈先增加后下降趨勢(shì),但對(duì)收率影響不大。推測(cè)可能的原因是隨著間乙炔苯胺用量的增加,開始呈中間體3反應(yīng)完全趨勢(shì),但后來反應(yīng)液中未反應(yīng)的間乙炔苯胺的量越多,導(dǎo)致副產(chǎn)物增多,因此產(chǎn)物4的純度呈下降趨勢(shì)。因此最佳的原料摩爾比為1/1.1。

    表4 原料摩爾比對(duì)4收率和純度的影響

    (2) 反應(yīng)時(shí)間

    由表 5可以看出,隨著反應(yīng)時(shí)間的增長(zhǎng),產(chǎn)物4的收率呈現(xiàn)出先增加后下降,最后趨于穩(wěn)定的現(xiàn)象。反應(yīng)6 h左右,產(chǎn)物4收率最高(91.3%)。

    表5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物4收率和純度的影響

    設(shè)計(jì)了一條公斤級(jí)合成鹽酸埃羅替尼的新路線。對(duì)關(guān)鍵步驟,即環(huán)合反應(yīng)、氯化反應(yīng)、胺化反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化。該路線具有操作簡(jiǎn)單、收率和純度較高、對(duì)環(huán)境污染小、不需柱層析純化等優(yōu)點(diǎn)。

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